3. Mit der Chiralität verwandte geometrische Moleküleigenschaften

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1 . Mit der hiralität verwandte geometrische Moleküleigenschaften In diesem Kapitel werden drei mit dem Konzept der hiralität verwandte Phänomene behandelt. In beiden Fällen handelt es sich um achirale Verbindungen, deren Eigenschaften jedoch eng mit der chiraler Moleküle verknüpft sind. Bei der Prochiralität handelt es sich um eine Vorform der hiralität; prochirale Verbindungen sind selbst zwar noch achiral und besitzen eine Spiegelebene. Aber sie werden durch einfache chemische Transformationen (z.b. eine Reduktion von Keton zum sekundären Alkohol) in chirale erivate umgewandelt. Bei der Pseudochiralität tritt das auf den ersten Blick verwunderliche Phänomen auf, dass eine Verbindungen zwar ein Atom enthält, das vier verschiedene Liganden trägt, aber dennoch eine Spiegelebene enthält, selbst also achiral ist. Als drittes soll die Topizität von Atomen oder Atomgruppen in Molekülen betrachtet werden, weil sie in der Praxis einen großen Einfluss auf die Zahl und das Aussehen von MR-Signalen haben konnen und es so ermöglichen, auf einfache und direkte Weise molekulare hiralität zu erkennen..1 Prochiralität Es gibt Verbindungen, die selber nicht chiral sind, aber eine Vorform der hiralität enthalten. Solche Verbindungen (oder Strukturelemente einer komplexeren Verbindung) enthalten eine Spiegelebene bzw. lokale Spiegelebene, die den Raum um das Molekül in zwei spiegelbildliche also in nichtidentische! albräume (emisphären) teilt. Typische Beispiele sind planare Verbindungen mit drei verschiedenen Liganden an einem Zentralatom oder tetraedrisch konfigurierte Verbindungen, bei denen das Zentralatom von vier Liganden umgeben ist, von denen aber zwei gleich sind. Typische und häufig auftretende Vertreter dieser beiden Typen sind in Abb. -1 gezeigt, eine arbonylgruppe mit zwei verschiedenen Liganden (Abb. -1, links) sowie ein primärer Alkohol (Abb. -1, rechts). ie internen Spiegelebenen sind rot gekennzeichnet. Abb. -1 Schon einfache Verbindungen wie die hier vorgestellten Acetaldehyd und hanol sind prochiral; die Räume oben- und unterhalb der rot umrandeten Ebene sind nicht gleich! ies lässt sich sehr einfach an einer arbonylverbindung demonstrieren. Abb. - Angriff von oben MgBr (re) (si) MgBr Angriff von unten BrMg BrMg / + / + Stellen wir uns die Reaktion des Acetaldehyds (Abb. -, links) mit einem hyl-grignard-reagenz vor. Je nachdem, von welcher Seite aus das Reagenz kommt, wird ein anderer enantiomerer Alkohol (-Butanol) gebildet. Beim Angriff von oben bildet sich --Butanol, beim Angriff von untern das -Isomer. Für beide Fälle gilt, dass das Reagenz die enantiomorphen emisphären nicht unterscheiden kann, weil es achiral ist. Somit haben die beiden enantiomeren Übergangszustände die gleiche Energie, und die Reaktionsgeschwindigkeiten sind also exakt gleich. Es bildet sich immer ein 1:1-Gemisch beider Enantiomerer (Racemat). Auch für die enantiomorphen emisphären gibt es eskriptoren. Schaut man von einer bestimmten Seite auf die Ebene des prochiralen arbonyls und verfolgt die in der Ebene befindlichen Liganden entsprechend ihrer Sequenz, kommt man zum emisphären-eskriptor: In dem in Abb. - dargestellten Fall ist demnach die berseite die re - Seite, während die Unterseite die si -Seite ist. Man beachte, dass sich die eskriptoren für die gebildeten Produkte, und, und für die emisphären, aus denen die angreifenden Reaktanden kommen, (re) und (si), sich nicht entsprechen müssen, weil für sie nicht die gleichen Prioritätsreihenfolgen verwendet werden. 5

2 Im Falle der prochiralen Methylenverbindungen (Abb. -) gilt Ähnliches. Markiert man zum Beispiel jeweils eines der beiden Wasserstoffatome durch Ersatz von 1 durch (, euterium) erzeugt man wiederum Enantiomere. Man nennt deshalb die beiden Wasserstoffatome enantiotop (siehe auch Abschnitt.). Abb. - pro-r pro-s ie beiden Wasserstoffatome werden hier mit pro-s bzw. pro-r gekennzeichnet. Man bestimmt diese eskriptoren, indem man die Sequenzregel anwendet und das dem Betrachter näher stehende Wasserstoffatom die höhere Proiorität gibt. Will man eine Reaktion so führen, dass ein Enantiomer bevorzugt entsteht (asymmetrische Synthese), muss man dafür sorgen, dass die Energien der beiden Übergangszustände unterschiedlich sind. ies gelingt ausschließlich durch Einführung mindestens eines weiteren hiralitätselements (chirale Referenz), denn dann treten diastereomere und nicht enantiomere Übergangszustände auf, und nur erstere können in ihrer Energie unterschiedlich sein. Liegt eine solche chirale Referenz (in enantiomerenreiner Form) vor, z.b. in Form eines an der Reaktion nicht direkt beteiligten zusätzlichen hiralitätszentrums im Edukt oder im Reagenz, bilden sich iastereomere in grundsätzlich nicht-racemischem Gemischen ( 1:1). Bei katalysierten Reaktionen kann man die chirale Referenz auch in den Katalysator einbauen und auf diese Weise die beiden Reaktionsgeschwindigkeiten unterschiedlich machen. In diesem Fall erhält man Enantiomere in nicht-racemischem Verhältnis, d.h. bevorzugt E-. G chiraler Katalysator G + [E-1] G + [E-] Edukt chirales Produkt Abb. - Reaktionskoordinate In Abb. -5 ist als Beispiel eine Grignard-Reaktion mit einem dirigierenden hiralitätselement im Edukt zeigt. Auf Grund der unterschiedlichen Fähigkeiten von und S zur intermediären Stabilisierung des angreifenden Grignard-Reagenzes ( kann dies viel besser als S) ist ein hoher Enantiomerenüberschuss erzielbar. S 1 R d- R MgX Abb. -5 S Mg X R1 R R1 R 85-96% ee ies ist das Prinzip der asymmetrischen Synthese, einem Aspekt mit enormer Bedeutung in der modernen organischen und pharmazeutischen hemie. eute werden bei einer Vielzahl asymmetrischer Varianten diverser chemischer Reaktionen Enantiomerenreinheiten ee > 90% erreicht. 6

3 ie Frage stellt sich, warum es so wichtig ist, dass ein so hoher Aufwand bei der Synthesemethoden-Entwicklung getrieben wird. ie Antwort ergibt sich aus der Tatsache, dass viele chirale Verbindungen ganz unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften haben können, je nachdem, welches Enantiomer man verwendet. Als Auslöser für die Bedeutung dieser Erkenntnis war in den 60er Jahren des 0. Jahrhundert tragische ontergan-skandal ; man hielt das racemische Thalidomid (Abb..6) bei Markteinführung für ein weitgehend nebenwirkungsfreies Beruhigungsmittel, das insbesondere für schwangere Frauen geeignet ist. ie furchtbare ebenwirkung des -Enantiomers dieses Mittels war, das Tausende Frauen behinderte Kinder mit missgebildeten Gliedmaßen zur Welt brachten. eute weiß man, dass schon eine einmalige Gabe von ontergan zu dieser Katastrophe führen konnte. as -Enantiomer hat diese Wirkung nicht. Unglücklicherweise hätte selbst eine Racematspaltung und die verwendung des reinen - Enantiomers das Unglück nicht verhindert, weil unter sauren Bedingungen, wie sie im Magensaft herrschen, eine Racemisierung stattfindet; beide Enantiomere stehen dann im Gleichgewicht, und -Enantiomer wird gebildet. Abb. -6 eute wird Thalidomid in tropischen Ländern unter strenger Kontrollen als hochwirksames Lepra-Medikament eingesetzt. Ein anderes Beispiel für unterschiedliche Wirkungen von Enantiomeren ist Propanolol (Abb. -7), ein β-aminoalkoholderivat, dessen -Enantiomer weltweit eines der bestverkauften Arzneimittel ist. as Enantiomer wirkt empfängnisverhütend, wird allerdings nicht medizinisch eingesetzt. Abb. -7 ie (L)-α-Aminosäure Asparagin (Abb. -8), -konfiguriert, ist bitter, während das ()-Enantiomer süß schmeckt. Abb. -8 ie in Abb. -9 gezeigte Verbindung ist ein primärer γ-mercaptoalkohol, ein bakteriell gebildeter Geruchsstoff as -Enantiomer hat einen fruchtigen Grapefruitduft ähnlich wie in abernet-wein, während das -Enantiomer nach Zwiebeln und Achselschweiß riecht. S S Abb. -9 Es könnten noch beliebig viele andere Beispiele von Geruchs- und Geschmackstoffen oder ahrungs- und Arzneimitteln vorgestellt werden. Eine ganz besondere Bedeutung erhält des Konzept der Prochiralität dadurch, dass es in der atur (Biochemie) Reaktionen an prochiralen Molekülen überaus zahlreich sind. Man übertreibt sicher nicht, wenn man sagt, dass die meisten biochemischen Reaktionen diesem Prinzip folgen. iese Reaktionen verlaufen unter physiologischen Bedingungen (in wässrigem Milieu bei 7 0 ) unter Katalyse durch von Biopolymeren. iese Enzyme sind meist chirale enantiomerenreine Proteine (ormone). abei gelingt es der atur mühelos, ee-werte von 100% zu erreichen, also reine Enantiomere zu synthetisieren. ie ifferenzierung der beiden enantiomeren albräume um prochirale Reaktionszentren verläuft also vollständig stereoselektiv. er Grund für diese Fähigkeit der Enzyme liegt in ihrer sehr hohen Selektivität bei der Unterscheidung von enantiomeren Substratmolekülen. Sie formen dreidimensionale chirale Bindungsstellen (Rezeptoren), an die jeweils nur eines der beiden Enantiomeren andocken, als komplexieren kann, was die Voraussetzung für die Weiterreaktion oder die Auslösung eines ervensignals ist. ieses ursprünglich schon von E. Fischer ( ) formulierte Schlüssel-Schloss- Prinzip muss heute insofern verfeinert werden: 7

4 Man formuliert ein Komplexierungsmodell mit mindestens drei Kontaktstellen; mit nur zwei wäre eine chirale ifferenzierung nicht möglich. ft nimmt die Rezeptortasche erst mit Eintritt des Substratmoleküls die erforderliche Konformation an. Mit der Komplexierung das Molekül wird für die nachfolgende Reaktion aktiviert, die erst dann unter den milden physiologischen Bedingungen ablaufen kann. ie Unterscheidung prochiraler Zentren sei am Beispiel der xidation von hanol zu Acetaldehyd durch efe-alkoholdehydrogenase (A + /A-) gezeigt: Abb. -10 A A + A A + + hanol, 5, kann für dieses Experiment nicht verwendet werden, das unabhängig von der Seite der Annäherung des Reduktionsreagenzes (A + ) der gleiche Acetaldehyd entsteht. Man muss also statt des prochiralen hanols eine enantiomerenreine chirale Ausgangsverbindung verwenden. ierfür kann man das Monodeutero-erivat (Abb. -10, links) einsetzen. un entsteht bei Angriff von der berseite (pro-r) der deuterierte Acetaldehyd, während bei Angriff von unten (pro-s) das nicht-deuterierte Acetaldehyd erhalten bleibt. Im Experiment läuft der Angriff ausschließlich auf das (pro-r)-wasserstoffatom ab. Zur Erläuterung ist in Abb. -11 die Struktur des xidationsreagenzes A + (icotinamid-adenin-dinucleotid) gezeigt. Abb. -11 A + + A- P P : hiralitätszentren. Pseudochiralität Es gibt Verbindungen mit mehreren hiralitätselementen, die dennoch achiral sind. Sie enthalten hiralitätszentren, die zwar vier verschiedene Liganden tragen, aber trotzdem nicht zum hiralität führen. Man nennt diesen Typ hiralität, die ja eigentlich keine ist, deshalb Pseudochiralität. ies lässt sich deutlich am Beispiel der Trihydroxyglutarsäure darstellen (Abb. -1, links). Abb. -1 ie Strukturformel ist eine Fischer-Projektion, bei der waagerechte Liganden vor und senkrechte hinter die Zeichenebene weisen. amit ergeben sich für die Anwendung der R/S-Regel an den Atomen bis folgende arstellungen: (Abb. -1, Mitte und rechts): ie rechte Formel entsteht aus der mittleren durch zweimaligen Ligandenpaartausch ( vs. und vs. ; Spiegelbild des Spiegelbilds = riginal) und hat eine geeignete Position für 8

5 die Bestimmung des eskriptors. hat die höchste und die niedrigste Priorität. (8 8 8) hat die zweithöchste und (8 6 1) die drittgrößte. amit ist die Konfiguration von R. : Analog ie Konfiguration S für ergibt sich in analoger Weise. Abb. -1 : Man erhält bei der Anwendung der R/S-Regel auf das Bild in Abb. -1. Man macht eine auf den ersten Blick überraschende Beobachtung: ieses Kohlenstoffatom trägt zwei Liganden, die sich nur durch ihre absolute Konfiguration unterscheiden, aber ansonsten gleich sind. Als Konsequenz ergibt sich daraus, dass dieses Trihydroxyglutarsäure-Isomer eine innere Spiegelebene hat, die mit der Ebene zusammenfällt, die durch die drei Atome, und (an ) aufgespannt wird. as Molekül kann damit nicht chiral sein; es wird pseudochiral genannt. a die R/S- Regel fordert R > S, hat eine höhere Priorität als, und ist pseudo-r- oder r-konfiguriert (Abb. -1, links). ie pseudo-- oder s-trihydroxyglutarsäure (Spiegelung durch Austausch vs. ) hat die umgekehrte Konfiguration an (Abb. -1, Mitte): Abb. -1 pseudo-r oder r pseudo-s oder s R,R S,S eben den zwei diastereomeren, aber achiralen Trihydroxyglutarsäuren mit Pseudochiralitätszentrum, pseudo-r- (r-) und pseudo-s (s-), gibt es noch zwei weitere Stereoisomere (Abb. -xx, rechts), nämlich (R,R)- und (S,S)- Trihydroxyglutarsäure. Bei letzteren ist das zentrale kein hiralitätszentrum; beide Liganden und sind gleich. amit sind diese beiden Stereoisomere nicht pseudochiral, sondern chiral und Enantiomere. a also die beiden hiralitätszentren und echte stereogene Elemente sind, kann es auch nur die in Abb. - 1 dargestellten vier ( ) Stereoisomeren geben.. Topizität Lage und Form von MR-Signalen werden nicht nur durch die unmittelbare chemische Umgebung der betreffenden Kerne, also durch die Konstitution, beeinflusst, sondern auch durch die Stereochemie. icht nur die in der Umgebung eines Atomkerns gebundenen achbaratome spielen eine wichtige Rolle, sondern auch die topologische Situation dieses Kerns oder mehrerer Kerne im Zusammenhang mit den Symmetrieeigenschaften des ihn bzw. sie umgebenden Raums (Topizität). ie Topizität hängt also mit der Existenz von hiralitäts- und/oder Prochiralitätszentren zusammen. In vielen Fällen stellt sich die Frage des Einflusses der Topizität auf MR-Signale so dar, dass ein Vergleich der räumlichen Umgebungen zweier (oder mehrerer) Kerne anzustellen ist. ie abstrakte Problematik der Bestimmung der Symmetrieeigenschaften des Raums um die Kerne lässt sich durch ein einfaches und unmittelbar einleuchtendes Gedankenexperiment verdeutlichen, bei dem die Raumeigenschaften in Moleküleigenschaften transformiert werden, die dem hemiker viel besser vertraut sind. Substitutionstest Will man die topologische Situation zweier Kerne miteinander vergleichen, ersetzt man einmal den einen und danach den anderen Kern durch ein Isotop. adurch markiert man die Kerne, ohne das Molekül selbst wesentlich zu verändern. ie stereochemische Beziehung der beiden entstandenen, einfach markierten Verbindungen spiegelt dann die Topizität der beiden betrachteten Atome wieder. ies sei am Beispiel der beiden Methylenprotonen des hanols erläutert: + Abb

6 ie beiden Monodeuteroethanol-Moleküle sind Enantiomere (spiegelbildlich), weil beim Übergang von einem zum anderen ein Substituentenpaar ( und ) gegeneinander vertauscht und damit das hiralitätszentrum invertiert wird. ie beiden Wasserstoffatome des hanols sind also enantiotop. Sie ragen in spiegelbildliche albräume um das Molekülgerüst (oberhalb bzw. unterhalb der Zeichenebene). as bedeutet: hanol ist prochiral. Analog zum Beispiel Enantiomerie/Enantiotopie gibt es für jede Art der Isomerie einen entsprechenden Begriff der Topizität (Abb. -16): Molekülgeometrie Identität ichtidentität homotop Topizität heterotop Abb. -16 Konstitutionsisomerie Stereoisomerie Enantiomerie iastereomerie konstitutionell heterotop enantiotop stereoheterotop diastereotop ies lässt sich am Beispiel von Protonenpaaren des orbornans darstellen. Betrachten wir einige Paare von Wasserstoffatomen: ie beiden -Atome in der Methylenbrücke sind homotop (Abb. -17). ie beiden Monodeuteronorbornane sind identisch, weil sich das linke Molekül durch Rotation um in das rechte überführen lässt. Abb. -17 ie beiden markierten -Atome in Abb. -18 sind konstitutionell heterotop. ie beiden Monodeuteronorbornane sind Konstitutions- (Regio)-isomere. Abb. -18 ie beiden markierten -Atome in Abb. -19 sind enantiotop. ie beiden Monodeuteronorbornane sind Spiegelbilder, wie eine Rotation der rechten Struktur und Spiegelung an der Spiegelebene σ zeigt. Abb. -19 σ ie beiden markierten -Atome in Abb. -0 sind diastereotop. ie beiden Monodeuteronorbornane sind iastereomere (exo/endo). Abb

7 ie Erkennung von iastereotopie ohne den beschriebenen Substitutionstest ist nicht immer offensichtlich. Am Beispiel der diastereotopen Monodeutero-orbornane (Abb. -0) kann man das Problem verdeutlichen. Während die undeuterierte Verbindung achiral ist, enthalten die Monodeuteroderivate gleich drei hiralitätszentren: Abb urch die euteriumsubstitution wird nicht nur das deuterierte Kohlenstoffatom zu einem hiralitätszentrum (). Auch die beiden Brückenkopf-Kohlenstoffatome () werden zu hiralitätszentren, weil sich die beiden Methylengruppen ( und +) jetzt unterscheiden. Beim Übergang von der linken zur rechten Struktur ändert sich aber nur die Absolutkonfiguration des "rot gesternten" hiralitätszentrums, während die der "blauen" unverändert bleiben. amit sind die beiden Verbindungen iastereomere. Warum ist die Kenntnis der Topizität von Atomkernen und gruppen für MR-Signale wichtig? So wie es eine Beziehung zwischen der Struktur einer Verbindung und der Topologie ihrer Atome gibt, existiert auch eine Beziehung zwischen den physikalischen Eigenschaften der Verbindung und den MR-Eigenschaften (Abb. -). homotop isochron konstitutionell heterotop anisochron heterotop stereoheterotop Abb. - enantiotop diastereotop isochron anisochron anisochron in chiraler Umgebung So wie identische Verbindungen in allen ihren Eigenschaften ununterscheidbar sind, sind homotope Kerne chemisch äquivalent und damit auch isochron. ("Isochrone Kerne" heißt: Sie haben die gleiche chemische Verschiebung). Umgekehrt sind Konstitutionsisomere in allen physikalischen Eigenschaften unterschiedlich; entsprechend sind konstitutionell heterotope Kerne prinzipiell anisochron. Sie könnten allenfalls zufällig isochron sein, d. h. der Unterschied der chemischen Verschiebungen ist undetektierbar klein, aber niemals exakt ull. So wie iastereomere sich in allen physikalischen Eigenschaften unterscheiden, sind diastereotope Kerne grundsätzlich immer anisochron; allenfalls können sie zufällig so gut wie isochron sein. ft koppeln sie auch miteinander, und wegen der Anisochronie führt diese Kopplung im Gegensatz zu homotopen Kernen dann zu sehr komplexen Signalaufspaltungen, die sich von denen homotoper Signale stark unterscheiden. 1 -MR-Signale der -Protonen von Acrolein-diethylacetal Abb. - Unter der falschen, aber nahe liegenden Annahme, dass die beiden -Protonen enantiotop, also isochron sind, wäre ein einfaches Quartettsignal (Kopplung mit den Methylprotonen) zu erwarten. Statt dessen sind sie diastereotop, also anisochron, d. h. sie bilden zwei verschiedene Signale, und jedes ist im Prinzip ein doppeltes Quartett wegen der Kopplung beiden -Protonen miteinander sowie jeweils drei Methylprotonen (Abb. -). Enantiomere schließlich sind in allen physikalischen Eigenschaften gleich, außer wenn sie mit einer chiralen Referenz in Wechselwirkung treten; z. B. die Absorption von circular polarisiertem Licht oder Reaktionen mit chiralen Verbindungen (asymmetrische Synthese). Analog sind enantiotope Kerne isochron, weil die MR-Spektroskopie eine achirale Methode ist und Enantiomere grundsätzlich nicht unterscheiden kann. Erst das inzufügen eines chiralen Auxiliars (Pirkles Alkohole, chirale Lanthaniden-Verschiebungsreagenzien, Umsetzung mit Mosher-Säure zu diastereomeren erivaten) erlaubt eine chirale ifferenzierung der Signale der dann diastereotop, also anisochron gewordenen Kerne (siehe Kapitel ). 11