2.3 Die S N 2-Reaktion (Bimolekulare nucleophile Substitution)

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1 23 Die 2-eaktion (Bimolekulare nucleophile ubstitution) Y: + X Y X Y + X: Übergangszustand E eaktanten X + Y Produkte Y+ X eaktionskoordinate Kinetisches Kriterium: eaktion 2 rdnung d[x] dt = k 2 [X] [Y ] Bei olvolysen (dh, eaktionen mit dem Lösungsmittel) ist die ucleophil- Konzentration konstant, und man beobachtet eine Kinetik pseudo-erster rdnung: d[x] dt = k obs [X] Unterscheide: eaktionsordnung: Experimentell bestimmbare Größe (umme der Exponenten in der Geschwindigkeitsgleichung) Molekularität: Zahl der Moleküle, die zur Bildung des aktivierten Komplexes zusammentreten Bei mehrstufigen eaktionen hat jeder der chritte eine eigene Molekularität Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

2 tereochemisches Kriterium ückseiten-angriff Inversion Walden-Umkehr + Br ()-2-Bromoctan Übergangszustand ()-ctan-2-thiol Beziehung zwischen ucleophilie und Basizität ucleophilie: kinetischer Begriff (vergleicht eaktionsgeschwindigkeit zweier ucleophile gegenüber einem eferenz-elektrophil, z B 3 Br) ie misst das Vermögen des ucleophils, dem Elektrophil (z B 3 Br) rasch ein Elektronenpaar zur Verfügung zu stellen k u: + 3 Br u 3 + Br Bronsted-Basizität: thermodynamischer Begriff, beschreibt die Gleichgewichtskonstante einer Protonen-Übertragung K u 1 + u 2 u 1 + u 2 Lewis-Basizität: thermodynamischer Begriff, beschreibt die Gleichgewichtskonstante der Übertragung einer Lewis-äure A (d h, es gibt verschiedene Lewis-Basizitätsskalen) K u 1 A + u 2 u 1 + Au 2 Da bei nucleophilen ubstitutionen meist Ionen beteiligt sind (als ucleophile oder ucleofuge) werden sie meist in polaren Lösungsmitteln durchgeführt Man unterscheidet Dipolar protische Lösungsmittel: 2 (häufig in Mischungen mit organischen Lösungsmitteln, wie, Aceton, Acetonitril, TF, Dioxan) (z B 3 2, F 3 2 ) Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

3 Dipolar, aprotische Lösungsmittel: Innerhalb einer Gruppe von ucleophilen mit demselben eaktionszentrum (Bsp: auerstoff) nimmt die ucleophilie mit abnehmender Basizität ab > > > > ~ >> ucleophilie wird durch sterisch anspruchsvolle Gruppen verringert >> Li + Li + Et >> Et Lithiumdiisopropylamid (LDA) ünig-base >> > > primär sekundär tertiär > > Möglichkeit der Differenzierung primärer und sekundärer Alkohole 3 l (= Trl) Pyridin Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

4 α-effekt: eteroatome mit freiem Elektronenpaar am eaktionszentrum erhöhen die ucleophilie > auch bei 2 2 > 2 Innerhalb einer Periode sinkt die ucleophilie von links nach rechts 3 : > 2 > > F Innerhalb einer Gruppe steigt in dipolar protischen Lösungsmitteln ( oder 2 ) die ucleophilie von oben nach unten I > Br l > >> F Diese eihung ändert sich in dipolar aprotischen Lösungsmitteln > ebenso > Zusammenhang zwischen truktur und eaktivität von Elektrophilen bei 2- eaktionen Abgangsgruppen-Effekte 2 5 F < 2 5 l < 2 5 Br < 2 5 I icht als Abgangsgruppen fungieren, oder 2 d h a + Br + Br Um zu substituieren, kann die schlechte Abgangsgruppe in die gute Abgangsgruppe Tosylat (p-toluolsulfonyloxy) überführt werden 3 l + Pyridin Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

5 Alternativ wird durch Protonierung die schlechte Abgangsgruppe in die gute Abgangsgruppe 2 überführt 3 + Br Ether können aus dem selben Grund nur im auren gespalten werden a + Br 3 Br Da I eine gute Eintritts- und Austrittsgruppe ist: ucleophile Katalyse mit I langsam 2 : + l + + l + I I Einfluss der Alkylstruktur auf 2-eaktionen - Verzweigung am α-kohlenstoff X X X X primär sekundär tertiär k rel ~ 0 - Verzweigung am β-kohlenstoff X 3 X 3 3 X 3 3 X k rel Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

6 ückseitenangriff bei Brückenkopfverbindungen, Vinylderivaten oder Arylderivaten nicht möglich Daher keine 2-eaktionen an diesen ubstraten: Br Br Br 2 Adamantylbromid Vinylbromid Brombenzol π-ysteme in achbarschaft zum eaktionszentrum beschleunigen 2-eaktionen: 2 5 l l l l l l k rel (eaktion mit KI in Aceton, 60 ) l X tabilisierender Effekt im Übergangszustand I Vergleich mit den Effekten in 1-eaktionen! Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

7 24 Vergleich von 1- und 2-eaktionen 2 1 eaktionskinetik v = k [X] [Y ] (eaktion 2 rdnung) v = k [X] (eaktion 1 rdnung) Zahl der an der eaktion beteiligten Moleküle Zahl der Moleküle im geschwindigkeitsbestimmenden chritt chanismus konzertiert stufenweise (arbenium-ion) tereochemie Inversion acemisierung Lösungsmitteleffekt truktur des Elektrophils Geringere Lösungsmittelabhängigkeit als bei 1, abhängig von der atur des ucleophils und des ucleofugs - unsubstituierte Allyl- und Benzyl-Y - stets bei 3 X, prim X - sek X mit guten ucleophilen - nie bei tert X tark beschleunigt durch dipolar protische Lösungsmittel - stets bei tert X, Aryl 2 X, Aryl 3 X - Benzyl- und Allyltriflate - sek X mit schlechten ucleophilen - sek X in Gegenwart starker Lewis-äuren - bei prim/sek/tert + 2 (ansonsten nie bei prim X) Konsequenz: In manchen Fällen kann eine eaktion durch Wahl der Bedingungen in 1- bzw 2-ichtung gelenkt werden ingöffnung von Epoxiden (ambidentes Elektrophil) Br Br Br, 2, : 24 abr, 2, : 5 Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

8 Allyl-ubstitution nach 1: 3 2 l 3 oder l 3 Produktverhältnis unabhängig vom Ausgangsmaterial 2-Bedingungen geben nur ein Produkt 3 2 l Et Die konzertierte 2 -eaktion ist vermutlich ein Mythos (nach F G Bordwell) Y: X Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

9 25 ynthetisch wichtige nucleophile ubstitutionen 251 erstellung von alogenalkanen Finkelstein-eaktion Austausch von alogenatomen durch andere alogene Gleichgewichtsreaktion X + Y ft verwendet für die Darstellung von Alkylfluoriden und Alkyliodiden Iodide: aus hloriden und Bromiden mit ai in Aceton ai ist in Aceton löslich, nicht aber al und abr (iederschlagsbildung mit fortschreitender Umsetzung) X + a + I Aceton Fluoride: F = schlechte Abgangsgruppe, Gleichgewicht auf eite des Alkylfluorids Edukte: Tosylate od Iodide in polaren aprotischen Lösungsmitteln (zb DMF) Umsetzung von Alkoholen mit Br oder I + Br alogenierung von Alkoholen - mit anorganischen äurechloriden (l 2, PBr 3, Pl 3, l 2 ) Verbessert Abgangsgruppenqualität und liefert das angreifende ucleophil (l ) l l l Thionylchlorid hlorosulfit Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

10 - Appel-eaktion chonende thode, um Alkohole in die entsprechenden alogenide zu überführen edoxreaktion ( 3 P wird oxidiert, Br 4 zum Bromoform reduziert) Triebkraft = xophilie des osphors, Triphenylphosphinoxid ist eine gute Abgangsgruppe Br 3 P: + Br Br Br + 3 P + Br + Br 3 Die Appel-eaktion ist ein pezialfall der edox-kondensationen nach Mukaiyama Gesamtreaktion + 3 P: + XY + 3 P= + Y X PX + :Y P 3 + :X :Y P X 3 + :Y 2 mit X = Y e al al al al al 3 al = l, Br, I al = l, Br Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

11 252 eaktionen mit -ucleophilen Alkohole aus alogenalkanen 3 2 Br + 2 Williamson-Ethersynthese Umsetzung von Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten, Tosylaten mit Alkalisalzen von Alkoholen oder enolen prim X + a + prim enole sind relativ sauer, daher eaktion in wässriger atronlauge möglich thyliodid und Dimethylsulfat sind giftig (starke Alkylierungsmittel) Bei der thylierung mit Dimethylsulfat wird i A nur eine thylgruppe übertragen Bildung symmetrischer Ether auch aus Alkoholen im auren Verwandt mit der Williamsonschen Ether-ynthese: arbonsäure-ester aus Alkylhalogeniden oder Tosylaten t-bu Ts Ts = 3 cis-ester Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

12 Inversion a 3 Tsl a Ts 3 Pyridin 3 Aceton () () 3 optisch rein optisch rein [α] D = 33 [α] D =-33 Veresterung mit Diazomethan thylierung von arbonsäuren im schwach auren ucleophil und Elektrophil bilden sich aus den eaktionspartnern durch Protonenübertragung : ()-Enantiomer Diazomethan Mitsunobu-eaktion (Veresterung von Alkoholen unter Konfigurationsumkehr) Umsetzung eines Alkohols mit Azodicarbonsäureester, Triphenylphosphin und arbonsäure P + Et 2 2 Et 2 2 Et + 3 P= + 1 Et 2 Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

13 chanismus: alten ie fest, dass bei dieser eaktion die schlechte Abgangsgruppe in die gute Abgangsgruppe =P 3 umgewandelt wird Wird der Ester hydrolysiert, erhält man den Ausgangsalkohol mit umgekehrter Konfiguration 253 eaktionen mit -ucleophilen Thiol-erstellung ohe ucleophilie des chwefels (hohe Polarisierbarkeit) Problematisch ist die Darstellung von Thiolen aus Alkylhalogeniden und atriumhydrogensulfid, da Thioether als ebenprodukte anfallen X + a + alkalische Lösung ebenreaktion: + X + X Ausweg: Umsetzung mit Thioharnstoff zu Thiouroniumsalzen und nachfolgende ydrolyse Br Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

14 Thioether-erstellung + 'al xidationen von Thiolen zu Disulfiden bzw ulfonsäuren sowie von Thioethern zu ulfoxiden und ulfonen wurden bereits in der 1-Vorlesung besprochen 254 eaktionen mit -ucleophilen Die erstellung primärer Amine durch Alkylierung von Ammoniak oder sekundärer Amine durch Alkylierung primärer Amine ist problematisch, da die ucleophilie in der eihe 3 < 2 < 2 steigt Folglich: 3 : + 3 X B, B X ( 3 ) 2, ( 3 ) 3, + ( 3 ) 4 X Alternative: Gabriel-ynthese (für primäre Amine) + K K X : : : thalimid + K : Kalium-phthalimid Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

15 oder Umsetzung von Alkylhalogeniden (oder Tosylaten etc) mit Azid und anschließende eduktion X a LiAl 4 od 2, Pd/ 2 Umwandlung primärer in sekundäre Amine über ulfonamide 3 l + : 3 Base 3 'X 3 + ydrolyse eaktionen mit P-ucleophilen Ebenso wie tertiäre Amine lassen sich osphine durch Alkylierung quarternisieren osphoniumsalze sind Vorläufer für die Wittig-eaktion (Alkensynthese) Deprotonierung mit nbuli oder anderen starken Basen möglich prim(sek) X + :P 3 Michaelis-Arbuzov-eaktion prim X + Et :P 2 3 Et osphorigsäureestesäureester Alkylphosphon- Die hierbei entstehenden Alkylphosphonsäureester finden bei der Wittig-orner- eaktion Verwendung (s Kapitel zu arbonylverbindungen) Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

16 256 eaktionen mit -ucleophilen Kolbe itrilsynthese Wichtige 1-Kettenverlängerung ydrolyse ergibt arbonsäureamide bzw arbonsäuren eduktion liefert primäre Amine Aceton prim(sek) X + K + : : od 2 / ydrolyse Acetylide Acetylen ist relativ sauer: pk = 25 (Elektronenpaar des Anions in tiefliegendem sp-rbital) Deprotonierung mit Li, MgX oder 2 Li möglich prim X + M + : prim X + M + : eteroatom-stabilisierte rganolithiumverbindungen 1,3-Dithian: pk = 31 Deprotonierung mit nbuli tabilisierende hyperkonjugative Wechselwirkung von mit * - nbuli prim X g, 2 orey-eebach-alkylierung Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

17 rganometallverbindungen Enthalten nucleophiles, partiell negativ geladenes -Atom Wichtige Vertreter: MgX (Grignard-Verbindungen), Li Darstellung aus Alkylhalogeniden oder durch direkte Deprotonierung (bei relativ -aciden Verbindungen) δ δ+ prim X + ArLi prim X + ArMgX kat ual kat ual 257 eaktionen mit ydrid-donoren Alkylgruppen am Bor erhöhen aufgrund der yperkonjugation die eduktionskraft uperhydrid aus Et 3 B + Li prim/sek X + Et B Et Li + Et uperhydrid prim/sek X + Al Li eaktionen von Epoxiden Die Aussage, dass eine schlechte Austrittsgruppe ist, gilt nicht, wenn dabei ingspannung aufgegeben wird ucleophile ingöffnungen haben daher große synthetische Bedeutung Unter basischen Bedingungen wird das weniger substituierte Zentrum bevorzugt angegriffen ' 2 : ' Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

18 26 Ambidente ucleophile ucleophile mit zwei verschiedenen miteinander wechselwirkenden eaktionszentren, die so miteinander verknüpft sind, dass eine eaktion an einem Zentrum die eaktion am zweiten Zentrum unterdrückt oder stark verlangsamt Beispiele yanid-ion Thiocyanat-Ion X X itril Isonitril Thiocyanat Isothiocyanat itrit-ion X Enolat-Ion X Alkylnitrit itroalkan arbonylverbindungen Enolether Die in den meisten Lehrbüchern verwendete Deutung dieser Befunde durch das AB-Prinzip halten wir für unzutreffend X + a X + Ag + Grund für unterschiedliche elektivitäten: In Ag wird der Angriff des Elektrophils am durch das Ag + blockiert Manche Lehrbücher behaupten, dass mit Ag 2 mehr -Angriff erhalten wird als mit a 2, andere behaupten das Umgekehrte Fakt ist, dass die elektivität beim Angriff auf 2 schwer steuerbar und schwer vorhersagbar ist Zur elektivität von Enolaten, siehe Kapitel zu arbonylreaktionen Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

19 27 ucleophile ubstitution mit etention achbargruppen-beteiligung (Et) 2 l (Et) 2 l Inversion (Et) 2 2 Inversion 2-eaktionen an enantiomerenreinen diazotierten α-aminosäuren arbonsäuregruppe verdrängt die Abgangsgruppe Bildung eines hochgespannten, protonierten 3-ing-Lactons Externes ucleophil greift von der ückseite an Ergebnis: doppelte Inversion = etention + a 2 3 Y ()-α-aminosäure bzw Br (Y = Br) (Y = 2 4 ) Allgemeines chema: n X X + Y n Y Z: Z: achbargruppenwirkung ist stark von der ucleophilie von Z und der inggröße der Zwischenstufe abhängig Voraussagen sind oft schwierig Z kann sein: -, -,, - 2, - 2, -, -, -, -al (insbesondere -I), -=, -Aryl; dh alle Gruppierungen, die ie zuvor als ucleophile kennengelernt haben Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/

20 i-eaktion l 2 l l etention! Unter milden Bedingungen ist hlorosulfit als Zwischenstufe isolierbar Beim Zerfall des hlorosulfits entsteht ein Ionenpaar l greift von der gleichen eite an l langsam + l + l 2 l In Gegenwart von Pyridin: Inversion! + + l l ückseitenangriff durch l l + l l l l l Prof Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im W 2010/