Hepatitis und Leberzirrhose Einfluss auf die Blutgerinnung. Ludwig Kramer. I. Med. Abteilung mit Gastroenterologie KH Wien - Hietzing

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1 Hepatitis und Leberzirrhose Einfluss auf die Blutgerinnung Ludwig Kramer I. Med. Abteilung mit Gastroenterologie KH Wien - Hietzing ludwig.kramer@wienkav.at 17. Allander Gerinnungsrunde

2 Ziele der heutigen Veranstaltung Diskussion über Pathophysiologie von Blutung und Thrombose bei akuten und chronischen Lebererkrankungen Laborparameter zur Einschätzung des Risikos Prävention und Therapie von Blutung Varizenblutung Nicht- Varizenblutung Interaktion mit Organfunktionen Möglichkeiten die Blutgerinnung zu beeinflussen Plasmatische Gerinnung Thrombozytenfunktion (Extrakorporale Therapie)

3 Hepatitis Vorbemerkung bei den meisten Patienten werden Vorkehrungen aus infektiologischer Sicht ergriffen Gerinnungsprobleme sind erst bei signifikanter Lebererkrankung nachweisbar Ausnahmen: Autoimmunphänomene bei HCV HBV» Immunkomplexe; Kryoglobuline» HCV- induzierte Vasculitis» ITP» Panarteriitis nodosa» Glomerulonephritis HAV: Autoimmunhepatitis INFEKTIÖS!

4 Hepatitis Vorbemerkung Gerinnungsprobleme sind erst bei signifikanter Lebererkrankung nachweisbar HBV >> HAV» Fulminantes Leberversagen INFEKTIÖS!

5 Progression = Inflammation Pathophysiologie: Umbau der Leberarchitektur Gradueller Verlust hepataler Eliminationskapazität Chronische bakterielle Translokation Systemischer spill-over von LPS Inflammation (TLR-4, TNF-a, NO) Immunsuppression Vermehrte Splanchnicusdurchblutung Anstieg des Pfortaderdrucks Aktive hepatische Vasokonstriktion» Leber: NO - Mangel! Arterielle Hypovolämie» aktive systemische Vasokonstriktion

6 Child - Pugh Bilirubin Albumin INR Aszites HE Pugh Brit J Surg 1973 Prognostische Scores MELD Bilirubin Kreatinin INR MELD = 3.8 [Ln Bil] [Ln INR] [Ln Krea] Kamath PS Hepatology 2001 MELD - Na = MELD x [135 - Na] Biggins Gastroenterology 2006

7 Frühe Leberdysfunktion auf der ICU (Bilirubin > 2mg/dl innerhalb v. 48h) multizentrische österr. Studie Patientenzahl: 38,036 Bekannte Leberzirrhose Aufnahmsgrund "Leberversagen" Leberdysfunktion Bilirubin >2mg/dl n=644 n=106 n= % 0.28% 10.90% Kramer et al., Crit Care Med., 2007

8 Stepwise logistic regression Einfluß unterschiedl. Bilirubin-Strata auf Mortalität nach Korrektur für alle extrahepat. Organversagen (n=38,036) Kramer et al. Crit Care Med 2007

9 Leber: Leber und Blutgerinnung Entscheidender Syntheseort aller relevanten Gerinnungsfaktoren Ausnahmen: F VIII Tissue factor PAI-1 Thrombomodulin

10 Amitraneo et al, Sem Liver Dis 2002

11 Lebererkrankung und Gerinnungstests

12 Vitamin K abhängige Faktoren II, VII, IX, X, Protein C, S, Z Bei Lebererkrankung aus vielen Gründen vermindert Leberumbau, Zelluntergang Blutung Synthese vermindert Verlust von Faktoren Malnutrition verminderte enterale Aufnahme Geänderte Darmflora bei Zirrhose Störung der Gallensekretion Resorption Vit K vermindert

13 Leberfunktion 100% 50% 0 Leberzirrhose - Verlauf I n f l a m m a t i o n F i b r o s e Z i r r h o s e P R Ä S Y M P T O M A T I S C H SYMPTOMATISCH Dekompensation Jahre

14 Leberzirrhose wie definiert? Definition WHO:»ein diffuser Prozeß, der durch Fibrose und die Umwandlung normaler Leberarchitektur in strukturell abnorme Knoten charakterisiert ist«leberbiopsie klinische Einschätzung (Bildgebung)

15 Frederik Dekker: Practicae Circa Mendendi Methodum, Leyden 1694

16 Leberzirrhose Mortalität in A? Österreich: 5. Platz der Todesstatistik Nr. 1 bei jährigen

17 Leberzirrhose Mortalität in der EU I. IV. I. I. I. I.

18 Erhebung des Blutungsrisikos Blutungsanamnese Körperliche Untersuchung Hämatome Petechien Purpura Epistaxis Schleimhautblutung, Metrorrhagie Ikterus Aszites, Ödeme Muskelatrophie? Bessere Prädiktoren als Laborparameter

19 Klinische Szenarios mit Relevanz zum Thema Patient mit Lebererkrankung auf der ICU Zirrhose Akutes Leberversagen Leberdysfunktion bei Sepsis und Kreislaufversagen Hepatobiliäre Operationen Leberresektion Lebertransplantation Gerinnungsmanagement bei Leberzirrhose Pfortaderthrombose

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21 Häufigkeit gramnegativer Translokation bei Zirrhose Child Pugh Translokation % A 3 B 8 C 30 Cirera I, Bauer TM, Navasa M, et al J Hepatol 2001;34:32

22 Verteilung von injiziertem LPS bei experimenteller Zirrhose Blut Leber Nakatani et al., Liver 2001;21:64

23 Biologische Zusammenhänge von bakteriellem LPS, Inflammation und Gerinnung Limulus hemocyte Triggered by LPS: release of soluble proteins from intracellular granules coagulation cascade activated formation of insoluble clot phagocytosis activity Drosophila TLR4, which encodes the LPS sensor in present-day mammals, emerged as a distinct entity 180 million years ago. European Cytokine Network. Vol. 11, Issue 3, September 2000

24 LAL Assay

25 LPS: Trigger von Entzündung und Koagulation bei Leberzirrhose LPS Aktivierung von Kupffer - Zellen Synthese inflammatorischer Zytokine Portale Vasokonstriktion Lebernekrosen bei Äthanoldiät der Ratte» Verhinderung durch Antibiotika Neutralisation von LPS Anstieg des Leberblutflusses nach partieller Hepatektomie Portale Hypertension 9-fach vermehrte TNF-alpha Freisetzung nach LPS- Stimulation

26 Charakteristika von Child B,C Zirrhose Immunsuppression Beeinträchtigte Phagozytose Leber enthält 70% der RES Zellen Erhöhte Konzentrationen zirkulierender Zytokine Wiederholte bakterielle Infektionen» HWI» Spontane bakterielle Peritonitis» Bakteriämie Low-level - DIC Wiederholte Blutungsepisoden

27 Zirrhotiker an der HLM Outcome Child A Pat: überlebten Herzchirurgie exzessive Morbidität Child B,C: exzessive Mortalität perioperative Mortalität - exzessive Blutung Persistierende Leberdysfunktion auf der ICU Hayashida, Ann Thorac Cardiovasc Surg 2004; 10: 140

28 Hypothesis: Bacterial infections and variceal bleeding Production of endothelin Stellate cell contraction intrahepatic portal resistance variceal pressure Bacterial infection Endotoxin COX products TxA2 PgI2 bleeding Goulis et al. Lancet 1997;353:139 inos expression NO production platelet aggregation primary hemostasis

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30 Massive Varizenblutung (GEV1)

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34 Varizenblutung auf der Intensivstation Wichtige pathogenetische Faktoren: Sinusoidale portale Hypertension >12 mmhg Grosse Ösophagusvarizen Magenvarizen / Gastropathie kann vorliegen Pfortader / Milzvenenthrombose Magenvarizen Thrombozytopenie Antikoagulantien Aktivierung der Gerinnung Hyperfibrinolyse: bester Prädiktor der Blutung Violi et al, Thromb Hemost 1996;76:

35 Natürlicher Verlauf Erstblutung stoppt spontan bei 60-70% Blutungsrezidiv bei 17-45% innerhalb 5-10 Tagen Blutungsschock: 60% Todesfälle innerhalb von 6 Wochen nach Erstblutung Prophylaxe Varizenblutung auf der Intensivstation Pharmakologische Absenkung des Pfortaderdrucks ß- Blocker, Nitrate Simvastatin (antibiotische Dauertherapie) Norfloxacin 400 mg täglich

36 Erstbehandlung Flüssigkeit / Albumin, Atemweg sicherstellen bei komatösen und somnolenten Patienten Terlipressin 1 mg Bolus IV bis 6/day - verbessert SVR und Nierenperfusion - (Octreotide µg/hr IV infusion) - (Somatostatin 250µg/hr IV infusion) Blutkonserven Antibiotika Varizenblutung auf der Intensivstation Teilkorrektur der Koagulopathie Gerinnungsfaktoren FFP rviia: Studien zeigten keinen Benefit

37 Vorbehandlung Transfusion, Erythromycin, PPI, AB Endoskopische Therapie Bandligatur Beginn auf Höhe der Cardia nach proximal Fundusvarizen: Histacryl (Superkleber) - Injektion Sklerotherapie: nur bei ausgewählten Patienten Endoskopische Hämostaseclips Ösophagusfissuren Ulcusblutung (Varizen) Varizenblutung auf der Intensivstation

38 Varizenblutung auf der Intensivstation Versagen der Blutstillung Sengstaken Blakemore Sonde (Linton sonde) Distaler Ballon mit Luft auf ml auffüllen Proximaler Ballon mit Luft auf 30 mm auffüllen Inflation unter 23(24) Stunden aufrechterhalten» Nekrose» Ulcera an Cardia 250g-500g Extension um Cardia zu komprimieren Thoax Rö zur Lagekontrolle

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40 Varizenblutung auf der Intensivstation Versagen der Blutstillung TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt) Kontraindikationen Alter >65 Bilirubin >6 mg/dl Frühere Enzephalopathie Pfortaderthrombose (hepatozelluläres Karzinom)

41 Blutgerinnung bei akutem Leberversagen Beste prognostische Information über Lebersynthese und Regeneration F VII Kurze HWZ, Proben wenig stabil F V Längere HWZ Weniger Schwankungen Paris Kriterien sagen Mortalität bei enzephalopathischen Patienten voraus F V <20% bei Pats <30 years F V <30% bei älteren Patienten London Kriterien: PT > 100 sec (INR >6.5): schlechte Prognose

42 Geringes Blutungsrisiko trotz Koagulopathie Blutung bei Blutgerinnung bei akutem Leberversagen Thrombocytopenie SIRS, Nierenversagen Eingriffe, Cava etc. Bakterielle Infektion DIC» Heparin vermeiden» Blutung: Plasmaseparation? Thrombozyten? Prophylaktische Gerinnungsfaktoren: DIC verstärkt

43 Verstärktes Thromboserisiko: Hyperkoagulabilität Cholestatische Lebererkrankungen Primäre biliäre Zirrhose Promäre sklerosierende Cholangitis Fortgeschrittene Zirrhose Aprotinin (?) Vermehrte intravaskuläre Gerinnung Verbrauch physiologischer Antikoagulantien» AT, Protein C F V Leiden / Prothrombin G20210 A - Mutation Anticardiolipin Antikörper Berichte über tödliche Lungenembolien während der LTX Sopher, Anesthesiology 1997;87:429

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46 Partielle Hepatektomie Pringle Manöver Ischämie-Reperfusion triggert Endothelschaden bei fortgeschrittener Zirrhose Sinusoidale Aktivierung der Gerinnnung steigert postoperatives Risiko des Leberversagens Pringle- Manöver kann fast immer vermieden werden Torzilli et al., World J Surgery 2004

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48 Activated protein C prevents multiple organ injury following hepatectomy in cirrhotic rats Massive hepatocellular necrosis Diffuse intrasinusoidal fibrin deposition Yoshikawa et al. J Hepatol 2000 CONTROL APC-treated

49 Activated protein C prevents multiple organ injury following hepatectomy in cirrhotic rats Pulmonary edema and PMN infiltration with fibrin deposition in microvessels Yoshikawa et al. J Hepatol 2000 CONTROL APC-treated

50 Baveno Consensus IV - Blutung Volumenersatz Vorsichtiges Vorgehen Plasmaexpander für hämodynam. Stabilität (Kristalloide?) Transfusion bis Hb 8 g/dl Management der Koagulopathie Zum Zeit des Konsensus keine gesicherte Datenlage

51 rfviia (Novoseven) bei Varizenblutung Survival: kein Unterschied

52 Probleme von FFP bei Lebererkrankungen Bei bestehender Gerinnungsaktivierung kann Störung der Mikrozirkulation ausgelöst werden TRALI Natrium Citrat Problem Osmolalitäts - Problem Infektions - Problem Detergentienbehandlung vermindert Gerinnungseffekt

53 Gerinnungsmanagement bei Leberzirrhose in der Praxis Liegt eine Gerinnungsstörung vor? Ja, unkompliziert keine Aktivierung, keine Sepsis Vit K? Substitution Akutblutung: Substitutionsziele INR < 1,3 Quick > 50% Plt >50.000

54 Gerinnungsmanagement bei Leberzirrhose Liegt eine Gerinnungsstörung vor? Ja, aber kompliziert - DIC? möglichst effiziente Vorab-Therapie der Infektion Gerinnungssubstitution: Vorsicht Ernährungsstatus? Vortherapie - Hydrocortison? Thrombozytenfunktion?» Desmopressin?» ROTEM? Fibrinogen >80mg/dl

55 Blutungsmanagement bei Zirrhose IMMER Antibiotika geben Mortalität minus 20-30% Dauer 3-5 Tage Art des AB ziemlich egal Blutende Patienten haben bereits Infektionen Klinische Einschätzung der Effizienz wichtig 72 Stunden Regel Lebergifte vermeiden! Spezifische Gerinnungstherapie

56 Hepatitis Zirrhose Gerinnungsstörungen Antikoagulatorische Prokoagulatorische Blutungsrisiko Infektion! Zusammenfassung Portale Hypertension! Gerinnungsmodulation! Gerinnungsmonitoring ROTEM?