Hypoglykämie Risikofaktoren & Prävention

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1 Hypoglykämie Risikofaktoren & Prävention Ärzteforum Davos 22. Internationale Winterfortbildungswoche für Grundversorger 10. März 2015 Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. Chefarzt Allgemeine Innere Medizin; Endokrinologie/Diabetologie, KSSG Agenda Definition der Hypoglykämie Bedeutung bei Typ 1 und Typ 2 Diabetes Risikofaktoren Prävention Wahl der Diabetestherapie

2 Fallvorstellung 73-jährige Patientin Diabetes mellitus Typ 2 (ED 2008) idiopathisches Parkinsonsyndrom sensomotorisches demyelinisierendes CTS bds. Restless legs Syndrom St.n. Hysterektomie bei Uterusprolaps 01/2014 OsteoporotischeWirbelkörperfraktur BWK 11 mit Vertebroplastie2011 Status nach Knieoperation rechts 2007 Medikation Glucovance 500/ FentanylTTS 50 mcg/h MST continus10 mg MadoparDR 250 mg (Bem. zu MadoparDR 250 mg: 1 Tbl. um 08.00, 13.00, 18.00, Uhr) Sifrol 0.5 mg Zurcal40 mg Calcium D3 Sandoz Temesta1 mg ½ Prontolax

3 Nachts um 3 Uhr war dem Ehemann aufgefallen, dass seine Frau komische Geräusche von sich gibt und nicht mehr weckbarwar. Rettungsdienst alarmiert Jetziges Leiden Notarzt: Bewusstseinsstörung mit GCS von 7 Punkten schwere Hypoglykämie (tiefster Wert 1.1 mmol/l) Nach 20% Glucoseinfusion wieder ansprechbar Fallvorstellung Diagnostik? Glucose & C-Peptid Abdomensonographie Elektrolyte Insulin Prof. Vetter fragen CT-Neurocranium FDG-PET Blutgasanalyse Endokrinologie Konsilium Anamnese Neurologie Konsilium EEG

4 Definition der Hypoglykämie (Whipple sche Trias) venöse Plasma-Glucose < 2,5 (2.8) mmol/l Symptome und Zeichen einer Hypoglykämie Verschwinden der Hypo-Symptome nach Normalisierung der Plasmaglucose Service FJ. N Engl J Med 1995;332: Symptome der Hypoglykämie Sympatho-adrenerg Schwitzen Zittern Herzklopfen Heisshunger Angst Blässe Hitzegefühl Neuroglykopenie Sehstörungen Sprechstörungen Konzentrationsstörungen auffälliges Verhalten, verwirrt, aggressiv Schläfrigkeit Aphasie, transiente Hemiplegie, Epilepsie, Krämpfe, Koma

5 Differentialdiagnose Hypoglykämie Klinischer Eindruck: gesund Patient in gutem AZ Endogene Hyperinsulinämie: Insulinom, Insulin-Ak Exogen/Factitia: Insulin, Sulfonylharnstoffe, Glinide Postprandial, evtl. Prä-Diabetes? Klinischer Eindruck: krank Hypocortisolismus, Panhypopituitarismus schwere Hepatopathie, chronische Niereninsuffizienz Sepsis, Mangelernährung Klassifikation Asymptomatische Hypoglykämie Plasmaglucose < 3.9 mmol/l und keine Symptome Symptomatische Hypoglykämie Plasmaglucose < 3.9 mmol/l und typische Symptome Schwere Hypoglykämie Unterstützung / Hilfe durch andere Personen, um Kohlenhydrate, Zucker oder Glucagon zu verabreichen. Seaquist et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5):

6 Therapieziele beim Diabetes Komplikationen Microvaskulär Macrovaskulär Nebenwirkungen Hypoglykämie Gewichtszunahme Ziel- HbA1c Glykämie und mikrovaskuläre Komplikationen Typ 1 Diabetes Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Relative Risk (%) HbA 1C (%) Retinopathy Nephropathy Neuropathy Microalbuminuria SkylerJS. Endocrinol MetabClin North Am.1996;25:

7 Evidenz HbA1c und KHK-Ereignisse KHK-Ereignisse pro 100 Personen über 6 Jahre HbA1c Anstieg des HbA1c um 1% erhöht das relative Risiko für eine KHK um das 1.4-fache Khaw KT. et al.; Annals of Internal Medicine 2004, 141; Glykämie Epidemiologische Daten der UKPDS Adj. Inzidenz pro 1000 Pers. Jahre(%) Myokardinfarkt Microvaskuläre Endpunkte MittleresHbA 1C (%) Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321:

8 Glykämie Hypoglykämie DCCT: Beziehung zwischen HbA1c, Hypoglykämie und Komplikationen Komplikationen Hypoglykämie HbA 1c (%) 10.5 DCCT Research Group. N.Eng.J.Med. 1993;329: Schwere Hypoglykämien UKPDS % der Patienten Konventionell Glibenclamid Insulin Jahre nach Randomisierung UKPDS Group (UKPDS 33) Lancet 352: , 1998

9 Schwere Hypoglykämien unter intensivierter Therapie bei Typ 2 Diabetes ACCORD, VADT, ADVANCE Studien Intensivierte versus konventionelle Therapie bei Typ 2 Diabetes VADT (n=1,700) ACCORD (n=10,250) ADVANCE (n=11,140) HbA 1c (%) 8.4 vs vs vs 6.5 Primärer Endpunkt HR (95% CI) für primärer Endpunkt MI, Stroke, kardiovaskulärer Tod, Herzinsuffizienz, Revascularisationund nicht operable KHK, Amputation bei diabetischem Fuss Nicht fataler MI, nicht fataler Stroke, CVD Tod Nicht fataler MI, nicht fataler Stroke, CVD Tod 0.87 ( ) 0.90 ( ) 0.94 ( ) HR (95% CI) für Mortalität ( ) 1.22 ( ) 0.93 ( ) ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358(24): Epub 2008 Jun 6 The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group (ACCORD) N Engl J Med 2008;358: Veterans Affairs Diabetes Trial in advanced type 2 diabetes (VADT) N Engl J Med 2009;360: Schwere Hypoglykämien unter intensivierter Therapie bei Typ 2 Diabetes 25 ACCORD, VADT, ADVANCE Studien % Patienten mit mindestens einer schweren Hypoglkyämie Intensivierte Therapie Standard Therapie 0 VADT ACCORD ADVANCE ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358(24): Epub 2008 Jun 6 The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group (ACCORD) N Engl J Med 2008;358: Veterans Affairs Diabetes Trial in advanced type 2 diabetes (VADT) N Engl J Med 2009;360:129-39

10 Auswirkungen von nicht-schweren Hypoglykämien Mehr BZ-Selbstmessungen Von 1 Messung bis 5.6 zusätzlichen BZ-Messungen innerhalb von 7 Tagen nach einer Hypoglykämie Risiko einer suboptimalen Insulindosierung möglicherweise Dosisreduktion Konsultation bei Diabetesberatung/Arzt(bis 25%) Arbeitsausfall nach nächtlicher Hypoglykämie Geschätzter Produktivitätsverlust ~USD 2,300/Person/Jahr Brod et al. Value in Health 2011;14: Folgen von schweren Hypoglykämien Stürze Kardiale Rhythmusstörungen Fahrfehler / Unfälle beim Autofahren Mortalität 4-10% aller Todesfälle bei Typ 1 DM 40% erhöhtes Mortalitätsrisiko bei Typ 2 DM Seaquist et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5):

11 Hyopglykämien und Mortalität - Ursachen Kardiale Arrhythmien wegen Repolarsations-Störungen Vermehrte Gerinnungsaktivierung Prokoagulation Kardiovaskuläre Effekte durch Katecholaminfreisetzung Gesteigerte Herfrequenz Stummer Myokardinfarkt Akutes koronares Syndrom Seaquist et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5): Tsujimoto T et al. Diabetes Care 2014;37: Hyopglykämien und Kardiale Arrhythmien Effekt von experimentellen Hypoglykämien auf QT-Zeit 5.0mM 2.5mM Seaquist et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5): Tsujimoto T et al. Diabetes Care 2014;37:

12 Hyopglykämien& Mortalität ADVANCE-Studie 1.8 % Todesfälle ohne Hypoglykämie 3.6 % Todesfälle mit >1 schweren Hypo Zoungas S et al. NEJM. 2010;363: Kosten von schweren Hyopglykämien Costof severehypoglycemiain CH1,966 CHF (Range983-2,950 CHF) Hammer et al. JME 2009;12: Brändle M et al Int J Clin Pharm Therap, 2011;49:

13 Risikofaktoren für Hypoglykämie Diabetestyp (Typ 1 >> Typ 2) Diabetesdauer Ältere Patienten (>70 Jahre) Progrediente Niereninsuffizienz (Stadium IV, V) Neuropathie Kognitive Einschränkungen/Demenz Malnutrition Risikofaktoren für Hypoglykämie Schwere Hypoglykämien Diabetestyp und Diabetesdauer Donelly LM, Diab Med, 2005; 22:749. U.K. hypoglycemiastudy group, Diabetologia 2007; 50:1140.

14 Risikofaktoren für Hypoglykämie - Alter Anzahl Personen Alter (Jahre) Retrospektive Studie von Personen die wegen einer schweren Hypoglykämie hospitalisiert wurden Ben-Ami H, et al. Arch Intern Med. 1999;159: Insulin Exzess Zu hohe Insulindosen; Sulfonylharnstoffe, Glinide Intensivierte Insulintherapie Geringe Kohlenhydratzufuhr Akute Krankheit; Mahlzeit auslassen Vermehrte körperliche Aktivität Zu aggressive Blutzuckerziele Alkohol Risikofaktoren für Hypoglykämie Seaquist et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5):1845

15 Prävention Glykämie-Ziel individuell (HbA1c) Risikosituationen erkennen Bewegung, Alkohol; Malnutrition Alter Wahl der antihyperglykämen Therapie Schulung Diabetes- und Ernährungsberatung Individuelle Therapieziele Individuelles HbA1c Ziel Patienten Einstellung und Motivation Sehr Weniger streng streng Hoch motiviert, adhärent Weniger motiviert, nicht adhärent kümmert sich exzellent um sich kümmert sich schlecht um sich Risiko für Hypoglykämien, andere NW Diabetes Dauer Tief Neu diagnostiziert Hoch lange Diabetesdauer Lebenserwartung Lang Kurz Wichtige Komorbiditäten Keine Wenige/mild Schwer Bestehende vaskuläre Komplikationen Ressourcen, Unterstützung Keine Wenige/mild Schwer Alles vorhanden Limitiert Adaptiert von Ismail-Beigi F et al.. Ann Intern Med. 2011;154:

16 Wirkmechanismus der Antidiabetika β-zelle Sulfonylharnstoffe Glinide Incretine Verminderte und gestörte Insulinsekretion Glitazone Insulinresistenz 10 mmol/l 5 mmol/l Phlozine Nüchtern Plasma Glucose Gesteigerte Metformin Gluconeogenese Glucosurie ADA/EASD Guidelines 2012 = CH 2013 Kombination mit Metformin gemäss Effektivität (HbA1c-Senkung) Hypoglykämie-Risiko Gewichtszunahme Wichtigste Nebenwirkung Kosten Diabetes Care 2012;35: Diabetologia 2012;55:

17 Therapie- Richtlinien Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2015 Inzucchi S.E. et al Diabetologia (2015) 58: Verhindern von Hypoglykämien Kombination mit Metformin gemäss Hypoglykämie-Risiko + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin SH-Stoffe Hoch Mod. Risiko Gewicht Hypoglykämie niedrig Glitazone Hoch Ger. Risiko Gewicht Oedem, HI, Fx hoch DPP-4 Inhibitor Mittel Ger. Risiko neutral selten hoch SGLT2 Inhibitor Mittel Ger. Risiko Gewicht selten hoch GLP-1-R- Agonist Hoch Ger. Risiko Gewicht selten hoch Insulin (i.r. Basal) Hoch Hohes Risiko Gewicht Hypoglykämie verschieden Inzucchi S.E. et al Diabetologia (2015) 58:

18 Stoff Handelsname Tagesdosis Glibenclamid Glibenclamid& Metformin Daonil (Sanofi-Aventis) Euglucon (Roche) Glibenorm (Streuli) Glibesifar (Siphar) GlibenclamidSandoz 3,5 Glucovance mg 500mg/2.5mg Glibornurid Glutril (Valeant) mg Glimepirid Gliclazid Sulfonylharnstoff-Präparate Amaryl (Sanofi-Aventis) GlimepiridSandoz Diamicron (Servier) DiamicronMR 1 6 mg mg mg Sulfonylharnstoff- Wirkmechanismus (3) (2) (3) (1) Schliessen der ATP-abhängigen Kaliumkanäle (2) Depolaristion der Betazellmembran (1) (+) Depolarisation Betazelle K + ATP Kanal [ATP] SH-Rezeptor [ADP] Metabolismus Freies Ca ++ (3) Öffnung der Kalziumkanäle Kalziumeinstrom - Insulinsekretion Glukose Insulin

19 Hypoglykämie-Risiko Unterschiedliches Risiko je nach SH-Stoff Substanzklasse Handelsname Enterale Resorption/ Bioverfügbarkeit Nebenwirkungen Wirkdauer [h] aktive Metaboliten Renale Ausscheidung [%] Sulfonylharnstoff Glibenclamid rasch*/vollständig Hypoglykämie Glimperid Gliclazid 6 nein Hypoglykämie-Risiko 2.19 Glibenclamid 0.85 Gliclazid Berger W & Stahl M. Diabetic Medicine 1999;16:

20 Hypoglykämie-Risiko Glimepiride vs Gliclazid Patienten(%) mit Hypoglykämie* P= Hypoglykämie-Episoden* P= N=403 N=439 Gliclazide MR Glimepirid 0 N=403 N=439 Gliclazide MR Glimepirid * : Hypoglykämie mitblutzucker< 3 mmol/l ADVANCE: schwere Hypoglykämie-Rate pro Person/Jahr ADVANCE Schernthaner Collaborative et al., Eur Group. J ClinN Invest, Engl J 34: Med ; 2008;358(24): Insulin und Hypoglykämie Welche Insulintherapie hat das tiefste Hypoglykämie-Risiko?

21 4T-Studie Welches Insulin bei Insulinstart? Nüchtern - präprandial: mmol/l 2h-postprandial: mmol/l Misch Prandial Basal * * Wenn nötig 2x pro Tag Holman RR et al N EnglJ Med 2007; 357: HbA1c-Werte nach 1 Jahr Misch Prandial Basal 7.3± ± ±0.9, p=0.08 vs. Misch -1.4± ±1.0, p<0.001 vs. Misch oder prandial -0.8±1.0 HbA1c(%) P<0.001 Monate Holman RR et al N EnglJ Med 2007; 357:

22 Hypoglykämien nach 12 Monaten Misch Prandial Basal Mittel nach 1 Jahr(Hypo/Patient/Jahr) , p<0.002 vs. Misch 2.3, p=0.01 vs. Misch, p<0.001 vs.prandial Proportion aller Personen mit Hypoglykämie(%) Monate nach Randomisierung Holman RR et al N EnglJ Med 2007; 357: Human- versus Analoginsulin? Lipska KJ et al. JAMA 2014; 311,

23 Insulin Degludec versus Insulin Glargine? ZinmanB et al. Diabetes Care 2012; 35(12): Vergleich verschiedene Mischinsuline Plasma insulin Morgenessen Mittagessen Abendessen Degludec-Aspart NPH-Aspart NPH-Human 4:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Time

24 Ryzodeg versus NovoMix FulcherG et al. Diabetes CarePublish Ahead of Print, published online May 9, 2014 Zusammenfassung Hypoglykämie ist einer der wichtigsten limitierenden Faktoren für eine gute Blutzucker-Kontrolle Schwere Hypoglykämien sind mit erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität assoziiert Kosten der Hypoglykämie werden unterschätzt Risikofaktorenfür Hypoglykämienerkennenund vorbeugenund individuelle Diabetestherapie wählen Sulfonylharnstoffe, Glinide&Insulin verursachen Hypoglykämien Gliptine(DPP IV-Hemmer), GLP1-R-Agonisten, SGLT2-Inhibitoren und Glitazone mit sehr geringem Risiko für Hypoglykämien