Multiresistente Erreger: ESBL und VRE. Dr. med. Thomas Mertes MVZ Labor Koblenz

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1 Multiresistente Erreger: ESBL und VRE Dr. med. Thomas Mertes MVZ Labor Koblenz

2 Wirksamkeit einer Antibiotika-Therapie: Wirkung des Antibiotikums auf den Erreger Fähigkeit und Geschwindigkeit des Antibiotikums, um an den Infektionsherd zu gelangen Konzentration des Antibiotikums am Infektionsherd Geschwindigkeit des Abbaus des Antibiotikums am Infektionsherd

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4 Resistenzmechanismen: 1. Natürliche Resistenz Gramnegative Enterobacteriaceae haben im Gegensatz zu grampositiven Bakterien in ihrem Zellwandaufbau eine äussere Membran Antibiotika können nur durch Poren (Porine) in die Bakterienzellwand eindringen Antibiotika, deren Moleküle zu groß sind, um durch die Poren zu gelangen sind für gramnegative Keime unwirksam (MW >600) Penicillin, Oxacillin, Makrolide, Lincosamide, Glykopeptide, Fusidinsäure

5 Resistenzmechanismen: 2. Erworbene Resistenz Resistenzmechanismen, die normalerweise nicht in der Population einer Taxa vorkommen Veränderung des Wirkortes durch Mutation (DNA-Gyrase) Verhinderung der Aufnahme des Antibiotikums in die Bakterienzelle (z.b. Porinverlust R Carbapeneme) Heraustransport aus der Bakterienzelle durch spezifische Effluxmechanismen (Tetrazykline, Fluorchinolone) Änderung des Stoffwechselweges (Sulfonamide Folsäuresyntheseweg) Enzymatische Detoxifizierung (Beta-Lactamasen)

6 Beta-Lactamasen Sind bakterielle Enzyme, die Beta- Lactamantibiotika spalten und damit unwirksam machen Beta-Lactamantibiotika: Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme und Monobactame

7 Inaktivierung der Beta-Lactamantibiotika durch Beta-Lactamasen Aus: Medizinische Mikrobiologie Brandis et al.

8 Beta-Lactamasen bei Enterobacteriaceae Mit normalem Spektrum gegen Penicilline, Aminopenicilline und Cephalosporine der 1. und 2. Generation Mit erweitertem Spektrum (AmpC, ESBL) zusätzlich gegen Cephalosporine der Gruppen 3 und 4 sowie Monobactame (Cefotaxim, Ceftriaxon, Ceftazidim, Aztronam) Carbapenemasen (Imipenem, Meropenem)

9 Beta-Lactamasen mit breitem Wirkungsspektrum Resistenzmechanismen: Chromosomale AmpC-ß-Lactamasen Plasmidkodierte Extended-spectrum-ß-Lactamasen Plasmidkodierte AmpC-ß-Lactamasen Chromosomale Carbapenemasen Plasmidkodierte Carbapenemasen

10 Chromosomale AmpC-ß-Lactamasen Einige gramnegative Bakterien besitzen von Natur aus ein chromosomal lokaliertes AmpC-Gen z.b.: Enterobacter cloacae (Pseudomonas aeruginosa) Citrobacter freundii (Aeromonas species) Serratia marcescens Gen ist normalerweise durch einen Regulationsmechanismus reprimiert durch Therapie mit Cephalosporinen kommt es zur Induktion Bakterien werden R gegen 3.Gen. Cephalosporine und Cephamycin und Monobactame

11 Extended-spectrum-ß-Lactamasen (ESBL) ESBLactamasen besitzen eine gute Aktivität gegen Amino- und Acylureidopenicilline und Cephalosporine mit Ausnahme von Cephamycin (Cefoxitin) Können in vitro durch BLI gehemmt werden Viele Varianten, insges. 9 versch. evolutionäre Familien (häufigste Vetreter: TEM und SHV) Erreger mit ESBL: E.coli, K.pneumoniae seltener: Enterobacter, Proteus, Citrobacter, Salmonella Mittel der Wahl: Carbapeneme, Tigecyclin

12 Klinische Bedeutung der ESBL Zerstören ausgerechnet Cephalosporine, die oft im Rahmen einer kalkulierten Therapie als Antibiotikum der ersten Wahl eingesetzt werden Führen infolge der Multiresistenz der Erreger zu erhöhter Mortalität Bedingen nosokomiale Infektionen Sind problematisch in der Diagnostik (in vitro-empfindlichkeit bei in vivo-resistenz)

13 ESBL - Bestätigungsverfahren Doppeldisk- Synergietest Doppeldisk- Annährungstest Aus: Hyg.Mikrobiol. 7 (2003) 4

14 Extended-spectrum-ß-Lactamasen (ESBL) Aus: JAC (1998) 41 Suppl. D, 25-41

15 Carbapenemasen Chromosomal lokalisiertes Gen für Metalloenzyme natürliche Resistenz gegen Carbapeneme bei Stenotrophomonas Flavobacterium Chryseobacterium Aeromonas hydrophila Plasmidcodierte Metalloenzyme der Familie IMP und VIM besitzen ein sehr breites Wirkungsspektrum, bei klinischen Isolaten von Versch. Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter spec. Burkholderia cepacia

16 Risikofaktoren für eine Infektion mit ESBL- Bildnern Langer Krankenhaus-Aufenthalt Intensivstation (Katheter, Intubation) Schwere Grunderkrankung (Malignome) Lange und wechselnde Antibiose (mit Breitspektrum-Cephalosporinen) Kolonisation mit ESBL-Erregern

17 Hygienemaßnahmen ESBL-Management? JA Gefahr der Ausbreitung von ESBL durch: 1. Klonale Ausbreitung eines ESBLproduzierenden Stammes 2. Horizontale Ausbreitung durch Plasmid- Weitergabe des ESBL-Gens an andere Spezies

18 Hygienemaßnahmen ESBL-Management Kontaktisolierung Unterbringung im Einzelzimmer: Alle ESBL-Patienten auf Intensiv Alle ESBL-Patienten, die als Streuquelle zu bewerten sind (Stuhl-, Urininkontinenz, großflächige Wunden)

19 Hygienemaßnahmen ESBL-Management Standardhygiene Händehygiene vor und nach Kontakt Flächendesinfektion der Patientenumgebung Schutzkittel, Einmalhandschuhe Mund-/Nasenschutz nur notwendig bei Besiedlung des Respirationstraktes unkritische Pflegeutensilien sollten möglichst patientenbezogen eingesetzt werden

20 Allgemeine Hygienemaßnahmen ESBL-Management Restriktion von Cephalosporinen der 3. und 4. Generation (deeskalieren wenn möglich) Sorgfältige Beobachtung der epidemiologischen Situation Aktenvermerk ESBL-positiver Patient bei Verlegungs-/Entlassungsbrief

21 Hygienemaßnahmen ESBL-Management Screening? Bei wem? Bei ESBL-bekannten Trägern bei Aufnahme Bei Kontaktpatienten, falls Nachbar Streuquelle bzw. auf Intensivstation Welches Material? Stuhl (GIT-Besiedlung), Wunden, Trachealsekret

22 ESBL Sanierung Nur möglich bei Patienten, die nicht im GIT besiedelt sind Parenterale Antibiose (Carbapeneme, Tigecyclin, Fluorchinolone) Aufhebung der Isolation: nach drei negativen Kontrollabstrichserien, entnommen drei Tage nach Therapieende

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24 Vancomycin-resistente Enterokokken

25 Enterokokken - Morphologie Grampositive Kokken Wachstum auf Blutagar meist mit Vergrünung Fakultativ anaerob Katalase negativ Pyrrase positiv Spalten Eskulin

26 Enterokokken Normale Besiedler des Gastrointestinaltraktes Mehr als 17 verschiedene Spezies Relativ Hitze- und Desinfektionsmittelresistent Intrinsische Resistenzen gegen Cephalosporine Aminoglykoside Clindamycin Cotrimoxazol

27 Enterokokken-Spezies E. faecalis E. faecium E. casseliflavus E. gallinarum E. avium E.malodoratus E.hirae E.mundtii E.raffinosus E.solitarius E.pseudoavium

28 Enterokokken - Klinik Meist endogene Infektionen Harnwegsinfektion Intraabdominelle Infektionen Peritonitis Wundinfektion ZVK-Infektion Sepsis Endokarditis (nur in 2% der Bakteriämien)

29 Glykopeptid resistente Enterokokken VRE Besitzen eine erworbene oder intrinsische Resistenz gegen die Glykopeptid-Antibiotika Vancomycin, evtl. auch gegen Teicoplanin Verursachen exogene Infektionen Sind häufig mit besonderen Virulenzfaktoren ausgestattet

30 VRE mögliche Virulenzfaktoren Oberflächenprotein esp (enterococcal surface protein) Adhäsion, Biofilme Bacteriocine fördern Besiedlung, Persistenz Hyaluronidase (spreading factor) Ausbreitung im Gewebe Multiresistenzen (intrinsisch und erworben)

31 Enterokokken Vancomycin-Resistenz Vancomycin Teicoplanin Spezies Übertragbar VanA High level High level E. faecalis E. faecium Plasmide VanB Low- oder high-level Keine Resistenz E. faecalis E. faecium Chromosomal/ Plasmid VanC1 Low level Keine Resistenz E. casseliflavus chromosomal VanC2 Low level Keine Resistenz E. gallinarum chromosomal

32 VRE Auftreten erster VRE in London und Paris USA 0.3% 1993 USA 7.9% 2002 USA 76.3% bei E.faecium und 4.5% bei E.faecalis 1995 Mitteleuropa 3.8% bei E.faecium 1998 Deutschland 5% bei E.faecium 2004 Deutschland regional bis 15% bei E.faecium

33 VR E.faecium in Europa Daten der European Antimicrobial Resistance Surveillance (EARSS, 2003): Portugal 50% Italien 25% Griechenland 23% Irland 19%

34 VRE Ursachen für die Ausbreitung Selektionsdruck (Cephalosporine und Glycopeptide) Unzureichende Diagnostik Unbekannte, symptomlose Kolonisation Umgebungskontamination, Umweltresistenz Verlegung innerhalb/zwischen Krankenhäusern Ungenügende Hygiene (Hände, Isolierung)

35 VRE - Risiko Patienten auf ICU in schlechtem AZ (Komplikationen, langer Aufenthalt, intraabdominelle Eingriffe) Hochgradig immunsupprimierte Patienten Hochgradige gastrointestinale Schleimhautentzündungen Patienten in der Verbrennungspflege Sondenernährung Devices (HWK, ZVK, Dialyse, PEG, Shunt) Gabe von Breitspektrum-Antibiotika (Ceph III./Meronem) Nähe zu VRE-besiedelten Patienten

36 Vancomycin-Resistenz (SARI-Studie) sensibel intermediär resistent E.faecalis E.faecium

37 VRE - Diagnostik Ungezielte Diagnostik: aus unterschiedlichen Untersuchungsmaterialien nachgewiesene Enterokokken fallen im AB durch Vancomycin u/o. Teicoplanin-Resistenz auf Gezielte Diagnostik: Untersuchungsmaterial Stuhl, Perianalabstrich oder Wunde wird auf Selektiv-Nährboden (VRE-Agar) aufgebracht

38 VRE-Agar

39 VRE - Diagnostik PCR ermöglicht: Sichere Identifizierung der Spezies und Nachweis der Van- Mutation

40 VRE - Diagnostik

41 VRE - Diagnostik

42 VRE Patient Hygienemaßnahmen Kontaktisolierung (niemals zusammen mit MRSA-Patient) Eigenes Personal Stethoskop, Thermometer, RR-manschette im Zimmer des Patienten belassen Strengste Händehygiene Vor Tätigkeiten am Patienten Nach Manipulation am Patienten Nach möglicher Kontamination Vor Verlassen des Patientenzimmers

43 VRE Patient Hygienemaßnahmen Schutzkittel im Zimmer belassen Transport des Patienten Auf einer Trage, nicht im Bett Transportziele vorab informieren Kennzeichnung der Akten Flächendesinfektion Täglich alle patientennahen Flächen mit DGHMgelistetem Desinfektionsmittel Nach Aufhebung der Isolierung alle horizontalen Flächen

44 VRE Patient Hygienemaßnahmen Aufhebung der Maßnahmen erst, wenn Kontrolluntersuchungen 3 x negativ im Abstand von einer Woche Screening der möglichen Kontaktpersonen Cave: Weitergabe von Resistenzgenen VRE plus MRSA VRSA

45 VRE-Patient Therapie Therapie nur bei Infektion und nicht bei Kolonisation Grunderkrankung behandeln Katheterwechsel Wundhygiene Antibiose nach Antibiogramm Optionen: falls möglich Ampicillin Linezolid, Daptomycin (plus Rifampicin) Tigecyclin

46 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Von Joachim Czichos