Nucleophile Substitution am gesättigten C-Atom S N -Mechanismus

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1 ucleophile ubstitution am gesättigten Atom chanismus Prinzip der nucleophilen ubstitution am sp 3 hybridisierten Atom: u : u : ucleophil Elektrophil Abgangsgruppe Dabei treffen wir noch keine Aussage über die beteiligten Ladungen. ucleophile können Anionen oder eutralteilchen sein, keine Kationen. Entscheidend ist das freie Elektronenpaar 3 I 3 I thyliodid (Iodmethan) Alkohol 3 3 I 3 3 Ammoniumsalz I Diverse ubstarte u : ubstrat u Abgangsgruppe alogenalkan Alkohole Ether Ester ulfonsäureester alogenid Wasser Alkohol arboxylat ulfonat Die Vielzahl an ucleophilen und ubstraten ergibt eine enorme nge an Kombinationsmöglichkeiten. Die eaktionen haben eine große Bedeutung in der rganischen hemie und Biochemie. eaktionsmechanismen der nucleophilen ubstitution In Abhängigkeit vom est sind zwei unterschiedliche eaktionsmechanismen möglich. Diese unterscheiden sich in der zeitlichen Abfolge der Bindungspaltung und Knüpfung. eaktion Der elektronegative ubstituent polarisiert die Bindung. In der bimolekularen eation verdrängt das ucleophil den est vom Atom. Umklappen eines egenschirms. δ δ δ δ Erfolgt die eaktion nach dem chanismus, so verlaufen der Bindungsbruch und Bindungsbildung synchron. Dieser bimolekulare chanismus ist stereospezifisch. rganische hemie, Geyer 1

2 a δ b b c b c c tetraedrische Koordination (sp 3 hybridisiert) a δ Der Übergangszustand ist trigonalbipyramidal (sp hybridisiert) = a tetraedrische Koordination (sp 3 hybridisiert) Die ein und die austretende Gruppe sind im Übergangszustand beide gebunden. Ein trigonalbipyramidaler ÜZ mit colinearer Anordnung von und. Die alte Bindung wird in dem Maße gebrochen, wie die neue gebildet wird. Dieser ückseitenangriff führt zur Inversion der Konfiguration am zentralen, die stereochemische Information bleibt erhalten. Energieprofil der eaktion Energie δ δ = E a E a = Aktivierungsenergie nach Arrhenius Δ Δ = eaktionsenthalpie ammondpostulat 3 Edukte ÜZ Produkte eaktionskoordinate aus der icht von 3 3 aus der icht 3 von Die xachse zeigt die eaktionskoordinate, eine Längenskala in Bindungslängen Die truktur des Übergangszustandes ist dem weniger stabilen eaktionspartner ähnlich. Das ammondpostulat sagt, daß bei exothermen eaktionen ein früher Bindungsbruch erfolgt. Dies wird auch als ein früher Übergangszustand bezeichnet. rganische hemie, Geyer

3 harakteristisch für chanismen ist die eaktionskinetik. Die Aktivierungsenergie E a nach Arrhenius wird über die Temperaturabhängigkeit der eaktion bestimmt: Die eaktionsgeschwindigkeit k = A exp ( E a/ T ) Temperaturabhängigkeit ist die Produktbildung pro Zeit: der eaktonsgeschwindigkeit lnk E a/ teigung Es handelt sich um einen bimolekularen chanismus. Konzertierter (gleichzeitiger) Bindungsbruch und Bindungsbildung. Kinetik zweiter rdnung: k 1/T d[] = dt d[] dt = k[] [] Die ate häntg von der Konzentration beider eaktionspartner ab. k in [l mol 1 sec 1 ] hrere Faktoren bestimmen über den Erfolg einer eaktion: Das ubstitutionsmuster am, das ucleophil (u), die Abgangsgruppe und die eaktionsführung (Lömi etc.) ubstitutionsmuster am, sterische Abschirmung, Verzweigung Mit zunehmender sterischer Abschirmung des durch große este sinkt die eaktionsgeschwindigkeit. Es kommt zur Gruppenhäufung im Übergangszustand der eaktion, der Energieberg wird zu hoch. 3 > prim. > sek. >> tert. Alkyl u : thyl lineare Anordnung u : Alkyl gruppe Alkyl gruppe u : Alkyl gruppe prim./sek. gewinkelte Anordnung tertiär abgeschirmt keine eaktion Alkyl gruppe rganische hemie, Geyer 3

4 terische Effekte bei der nukleophilen ubstitution an Bromalkanen. Et Br Br Brombutan Et Butanol αverzweigung relative Geschwindigkeit u < βverzweigung relative Geschwindigkeit u Auch ein βubstituent bremst die eaktionsgeschwindigkeit. Isobutyl (thylpropyl) ist ziemlich unreaktiv und der eopentylrest (,Dimethylpropyl) ist inert. Die ückseite der Abgangsgruppe wird abgeschirmt. Eine chemische Umsetzung, bei der die Konformation eine wichtige olle spielt. x 3 3 u 3 u reaktives Konformer gauche auptkonformer anti unreaktiv Gute und schlechte ucleophile Konkurrieren zwei unterschiedliche ucleophile um ein ubstrat, so bezeichnet man das reaktivere ucleophil auch als besseres ucleophil (höhere ucleophilie). Es können vom ubstrat unabhängige ucleophilieabstufungen aufgestellt werden. anking Gute......schlechte ucleophile Ph > Ph 3 P > I > > 3 >, 3 > Br > 3 > Ph > > > Ac >> Was bestimmt die Position eines ucleophils in dieser eihe? Li >> Li prim > sek > tert a a a >> prim > sek > tert rganische hemie, Geyer 4

5 terisch wenig anspruchsvolle u sind in eaktionen reaktiver als sterisch gehinderte u (obwohl diese basischer sind). Die ucleophilie steigt innerhalb einer auptgruppe des Periodensystems in Alkoholen als Lösungsmitteln. > :I > :Br > : >> :F ier endet die Parallelität von Basizität und ucleophilie: Die Basizität nimmt von zu I ab, die ucleophilie nimmt aber zu. Grund dafür ist die starke olvatation kleiner Anionen (lokal konzentriertere Ladung) in portischen Lösungsmitteln. Diverse Lösungsmittel: δ δ δ δ 3 δ δ 3 3 Aceton Acetonitril Dimethylformamid Polar aprotische Lösungsmittel solvatisieren Anionen schlecht, da sie mit diesen keine Wasserstoffbrücken ausbilden können. Polar aprotische Lösungsmittel komplexieren Kationen und aktivieren auch so das anionische ucleophil. Diese ucleophile sind sehr reaktiv und reagieren schneller. Lösungsmittel wie DMF und Aceton begünstigen eaktionen. ZB reagiert 3 Br mit KI in Aceton 500 mal schneller als in thanol. Damit wird die unterschiedliche ucleophilie der alogenide wieder weitgehend aufgehoben oder sogar umgedreht: F > I Protische Lösungsmittel solvatisieren anionsiche ucleophile und verlangsamen eaktionen. 3 3 F I Das Lömi kann nur iederschlagsbildung des alzes ein Gleichgewicht vollständig in eine ichtung treiben. Br ai (Aceton) I abr (Finkelsteineaktion). rganische hemie, Geyer 5

6 Triflate und Tosylate: o wird ein Alkohol zur guten Abgangsgruppe Ph Ph Ph Ts in Pyridin Pyridin Kronenether Auch größere inge können selektiv gemacht werden, wenn man ein Templat (chablone) nutzt. zb ynthese von 1,4,7,10,13,16exaoxacyclooctadecan, welches als 18Krone6 bezeichnet wird. Die intramolekulre eaktion wird gegenüber der Polymerisation bevorzugt. Das Kaliumion wirkt dabei als chablone. Kronenether haben ungewöhnliche Eigenschaften. Durh sie kann man KMn 4 in Benzol lösen. 3 tbuk Glyme Triethylenglykol ditosylat 3 Triethylenglykol, 3,6Dioxaoctan 1,8diol (93%) 18Krone6 Der ingschluss ist der entscheidende eaktionsschritt K K 3 3 Warum gerade Kalium? Ionendurchmesser in Å: a: 1,94, K:,66, a: 1,98, Zn: 1,48. Dafür gab s 1987 den obelpreis für. J. Pedersen Er hat 1960 als Wissenschaftler bei Du Pont die Komplexierung von uionen aus Erdöl bearbeitet. Die Kronenether beobachtete er zuerst nur als ebenprodukte bei seinen ynthesen von uchelatisierenden Liganden. rganische hemie, Geyer 6

7 ucleophile Amine als ucleophile können mehrmals reagieren, bis zur erschöpfenden Alkylierung. 1hlorbutan 3 3 Einleiten von 3 in Tetrabutylammoniumhlorid ein Quartäres Ammoniumsalz Ausnahme sind Aminosäuren. Das interne alz (Betain) reagiert nicht weiter. Die Waldenumkehr von Aminosäuren ist hier für LAlanin gezeigt. Dαhlorpropionsäure 3 3 Inversion 3 3 LAlanin 1,5Dichlorpentan ist völlig ungefährlich, wohingegen β,β Dichlordiethylsulfid (enfgas, Lost) freisetzen kann und somit eine zerstörende Wirkung auf die Bronchien hat. Es wurde daher als Kampfstoff im 1. Weltkrieg eingesetzt. Ursache für die große ydrolyse Empfindlichkeit ist der achbargruppeneffekt des chwefels. Analog wirken tickstoff Lost und andere Alkylbis (βchlorethyl)amine. Basierend auf der DAschädigenden Wirkung dieser Verbindungsklasse wurden ytostatika wie yclophosphamid entwickelt. Es ist ein in dieser Form inaktiv, ein racemisches prodrug (= die aktive Form des dikaments wird erst am Wirkort gebildet). Phosphatasen spalten die P Bindung, das aktivierte Molekül wirkt alkylierend auf Guanidin in DA und stoppt so die Zellteilung. Dabei wird Acrolein (Propanal) freigesetzt, was zur Leberschädigung führt. rganische hemie, Geyer 7

8 enfgas Wirkungsweise: yclophosphamid P (reagiert nochmal) Die tufenweise nucleophile ubstitution: 1chanismus Kann der elektrophile ein gut stabilisiertes arbeniumion bilden, so öffnet sich ein anderer eaktionsweg. Diese ubstitutionen verlaufen nach dem 1chanismus. Primäre alogenalkane sind inert in Wasser, höhere alogenalkane reagieren: αverzweigung relative Geschwindigkeit Br Br Br Br =, Ph > ( 3 ) 3 >> sek > prim Grundlage der tabilisierung durch yperconjugation ist die Überlappung des leeren p rbitals mit benachbarten σ Bindungen. Man bezeichnet diese eaktion mit dem Lömi (engl. solvent) auch als olvolyse. ydrolyse im Fall von Wasser. chanismus: a b c eterolyse a b c arbeniumion b a c a c b zwei mögliche Produkte, Verlust der stereochemischen Information rganische hemie, Geyer 8

9 Energieprofil: 1 E E a 3 3 Δ ÜZ 1 ÜZ 3 Edukte Produkte Zwischenprodukte eaktionskoordinate ammond: Der Übergangszustand des 1. Teilschritts ist der Zwischenstufe ähnlich, d.h. je stabiler ein arbeniumion, desto besser geht es. Der zweite Energieberg spielt keine olle mehr. Der höchste Berg ist geschindigkeitsbestimmend für eine eaktion. Das Einfangen des ucleophils und daher auch seine ucleophilie spielen eine untergeordnete olle. eaktionskinetik: _ d[] eaktionskinetik erster rdnung, dt = k[] unimolekulare eaktion Kennzeichen einer eaktion erster rdnung: albwertszeit τ 1/ = 0.693/k (unabhängig von der tartkonzentration von ) Dicke/dünne Linie: 1. und. rdnung mit gleicher albwertszeit.. rdnung nimmt erst schnell ab, dann langsam. rganische hemie, Geyer 9

10 100% Konzentration [] log [] 50% Zeit τ 1 Das ucleophil spielt eine untergeordnete olle, da es erst nach dem geschindigkeitsbestimmenden chritt ins piel kommt. Es fängt nur noch die reaktive Zwischenstufe ab. Diese reaktive Zwischenstufe kann es auch anders weiterreagieren: Eliminierung oder ydridwanderung. Zeit Die Abgangsgruppe Gilt alle eaktionen. Basizität: Eine schwache Base ist das konjugierte Anion einer starken äure. zb I I starke schwache äure Base Das Gleichgewicht liegt weit rechts, d.h. das Anion kann in Wasser gut ohne Proton exisitiern. (pk a = 5.). Gute Abgangsgruppen sind die konjugierten Basen von starken äuren. ie stabilisieren negative Ladungen. esonanz ulfate, ulfonate etc. sind gute Abgangsgruppen Bindungsstärke Gute Abgangsgruppe haben eine niedrige Bindungsenthalpie. D 3 F = 110 kcal/mol, 3 = 85, 3 Br = 71, 3 I = 57 rganische hemie, Geyer 10

11 Faustregel: Proportional zur tärke der konjugierten äure verbessert sich die Eignung als Abgangsgruppe. tabile Anionen sind gute Abgangsgruppen. = I Br Ts Alkyltosylat stets Abgangsgruppe: al und Epoxid zusätzlich mit Lewis äure aktivierbar ubst tert ' tert ' insituaktivierung zu Abgangsgruppe nötig ' ' F '(), ', ' ( ),, 3 ( 3 ), P('), PPh 3 ', ', keine Abgangsgruppen Alkohole, Ether und Ester werden erst durch reversible Protonierung zu Abgangsgruppen. Ausnahme sind Epoxide, welche in der egel sehr reaktiv sind. ier bleibt die Abgangsgruppe sogar im Molekül, sog. βydroxyalkylierung u : u ucleophil x x Aber Vorsicht: Die Basizität ist ein thermodynamische Größe und wird mit einer Gleichgewichtskonstante charakterisiert. Die ucleophilie ist eine kinetische Größe und wird durch eine Geschwindigkeit (Umsatz/Zeit) ausgedrückt. Das Amin ist basich und es ist nucleophil. K k Gleichgewichtskonstante ate 3 Br Br rganische hemie, Geyer 11

12 Die beiden chanismen im Vergleich 1 Kinetik Unimolekular, wenig reaktives ucleophil begünstigt olvolyse. 1. rdnung bimolekular, hohe Konzentrationen der kpartner begünstigen diese eaktion. rdnung nicht stereospez. gut stabilisiertes Kation tertiär nur 1, primär nie 1 stereospezifisch schlecht stabilisiertes Kation primär nur, tertiär nie Austrittsgruppe gut gut Lösungsmittel polar, protisch polar, aprotisch Wann 1, wann? Überlegen muss man bei sekundären Atomen. Die konfigurative Einheitlichkeit des Produktes gibt Auskunft über den chnanismus. Aufgrund der somerie bilden sich an benzylischen oder allylischen Positionen gut stabilisierte sekundäre arbeniumionen Unter Bedingungen der olvolyse kommt es dann durch 1 zur acemisierung, wie folgendes Beispiel zeigt. Et/ acemat Ts Ph 9:1 Ph Ph (Et) (Et) olvolyse spiegelverkehrte, energiegleiche Angriffsmöglichkeiten am arbeniumion Ph 50% arbeniumion 50% Über den Umweg des Tosylats kann man mit der selben Ausgangsverbindung eine saubere eaktion erhalten: rganische hemie, Geyer 1

13 Ph [α] 0 D = 41 Pyridin Ph AcI Ts 3 a Et 1) a/et Ph ) [α] D 0 = 40 Ph Für unsymmetrische Ether gibt es immer zwei Möglichkeiten der ynthese. Am primären verläuft die eaktion stereochemisch einheitlich. () a 3 Br () 3 a [α] = 3.5 Ts/Pyridin 3 a () Ts 3 [α] = 19.9 aure Etherknüpfung haben wir schon kennengelernt für prim. Alkohoile, das geht nach 1 über arbeniumionen noch besser für sek und besonders tert. Alkohole. Propanol reagiert bei 40 in Gegenwart von äure zu Diisopropylether. Elegant zu unsymmetrischen Ethern: Der tert Alkohol liefert das arbeniumion und der prim. Alkohol ist das ucleophil. tbu Et =(15% aq a 4, 40, )= Ethoxythylpropan (80%) Ether werden sauer auch wieder gespalten. Ether bilden ydroperoxide (Explosionsgefahr) rganische hemie, Geyer 13

14 Konkurrenz 1 und Die nucleophile ubstitution ist auch in der Biochemie eine wichtige eaktion. Dabei ist fast jede Umsetzung Enzymkatalysiert und folgt anderen egeln der elektivität und Produktverteilung. ATP als universeller Energieträger und AM als universeller thylgruppenüberträger. Für die Alkylierung von Aminen oder für Veresterung. _ Adenosintriphosphat (ATP) P _ P _ P 3 thionin 3 Adenosylmethionin _ 3 3 P i PP i oradrenalin Adenosyl methionin Enzym: thyltransferase Adenosylhomocystein 3 rganische hemie, Geyer 14 Adrenalin (Epinephrin)