Sepsis bei chronischer Leberinsuffizienz. Fuat H. Saner. Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Direktor: Prof. Dr. A.

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1 Sepsis bei chronischer Leberinsuffizienz Fuat H. Saner Direktor: Prof. Dr. A. Paul

2 Leberversagen ist nicht gleich Leberversagen Leberdysfunktion Akutes Leberversagen Cholestatische Leberdysfunktion Acute-on-chronic Leberversagen Dekompensierte Leberzirrhose Paracetamol Akute HAV/HBV/HEV Pilzintox.

3 Consortium Acute-oN-chrONIC liver failure (CANONIC) ACLIF I = Pat. mit 1 Organversagen ACLF II = Pat. mit 2 Organversagen ACLF III = Pat. mit 3 Organversagen Kein ACLF liegt vor bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose Prävalenz 30,9% Jalan, J Hepatol 2012, 57: 1336 Moreau, Gastroenterology 2013, 144: 1426 Maschmeier, DMW 2015;140: 1514

4 Aufnahmediagnosen auf Intensivstation Aufnahmediagnose: bis zu SBP, Pneumonie => schwere Sepsis/septischer Schock SBP = spontan bakterielle Peritonitis Findlay, Liver Transplantation 2011, Das, Crit Care Med 2010,

5 Acute-on-chronic in den USA Pat. mit Leberzirrhose Aufnahme ICU Kosten USD Letalität % Olson, Current Opinion Crit Care 2011, 17, 165

6 Acute-on-chronic Insult ACLF Zirrhose Natürlicher Verlauf Leberersatz Verfahren?? Inflammation Kompensierte Zirrhose Erholung MOF Dekomp. Tod Transplant Früh-LT? Tod

7 Prognose Scores für Zirrhosepatienten in der Sepsis Organ Parameter SOFA Punkte Lunge Niere pao2/fio2 mmhg SCr (mg/dl) oder Diurese/24h < 400 < 300 < 200 mit Beatmung 1,2-1,9 2,0 3,4 3,5-4,9 < 500 ml Leber Bilirubin (mg/dl) 1,2 1,9 2,0-5,9 6,0-11,9 >12 Herz/Kreislauf Blutdruck in mmhg/katechol amine /µg/kg/min MAP< 70 Dopamin 5 oder Dobutamin Adrenalin oder Noradrenalin 0,1 < 100 mit Beatmung > 5 < 200 ml Adrenalin oder Noradrenalin > 0,1 Blut/Gerinnun g Thrombozyten /nl < 150 <100 <50 <20 ZNS GCS <6 Vincent, Int Care Med 1996, 22: 707

8 Prognose Scores für Zirrhosepatienten in der Sepsis Organ Parameter CLIF-SOFA Punkte Lunge pao2/fio2 mmhg Niere SCr (mg/dl) 1,2-1,9 2,0 3,4 Oder Dialyse < 400 < 300 < 200 < 100 3,5-4,9 Oder Dialyse Leber Bilirubin (mg/dl) 1,2 1,9 2,0-5,9 6,0-11,9 >12 Herz/Kreislauf Blutdruck in mmhg/katechol amine /µg/kg/min MAP< 70 Dopamin 5 oder Dobutamin Oder Terlipressin Adrenalin oder Noradrenalin 0,1 > 5 Oder Dialyse Adrenalin oder Noradrenalin > 0,1 Blut/Gerinnun g INR < 1,25 1,25 INR< 1,5 1,5 INR< 2,5 2,5 INR oder THR 20/nl ZNS H.E. I II III IV Moreau, Gastroenterology 2013, 144: 1426

9 Validierung des CLIF-SOFA prospektiv Jalan, J Hepatol 2015, 62: 831

10 Evaluation des CLIF SOFA Retrospektive Datenerhebung N = 971 Patienten Vergleich unterschiedl. Scores APACHE II MELD SAPS II SOFA CLIF-SOFA McPhail, Clin. Gastro and Hepatology 2015;13: 1353

11 Ergebnisse-Prognose Score Alle Patienten Überlebt verstorben McPhail. Clin. Gastro and Hepatology 2015;13: 1353

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13 Überleben bei Sepsis und Beatmung bei Leberzirrhose? Zirrhosepatienten beatmet N = 246 Lebend von ICU entlassen N = 84 (34.1%) ICU Letalität N = 162 (65,9%) 1-Jahr Überleben ohne Tx N = 17 LTX n = 10 Patienten, verstorben innerhalb eines Jahres N = 57 Levesque, J Hepatol 2014, 60:

14 Ergebnisse Levesque, J Hepatol 2014, 60:

15 Intensivpflichtige Zirrhosepatienten - Epidemiologie und Prognose, Daten aus der EPIC II Studie Signifikant mehr Infektionen bei Zirrhose gegenüber nicht-zirrhose Patienten 59 vs 51%, p< 0.01 Patienten Gesamt Zirrhose 410 Infektionsort Pneumonie (alle) Zirrhose: Intrabdominell (30 vs. 19%, p<0.01) Erreger Grampositiv über wiegt bei Zirrhose MRSA Gustot, Liver International, 2014, 1496

16 Vergleich Non-Zirrhose vs. Zirrhose Gustot, Liver International, 2014, 1496

17 Pathophysiologische Mechanismen Durchlässiger Darm (Darm) Bakterien Bakterielle Produkte Viable Kupfferzellen Leberschädigung Sterbende (apoptotische Kupfferzellen ROS Transmigration Aktivierter Neutrophil LPS TNF-α TNF-α Neutrophile im Ruhezustand Periphere Zirkulation Adp. nach Leber B. et al. Semin Respir Crit Care Med 2012

18 Kompartimente und Schlüsselfiguren der Translokation sowie Wirtabwehr Review Intestinal microbiota Outer mucus I Antimicrobial biiall peptidess Inner mucus 2 PRR PRR PRR 1 Microbial M ic products p rro o M cells Paneth cells Goblet cells Translokation 1 = Direkt über intakte tight junction, vermittelt über DC 2 = Inflammation/Barrierestörung 3 = spezialisierte M Zellen schleusen Bakterien durch die Zellwand 3 Damaged epithelium TNF + cytokines II MΦ Peyer s Peye Pe yer ye r s pa patch pat tc tch ch B cell APCs Efferent sympathetic nerve Efferent vagal nerve T cell Immunabwehr I = Muksoabarriere II = Mechanisch + GALT (gutassociated lympathic tissue III = angeborene Immunabwehr Mucosal immune system Mesentric lymph nodes III Portal vein Systemic immune system Fig. 1. Com par t m ent s and k ey player s involved in m ediat ing pat hological BT and t he associat ed host r esponse. Three different routes (1 3) of bacterial translocation can be separated: (1) direct sampling of luminal bacteria (l products) by dendritic cells via processes betw een epithelial cells, not affecting tight junction function; (2) injured/infl amed epithel ium w ith dysfunctional epithelial barrier and (3) M-cells overlying Peyer Patches as specialized cells providing access of microbial products to antigen-present ing cells. Moreover, three different levels of barriers (I III) against bacterial translocation are show n: (I) lumen and secretor y component (e.g., inner and outer mucus layer, antimicrobial peptides) of gut barrier; (II) mechanical epithel ial barrier and the gut-associated lymphatic tissue (GALT) beneath w ith response elements to BT (e.g., TNF and other pro-infl ammatory cytokines) and autonomic nervous system; (III) systemic immune system as third barrier in case of spreading of bacteria(l products) beyond MLN including hematogenous (portal venous) and lymphatic (ductus thoracicus) route of delivery. APC, antigen presenting cell; PRR, pattern recognition Wiest, J Hepatol 2014, 60,

19 Nebenniereninsuffizienz im septischen Schock bei Leberzirrhose N = 101 Patienten mit schwerer Sepsis und/oder septischem Schock mit Zirrhose Inzidenz der NNI: 51,5% Patienten mit NNI: MAP 60 mmhg vs. 74 mmhg Vasopressorpflichtig 73% vs. 25% Bakteriämie 48% vs. 16% NNI: Nebenniereninsuffizienz Diagnose der NNI: baseline Cortisol < 15 µg/l oder fehlender Anstieg Nach Synacthangabe (Anstieg < 9 µg/l) Tsai, Hepatology, 2006; 43: 673

20 Nebenniereninsuffizienz bei Varizenblutung N = 157 Patienten mit Oesophagusvarizenblutung Alle Patienten (N = 157) CIRCI (n = 47) Non-CRCI (n=110) Tsai, Crit Car Med, 2014; 42: 2546

21 Hämostase bei Leberzirrhose (Dys)fibrinogen, Thrombozytendysfunktion, LPS, TF, vwf, FVIII, tpa, PAI-1 Thrombozyten, Vitamin K-abhängige Faktoren (II, VII, IX and X), V, Protein C and S, AT III, Plasminogen, 2 -AP Erhöht um bis zu 200% Erniedrigt bis 70% Instabiles Gleichgewicht! Saner, Digestion, :

22 Gerinnungsmanagement in der Sepsis bei Zirrhose Konventionelles Vorgehen Check Gerinnungstest (Quick, aptt) Thrombozytenzahl Behandlung mit Blutprodukten FFP TK EK

23 Konventionelle Tests erlauben keine Vorhersage hinsichtlich Blutungskomplikationen Ewe K: Dig Dis Sci 1981; 26: 388 Segal JB: Transfusion 2005; 45: 1413 Boks AL: Hepatology 1986; 6 : 79 Diaz LK: NEJM 2001; 344: 203 Grabau CM: Hepatology 2004; 40: 484 Terjung B: Digestion 2003; 67: 138 Mc Gill DB: Gastroenterology 1990; 99: 1396 Vieiria da Rocha E: Clin Gastroenterology and Hepatology 2009; 7: 988

24 Quickwert als Marker für ein Blutungsrisiko Keine Korrelation zwischen Blutungszeit und Quickwert im Rahmen der Laparoskopie mit Leberbiopsie Ewe et al. Dig Dis Sci 1981; 26: 388

25 Konventionelles Labor zur Erfassung des Blutungsrisikos Metanalyse: Koaguloapthie: 1,5 fach verlängert INR, aptt Insgesamt 1123 Artikel geprüft => 64 Publikationen (53 Studien SLT + 11 guidelines) Gesamte Datenlage =>3 prospektive Studien mit insgesamt 108 Patienten, keine RCT Folgerung: aktuell keine gute Evidenzlage für SLTs zur Erfassung von Blutungskomplikation Haas, British J Anaesthesia 114 (2): , 2015

26 TEG gestützte Gerinnungstherapie vor invasiven Prozeduren N = 60 Patienten 1:1 Allokation TEG vs. SLT r > verlängert => FFPs MA < 30 mm => TK INR = 1.8 Thrombos: 50/nl Pietri, Hepatology 2015, doi: /hep.28148T

27 TEG gestützte Gerinnungstherapie vor invasiven Prozeduren Transf. Blutprodukte/Gesamtkollektiv SLT TEG p-wert 100% 16,7% < FFP 53.3% 0% alleine TK 33.3% 6.7% FFP+TK 13.3% 10% n.s. Absolut transfundiert SLT TEG FFP ml 4000 ml TK Pietri, Hepatology 2015, doi: /hep.28148T

28 Zusammenfassung