Kapitel 3: Nucleophile Substitution am gesättigten (sp 3 ) C-Atom

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Julian Dittmar
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1 Kapitel 3: ucleophile Substitution am gesättigten (sp 3 ) -Atom 3.1. Allgemeines Reaktionsschema und Grundlagen δ δ Solvens X YI Y Substrat ucleophil Substitutionsprodukt XI nucleofuge Abgangsgruppe (engl. leaving group) Reaktionstyp: Austausch eines Substituenten am gesättigten -Atom durch einen anderen. ucleophil und Abgangsgruppe entsprechen sich. Das angreifende ucleophil bringt sein freies Elektronenpaar zur Bindung ein, das ucleophil nimmt seine Bindungselektronen mit. Fragen: Welche Abgangsgruppen X kennt man, bzw. sind üblich? Welche ucleophile kommen in Frage, welche Produkte kann man herstellen. Wie ist der detaillierte Reaktionsmechanismus? Einflüsse darauf haben die Substratstruktur, die Abgangsgruppe, das ucleophil und nicht zuletzt das Solvens. Als Abgangsgruppen dienen meist die schon bei der Eliminierung bekannten alogensubstituenten I > Br > (Fluor nicht, ist inert) und die Tosylgruppe. e S z.b. 3 R S Me S F 3 Tosyl- Methylsulfat- Trifluorsulfonat- Triflat Faustregel: Eine Abgangsgruppe ist desto besser, je stärker die korrespondierende Säure ist. - ist eine erbärmliche Abgangsgruppe, - 2 ist eine gute Abgangsgruppe (vgl. Dehydratisierung von Alkoholen)! 1

2 Wie steht s mit den ucleophilen? ucleophile leben von der Qualität ihres freien Elektronenpaars. Faustregeln: In protischen Solventien (z.b. Ethanol) 1. Die ucleophilie ist desto besser je schwächer die korrespondierende Säure ist. z.b. - ist ein um Größenordnungen besseres ucleophil als Wasser. 2. ucleophile der höheren Perioden des PSE sind im Vergleich erheblich stärkere ucleophile In dipolar-aprotischen Lösungsmitteln (Aceton, Acetonitril Dimethylformamid etc.) gilt die obige Regel r. 2 nicht. Alle ucleophile werden reaktiver. Woran liegt das? In protischen Lösungsmitteln sind die kleinen Anionen der zweiten Periode sehr stark solvatisiert. Die großen Anionen der höheren Perioden haben wegen der größeren Kugeloberfläche eine geringere Ladungsdichte und sind deshalb weniger solvatisiert. ucleophilie einiger typischer ucleophile für die Reaktion mit Bromethan in Ethanol als Solvens Ph-Se - > Ph-Se - > PhP 3 > I - sehr gute > - > - > - > R 3 I gute > Br- > I 3 > Ph- - > -S- mittlere - > 3- - > > 2 > R- schwache Folie: Produktpalette, ucleophile Man kann die typischen ucleophile auch nach dem nucleophilen Atom sortieren: -ucleophile, -ucleophile, Se-ucleophile usw. Die X-ucleophile bringen ja das charakteristische Element mit in die neue Verbindung. 2

3 3.2. Ethersynthesen Einfache Ether aus primären Alkoholen: Primäre n 2n1 - werden mit katalytischer Menge konz. 2 S 4 erhitzt. 2 S 4 - Dibutylether Abgangsgruppe: 2, ucleophil: der Alkohol, hier Butanol. Ist mechanistisch eine S 2-Reaktion Funktioniert nur für symmetrische Ether Mit sekundären/tert. Alkoholen geht das nicht. Warum? Alkenbildung! Dehydratiserung! Williamsonsche Ethersynthese: Unsymmetrisches Beispiel: Ethylpentylether 1. Erzeugung von a-ethanolat a-metall a 1/ zugeben: 1-Butylchlorid Erhitzen a (Das Ethanol sollte wasserfrei sein) a allgemein: R- - a R X R--R a X - Eine typische S 2-Reaktion. Geht am besten mit primären Alkylhalogeniden und primären Alkoholaten. Bei Verzweigung Verluste durch Eliminierung. Phenolether sind leichter herzustellen, man braucht nur atronlauge zu: pks von Phenol ca. 10 besonders mit ilfe der Phasentransferkatalyse! 3

4 Analog zu den Ethern kann man auch Thioether herstellen. Dazu muss ein Alkylhalogenid oder tosylat mit einem Alkylsulfid oder Arylsulfid umgesetzt werden. Auch hier geht viel leichter als bei den -Ethern. Warum? Weil wiederum der pks-wert in der gleichen Größenordnung wie die Phenole. Beipiele: Ph- 2 -Br as Ph- 2 -S ein Thiol Butyl Br ½ 2 S Bu-S-Bu PhS a Ph-S - a in Et Ph-S - a Br( 2 ) 7 Ph-S-( 2 ) 7 abr 3.3. Phasentransferkatalyse Phasentransferkatalyse Ph- - a n- 4 9 Br keine Reaktion Ph--a n- 4 9 Br "Adogen-'' Ph n-h 4 9 -Ph BuBr Br-Ph ADG Br - ADG Ph- rganische Phase Wasser 3 polarer BuBr abr Ph- - a weniger polar 4

5 3.4. Stickstoffnucleophile sind etwas anders zu handhaben, wegen ihrer Basizität. Modellreaktion: 1-hlorbutan 3 z.b. Einleiten in eine Lösung in Methanol Tetrabutylammonium-hlorid ein Quartäres Ammoniumsalz Unter industriellen Bedingungen vermeidet man die Bildung des Quartärsalz und trennt die primären, sekundären und tertiären Amine durch Destillation, nachdem man mit a oder a 3 alle Ammoniumsalze freigesetzt hat. Durch das alogenalkan wird das Produktverhältnis bestimmt oder beeinflußt. Die Quartärsalze erhält man durch Umsetzung des tertiären Amins mit dem Alkylierungsmittel. (ADGE!!!, siehe Phasentransferkatalyse) 5

6 Spezialfälle: Synthese von Glycin, einfachsten Aminosäure: hloressigsäure 3 /( 4 ) Im Isoelektrischen Punkt fällt die zwitterionische Form aus. Synthese primärer Amine nach GABRIEL K Et K R-X - K X - X K/ 2 R- 2 Vermeidung der mehrfachen Alkylierung. Insbesondere auch zur Einführung der Aminogruppe bei manchen Aminosäuresynthesen. yanid als Kohlenstoffnucleophil: 2 I I a 2 I a ebenprodukt (erbärmlich stinkend): I [Ein Isocyanid, Phänomen des ambidenten Anions (zweizähnig)]die yanogruppe kann zum Benzylamin hydriert werden oder durch ydrolyse zur 6

7 arbonsäure verseift werden! Weitere -ucleophile in Kapitel V! 3.5. Zum Mechanismus von S 2-Reaktion: Alle bisher behandelte Substitutionsreaktionen sind S2-Reaktionen. Bekannt ist der "Regenschirm-Mechanismus" auf molekularer Ebene (in der Vorstellung, die man sich von Molekülen macht): YI δ δ X solvens δ δ Y XI RG = d[ry/dt = k 2 [RX][Y-] Übergangszustand: ÜZ Y X G RX YI - RY XI - G Reaktion Relative Reaktionsgeschwindigkeit der S2-Reaktion an Alkylhalogeniden -X 1 2 -X 3 x X 1 x X- 8 x 10-4 ( ) 2-2 -X 9 x 10-4 ( ) 3 -X <

8 Stereoelektronische Visualisierung u : X lineare Anordnung Substrat u : X u sekundär Alkylgruppe u : no chance X Konsequenz des "Umklappens": Inversion des Tetraeders. Man sieht s aber nur wenn man mit geeigneten substituierten ycloalkan oder mit einem chiralen, nichtracemischen Edukt arbeitet. Definition für eine chirale Substanz: EE = Enantiomerenüberschuß (in Prozent) EE = () ( ) () (-) x 100 EE = 100: enantiomerenrein; 100 > EE > 0: nichtracemisch; EE = 0: racemisch Analoge Definitionen gelernt für Diastereomere (DE = Diastereomerenüberschuß usw.) 8

9 Überführung eines Enantiomeren in spiegelbildliche Enantiomer durch eine S 2- Prozedur. Man nennt diese peration WALDE-yclus. Walden hat 1896 als Erster einen solchen yclus nachgewiesen, ohne den genauen Reaktionsmechanismus zu kennen. Statt dem riginalexperiment ein besser überschaubares Beispiel: 3 S Ph 2 20 [α] = D 33 = Tos S 2 in Pyridin 3 Ph 2 - a Et S Tos Inversion R Ph 2 20 [α] = - 32,2 D a Et/ 2 R Ac Ph 2 achweis der Inversion an einem achiralen Beispiel Et, Erh. 3 Tos a ISe-Ph - 3 Se-Ph SePh Die S 2-Reaktion ist wertvoll, weil die stereochemische Information erhalten bleibt. Aber die Reaktion versagt, wenn durch sterische inderung die Annäherung des angreifenden ucleophils verhindert wird. Ist dies der Fall beobachtet man stattdessen die Eliminierung zum Alken. Sofern die Basizität ausreicht werden ein Proton und die Abgangsgruppe abgespalten (E 2 ). 9

10 z.b. 3 Br a Et E 2 S Solvolyse / S 1-Reaktion Gute Abgangsgruppen: Alkylhalogenide, Tosylate und noch bessere, z.b. F 3 -S-R Verzweigung am Reaktionszentrum Weitere elektronenziehende Substituenten Sehr polares Lösungsmittel: z.b. Methanol, Ethanol Wasser/Ethanol, Wasser/Ameisensäure (Zusatz von 2 erhöht die Polarität) Beispiele: 3 Br Solv. Et 3 3 Et Et S E 1 3 Br Et (80) 2 (20) 25 Et 29% 58% 13% E 1 E1 S 1 10

11 ÜZ I gemeinsame Zwischenstufe ÜZ II 13% 29% verschiedene Produkte R-X, Solvens 58% Die Bildung des arbeniumions erfolgt mit mit einer unimolekularen Kinetik (S 1), welche die gemessene Kinetik ist. Von der Zwischenstufe arbeniumion ausgehend können mehrere Produkte gebildet werden. 3.7 Bildung von alogenverbindungen a) durch Addition von X an Alkene b) durch Addition von alogenen an Alkene c) durch Substitution alogene sind in Form der Anionen nicht nur Abgangsgruppen, sie sind auch ucleophile, wenn Substrtate mit geeigneten Abgangsgruppen zur Verfpgun stehen. 1. Reaktion von Alkoholen mit alogenwasserstoffen an primären Alkylhalogeniden -( 2 ) konz. Br/konz. 2 S 4 -( 2 ) 6-2 -Br 2 eigentliches Substrat ist der protonierte Alkohol: Wasser ist eine gute Abgangsgruppe, - - nur eine schlechte. 2. Reaktionen von tertiären Alkoholen mit alogenwasserstoffen -X X 2 oft in Minuten im Scheidetrichter unter Bildung des Alkylhalogenids als organische Phase. 11

12 3. Aus Alkoholen mit mineralischen Säurehalogeniden S 2, P 3, PBr 3, P(rot) Iod = PI3 in situ. z.b.: S2 - S S 2 ist eine S 2 -Reaktion mit einer guten Abgangsgruppe 4. Substitution an Tosylaten ier bedarf es eines besonderen Typs von Lösungsmitteln Apolare Solventien Protische Solventien - 2 Dipolar-aprotische Solventien δ δ δ δ 3 δ δ 3 Aceton Acetonitril Dimethylformamid 12

13 Die positive Ladung ist am eteroatom konzentriert, die negative Ladung ist über mehrere Atome verteilt. Dipolar-aprotische LM solvatisieren bevorzugt Kation, deshalb steigt die ucleophilie der Anionen. Die alogenidionen zeigen jetzt die Reihenfolge: (F ) > > Br > I Anwendungsbeispiel (für primäre und sekundäre Substrate): Tos Pyridin Tos Li DMF 13

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