Ester aus Carbonsäure-Salzen und Alkylhalogeniden (vgl. Kap. 2) S N. Methylester aus Carbonsäuren und Diazomethan (vgl. Kap. 2) P + OH.

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1 Ester aus arbonsäure-salzen und Alkylhalogeniden (vgl. Kap. 2) : : a X 2 ' S 2 2 ' X = Br, I Stereochemie! Methylester aus arbonsäuren und Diazomethan (vgl. Kap. 2) 2.. : 3 Wegen der Toxizität und Explosivität von 2 2 nur eingesetzt, wenn wertvolle arbonsäure verestert werden soll. Mitsunobu-eaktion (s. Kap. 1) 1 2 Ph 3 P Et 2 2 Et 2 2 Et Ph 3 P= 1 Et 2 Zum Mechanismus: s. S. 41 Veresterung nach Mukaiyama I l l l Ph Ph "Aktivester" Zunächst wird durch Umsetzung mit 2-hlor-1-methylpyridinium-iodid ein Pyridiniumderivat erzeugt (Aktivester), das anschließend mit dem Alkohol zum Ester reagiert. Prof.. Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im WS 2009/2010 Achtung Lückentext. ur als Begleittext zur Vorlesung geeignet. 188

2 Aktivester besitzen ein höheres Acylierungsvermögen als Phenylester. Weitere gebräuchliche Aktivester sind: F F F F F Umsetzungen von Estern Umesterung in Gegenwart katalytischer Mengen Säure oder Base. 1 2 [ ] oder 3 [ 3 ] ' '' Amid, wenn '' =, Alkyl, Aryl 2 ydrazid ydroxamsäure (geringere eaktionsgeschwindigkeiten als bei Umsetzungen von l oder arbonsäure-anhydriden) Intramolekulare Ester = Lactone 2 S S 4 2 γ-lacton δ-lacton Prof.. Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im WS 2009/2010 Achtung Lückentext. ur als Begleittext zur Vorlesung geeignet. 189

3 arbonsäure-amide Darstellung aus Aminen und Säurehalogeniden, Anhydriden bzw. Estern und Aktivestern (vgl. oben) Darstellung aus arbonsäure und Amin gelingt nur bei erhöhten Temperaturen (> 150 ), da zunächst Ammonium-Salze gebildet werden. 2 ' : : 3 ' Δ ' Bernsteinsäure Succinimid Intramolekulare Amide = Lactame Δ 2 γ-aminosäure γ-lactam ydrolyse von Amiden unter stark sauren ( 2 3 ) oder stark basischen Bedingungen ( 2 2 ). eaktionen mit organometallischen eagenzien Da arbonsäurechloride reaktiver sind als Ketone, können durch Umsetzung von Säurechloriden mit 1 Equivalent Grignard-eagens Ketone erhalten werden. Dazu tropft man bei tiefen Temperaturen das Grignard-eagens zum Säurechlorid. 'Mgl l Et 2 oder TF < 20 Δ Mgl 2 ' Prof.. Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im WS 2009/2010 Achtung Lückentext. ur als Begleittext zur Vorlesung geeignet. 190

4 Weniger reaktive rganometallverbindungen reagieren nur langsam mit Ketonen und sind somit besonders geeignet für selektive Umsetzungen mit arbonsäurechloriden. 2 'Li ui Liu' 2 LiI l ' 2 uli ' rganokupfer-verbindungen reagieren rasch mit arbonsäurechloriden und Aldehyden, langsam mit Ketonen, gar nicht mit Estern, Amiden und itrilen. Da Ester weniger reaktiv sind als Ketone, können Ketone nicht durch Umsetzung von Estern mit Grignard-eagenzien erzeugt werden. Die Umsetzung von Estern mir Grignard-Verbindungen ist eine einfache Darstellungsmethode für tertiäre Alkohole mit zwei gleichen esten. 'MgX Et Mg(Et)X ' 'MgX 3 ' ' Sekundäre Alkohole mit zwei gleichen esten aus Ameisensäureester 2 MgX Et 3 Tertiäre Alkohole mit drei gleichen esten aus Dimethylcarbonat 3 MgX Me Me 3 Prof.. Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im WS 2009/2010 Achtung Lückentext. ur als Begleittext zur Vorlesung geeignet. 191

5 Umsetzungen von arbonsäuren 'MgX ' MgX Li 'Li ' 'Li 3 ' Li Li MgX 'MgX 3 'MgX ' ' MgX MgX Keton-Synthese aus itrilen 'Li 'MgX Li ' MgX ' eduktionen von arbonsäuren und arbonsäure-derivaten vgl. Kap. 6 Säurechloride l 2 /Pd/hinolin, BaS 4 osenmund-eaktion (kaum noch eingesetzt) l LiAl(tBu) 3 TF, 78 auch mit LiAl(Et) 3 oder DIBAL- bei Einsatz des eduktionsmittels im Überschuss -> primärer Alkohol Prof.. Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im WS 2009/2010 Achtung Lückentext. ur als Begleittext zur Vorlesung geeignet. 192

6 Ester LiAl4 (0,5 equiv.) Et ' ' Ester können mit DIBAL- (Diisobutylaluminiumhydrid) zum Aldehyd reduziert werden, weil die primär gebildete Alkoxy-aluminium-Verbindung unter den eaktionsbedingungen nicht weiterreagiert. Al(iBu) 2 ' 3 ' ab 4 in Et reagiert nur mir l, Aldehyen und Ketonen, nicht mit Estern. B 4 reagiert aber mit Estern nach Lewis-Säure-Zusatz. B 4 BF ' 3 Et 2 2 ' Bouveault-Blanc-Verfahren Et a/et 2 Et eaktionsprodukt wie mit LiAl 4, aber billigere eagenzien Acyloin-Kondensation tritt ein, wenn in Et 2 statt in Et gearbeitet wird. Et a 2 2 a Me 3 Sil Beste Methode zur Darstellung mittlerer und großer inge (yclisierung auf der Metalloberfläche). 2 Prof.. Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im WS 2009/2010 Achtung Lückentext. ur als Begleittext zur Vorlesung geeignet. 193

7 Amide mit wenigstens 1 am Stickstoff werden durch LiAl 4 zu Aminen reduziert. Wahrscheinlicher Mechanismus: LiAl 4 Al Li 2 Al Li 2 3 Bei,-Dialkylamiden kann die eduktion wegen der Stabilität der tetraedrischen Zwischenstufe auf der Stufe des Aldehyds angehalten werden LiAl(Et) 3 Alk 2 3 Ein Equivalent des ydrids muss hierbei langsam zum Amid gegeben werden. Prinzipiell ist die partielle eduktion von,-dialkylamiden auch mit LiAl 4 möglich. Besonders geeignet hierfür sind vom,-dimethylhydroxlamin abgeleitete Amide (sog. Weinreb-Amide). l Li 3 LiAl Al Me oder ydrochlorid stabile Zwischenstufe Prof.. Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im WS 2009/2010 Achtung Lückentext. ur als Begleittext zur Vorlesung geeignet. 194

8 itrile 2 /Pt ) LiAl 4 2) 3 Die eduktion mit komplexen Lithiumhydriden kann aber auch zum Aldehyd führen. Zu diesem Zweck lassen sich bevorzugt weniger reaktive ydrid- Donatoren einsetzen (z. B. LiAl(Et) 3 oder DIBAL-). 3 LiAl(Et) 3 arbonsäuren Die eaktivität von LiAl 4 ist so groß, dass selbst das Li-arboxylat angegriffen werden kann. Vgl. eaktion von arbonsäuren mit Li! LiAl 4 LiAl 4 2 Prof.. Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im WS 2009/2010 Achtung Lückentext. ur als Begleittext zur Vorlesung geeignet. 195

9 8.5 Decarboxylierungen Kolbe-Elektrolyse (vgl. Kap. 1) 2 elektrolytische xidation Abspaltung aus arboxylat-anionen Wiederhole: arboxylierung von Li und MgX bzw. Phenolat-Ion Thermodynamik: 2 2 ; Δ 0 = 30 kj mol 1 Bei 1,3-Dicarbonsäuren und β-ketocarbonsäuren erfolgt Decarboxylierung über cyclischen Übergangszustand 3 2 Tautomerie 2 Auch ohne eine β-xo-gruppe kann das arboxylat-ion 2 abspalten, wenn das resultierende arbanion durch Elektronen-Akzeptoren stabilisiert ist. : Bei decarboxylieren z. B l Decarbonylierung von Acylium-Ionen = (vgl. Koch-aaf-Synthese) Prof.. Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im WS 2009/2010 Achtung Lückentext. ur als Begleittext zur Vorlesung geeignet. 196

10 8.6 Umlagerungen von arbonsäure-derivaten ofmann-abbau von Säure-Amiden 2 Br 2 2 Br : itren arbaminsäure Isocyanat icht immer tritt das Acylnitren als Zwischenstufe auf; die Brom-Abspaltung und die Alkylwanderung können auch konzertiert ablaufen. Mechanistisch verwandt sind Lossen-Abbau, urtius- und K. F. Schmidt-Abbau. urtius-abbau l a 3 > 80 2 Isocyanat Beim Arbeiten unter Wasserausschluss (z. B. in 3 ) kann Isocyanat isoliert werden. Prof.. Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im WS 2009/2010 Achtung Lückentext. ur als Begleittext zur Vorlesung geeignet. 197

11 8.7 Funktionalisierte arbonsäuren und -derivate alogencarbonsäuren Die radikalische alogenierung von Essigsäure ist möglich, wird aber im Labor nicht durchgeführt. Die radikalische alogenierung höherer arbonsäuren liefert Isomerengemische. ell-volhard-zelinsky-eaktion: α-brom-carbonsäuren 2 2 Br 2 kat. P 2 Br 2 Br Mechanismus: P 1,5 Br 2 PBr PBr P 3 Enolisierung Br Br Br 2 Br 2 2 Enolisierung Br α-bromcarbonsäure 2 Br Werden stöchiometrische Mengen P oder PBr 3 eingesetzt, wird das α-bromcarbonsäure-bromid isoliert. Prof.. Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im WS 2009/2010 Achtung Lückentext. ur als Begleittext zur Vorlesung geeignet. 198

12 ucleophile Substitution des Broms in α-bromcarbonsäuren durch (Behandeln mit wässriger Base α-ydroxycarbonsäuren), 3 ( α- Aminosäuren) und ( 2-yanocarbonsäure 1,3-Dicarbonsäure) ydroxycarbonsäuren α-ydroxycarbonsäuren durch ydrolyse von α-bromcarbonsäuren (s. oben) α-ydroxycarbonsäuren durch ydrolyse von yanhydrinen Beim Erhitzen mit Säure bilden α-ydroxycarbonsäuren ein Dilacton (Lactid) 3 [ ] 2 3 Lactid β-ydroxycarbonsäuren spalten unter diesen Bedingungen Wasser ab Et 3 [KS 4 ] Δ 3 2 Et Et 3 57 % 43 % γ- und δ-ydroxycarbonsäuren bilden Lactone [ 2 S 4 ] 2 Prof.. Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im WS 2009/2010 Achtung Lückentext. ur als Begleittext zur Vorlesung geeignet. 199

13 α-aminosäuren und Peptide erstellung Umsetzung von α-bromcarbonsäuren mit 3 (häufig geringe Ausbeuten) oder nach Gabriel : : K Et 2 Br Et 2 2 Et 2 Et 1) Et 2) X 2 Et 2 Et 3 Δ Strecker-Synthese: vgl. Kap Veresterung wird wie bei gewöhnlichen arbonsäuren durch Erhitzen mit Alkoholen unter -Katalyse erreicht PhS 3 Benzylester können hydrogenolytisch gespalten werden (Ph- 3 als Schutzgruppe!) 3 l /Pd Acylierung der Aminogruppe z. B. Acetylierung mit Acetanhydrid: Prof.. Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im WS 2009/2010 Achtung Lückentext. ur als Begleittext zur Vorlesung geeignet. 200

14 Analog: Einführung des Benzyloxycarbonylrests (Ph 2 (), bz = arboxybenzoxy) oder des tert-butoxycarbonylrests (tbu(), Boc) als Schutzgruppen l 2 Ph/a 2 /Pd, hlorameisensäurebenzylester 2 bz-geschützte Aminosäure 2 F 3 2 Boc-geschützte Aminosäure in Essigsäure 25 Peptid-Bindung Aminosäure 1 Aminosäure 2 Dipeptid ' '' tbu tbu /Et 3 Di-tert.butylcarbonat Aminosäure 1 Aminosäure 2 Ausschnitt aus Polypeptid Die gestrichelten echtecke zeigen die verschiedenen coplanaren Bereiche Prof.. Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im WS 2009/2010 Achtung Lückentext. ur als Begleittext zur Vorlesung geeignet. 201

15 Peptid-Synthese Wenn man bei Aminosäure 1 die Aminogruppe schützt, bei Aminosäure 2 die arboxygruppe, kann die freie arboxygruppe von Aminosäure 1 mit der freien Aminogruppe der Aminosäure 2 verknüpft werden. Eine Verknüpfung unter milden Bedingungen gelingt mit Dicyclohexylcarbodiimid (D). tbu Boc-geschützte Aminosäure : : D tbu 2 ' 2 Ph tbu ' 2 Ph tbu ach Ausbildung der Peptid-Bindung können die Schutzgruppen abgespalten werden. Merrifield-Festphasen-Peptid-Synthese: s. Lehrbücher Prof.. Mayr, LMU München, -2 Vorlesung im WS 2009/2010 Achtung Lückentext. ur als Begleittext zur Vorlesung geeignet. 202