Vaskulitiden. T. Brandt, H.C. Diener, C. Gerloff (Hrsg.) Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen

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1 M. Dichgans, T. Magnus Vaskulitiden des ZNS ISBN Kapitel E3 aus T. Brandt, H.C. Diener, C. Gerloff (Hrsg.) Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen 6., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage 2012 Kohlhammer

2 E 3 Vaskulitiden des ZNS von M. Dichgans und T. Magnus * Abkürzungsverzeichnis CSS PACNS MPA PAN RZA WG ANCA E 3.1 E Churg-Strauss-Syndrom primäre ZNS-Angiitis mikroskopische Polyangiitis Polyarteriitis nodosa Riesenzellarteriitis Wegenersche Granulomatose Autoantikörper gegen zytoplasmatische Antigene neutrophiler Granulozyten Klinik und Verlauf Allgemeine klinische Gesichtspunkte Vaskulitiden sind eine heterogene Gruppe entzündlicher Gefäßerkrankungen, die mit einer Beteiligung des ZNS und der Meningen einhergehen können (Übersicht: Moore und Richardson 1998, Chin und Latov 2005; Tab. E 3.1 und Tab. E 3.2). Zerebrale Manifestationen sind selten. Das Spektrum zerebraler Vaskulitiden umfasst selbstlimitierende, als benigne bezeichnete Varianten neben gravierenden, schubförmig oder chronisch progredienten Verlaufsformen mit hoher Mortalität. Das klinische Bild unterscheidet sich von atherosklerotischen Gefäßprozessessen vor allem durch Kopfschmerzen in Kombination mit enzephalopathischen und fokal neurologischen Symptomen und einem häufig früheren Manifestationsalter. Kopfschmerzen werden lokalisiert, holokraniell oder als meningeales Reizsymptom beschrieben. Als Ausdruck einer Enzephalopathie entwickeln sich häufig Störungen von Gedächtnis, Konzentration und Verhalten. Bei kompliziertem Verlauf kann eine progrediente Vigilanzstörung bis hin zum Koma auftreten. Fokalneurologische Symptome äußern sich z. B. durch zerebrale Anfälle oder Hirnnervenläsionen. Selten liegt eine spinale Manifestation mit Zeichen einer progredienten Myelopathie oder Radikulopathie vor. Die Verdachtsdiagnose einer zerebralen Vaskulitis gründet sich neben dem genannten klinischen Symptomenkomplex ganz entscheidend auf neuroradiologische Befunde (s. u.). Eine zerebrale Vaskulitis kann als isolierte, rein auf das ZNS beschränkte Angiitis (primäre ZNS-Angiitis, PACNS) auftreten oder als Mitbeteiligung zerebraler Gefäße bei systemischer Vaskulitis. Letztere wird häufig von allgemeinen Krankheitszeichen und einer Beteiligung innerer Organe begleitet (z. B. Niere, Lunge). Oft stehen myalgiforme oder monound oligoarthritische Beschwerden zu Beginn im Vordergrund. In der Regel geht eine Beteiligung des peripheren Nervensystems der zerebralen Manifestation voraus. In Einzelfällen kann eine primäre Vaskulitis wie die WG als Erstmanifestation mit zerebralen Symptomen beginnen. Zerebrale Vaskulitiden können auch als sekundäre Vaskulitiden im Rahmen von systemischen Kollagenosen, anderen systemischen Autoimmunerkrankungen, Infektionen oder Tumorerkrankungen auftreten (Tab. E 3.2). Tab. E 3.1: Klassifikation nicht-infektiöser Vaskulitiden Vaskulitis großer Gefäße 1 Riesenzellarteriitis a Takayasu-Arteriitis a Vaskulitis mittelgroßer Gefäße Polyarteriitis nodosa (»klassische«pan) b M. Kawasaki (nur bei Kindern) Primäre, granulomatöse Vaskulitis des ZNS (nicht in der CHC-Klassifikation) Vaskulitis kleiner Gefäße ANCA c -assoziierte Vaskulitiden kleiner Gefäße Wegenersche Granulomatose (WG) Mikroskopische Polyangiitis (MPA) Churg-Strauss-Syndrom (CSS) medikamenteninduzierte ANCA-pos. Vaskulitis Immunkomplex-assoz. Vaskulitiden kleiner Gefäße b Schönlein-Henoch-Purpura (SHP) kryoglobulinämische Vaskulitis (KV, EKV) Kutane leukozytoklastische Vaskulitis (KLV) Vaskulitis bei SLE Vaskulitis bei rheumatoider Arthritis Vaskulitis bei Sjögren-Syndrom Morbus Behçet Goodpasture-Syndrom Vaskulitis bei Serumkrankheit medikamenteninduzierte Immunkomplexvaskulitis Infektionsassoziierte Immunkomplexvaskulitis Paraneoplastische Vaskulitiden kleiner Gefäße Vaskulitis bei entzündlichen Darmerkrankungen (M. Crohn, Colitis ulcerosa) (nach Jennette und Falk 1997) 1 Als große Gefäße sind definiert die Aorta und ihre großen Äste, die zu den Hauptkörperregionen (Extremitäten und Kopf) führen. Als mittelgroße Arterien gelten die hauptviszeralen Arterien, z. B. der Niere, der Leber, des Herzens oder des Mesenterialbereichs. Kleine Gefäße lassen eine Verbindung zu Arteriolen erkennen. Die betroffenen Gefäßabschnitte können sehr variabel sein. a Granulome mit T-Lymphozyten in der Biopsie b häufig mit Komplementverbrauch c ANCA: Autoantikörper gegen zytoplasmatische Antigene neutrophiler Granulozyten * Autoren dieses Kapitels in der 5. Auflage: U. Herrlinger und M. Dichgans. 392

3 Tab. E 3.2: Sekundäre Vaskulitiden Bei entzündlichen Erkrankungen unklarer Ätiologie Systemische Autoimmunerkrankungen Vaskulitis bei systemischem Lupus erythematodes, bei rheumatoider Arthritis, Sjögren-Syndrom Organbezogene chronisch-entzündliche Erkrankungen (Colitis ulcerosa) Chronische granulomatöse Erkrankungen (M. Boeck, M. Crohn) Bei Infektionen bzw. Infektionserkrankungen Viren (HIV, VZV, CMV) Bakterien (Treponema, Borrelia, Mykobakterien, Streptokokken, Tropheryma Whippelii, Mycoplasmen, Rickettsien) Parasiten (Ascaris, Zystizerkose) Pilze (Aspergillose, Mucormykose) Bei Neoplasien M. Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphom, myeloproliferative Syndrome, Kryoglobulinämie, Vorhofmyxom Bei Medikamenten Antihypertensiva (Hydralazin), Thyreostatika (Propylthiouracil) (nach Gross 1999) Die Differentialdiagnosen einer zerebralen Vaskulitis umfassen ein breites Spektrum von Erkrankungen, die eine Vaskulitis imitieren können, u. a. nichtentzündliche Vaskulopathien, Mikroangiopathien und Leukoenzephalopathien (Tab. E 3.3). E E Diagnostik Laboruntersuchungen bei zerebralen Vaskulitiden Die umfangreiche Vaskulitisdiagnostik (Tab. E 3.4) sollte nur bei begründetem Verdacht (Zeichen einer systemischen Vaskulitis und/oder zerebralen Ischämien bei jüngeren Patienten ohne andere Ursache) und dann gezielt erfolgen. Bei den Laboruntersuchungen unterscheidet man Diagnose-assoziierte, Aktivitäts-assoziierte und Organ-assoziierte Parameter (Gross 1999). Organ-assoziierte Parameter umfassen ein Screening auf Beteiligung von Leber, Niere und endokrinen Organen (Tab. E 3.4). Aktivitäts-assoziierte Parameter: Im floriden Stadium zeigen die meisten Vaskulitiden als systemische Entzündungskrankheiten mit Ausnahme der primären zerebralen Vaskulitis (PACNS) eine ausgeprägte Akute-Phase-Reaktion mit erhöhten Werten für BSG, CRP und Fibrinogen. Außer beim SLE besteht bei systemischen Vaskulitiden ferner meist eine Leuko- und Thrombozytose. Bei der PACNS sind immunologische Laborparameter unauffällig, eine BSG/CRP-Erhöhung ist allerdings möglich. Diagnose-assoziierte Parameter: Immunkomplexe und Komplementverbrauch sind wegweisende Parameter für eine Hypersensitivitätsvaskulitis und den SLE. Auto-Antikörper gegen Kerne (ANA) finden sich häufig bei Kollagenosen und speziell hochtitrige Auto-Antikörper gegen Doppelstrang-DNA beim SLE. Isolierte niedrigtitrige ANA bei älteren Patienten (Prävalenz bis 5 % im Alter > 65) sollten nicht überbewertet werden. Antikörper gegen zytoplasmatische Antigene neutrophiler Granulozyten Tab. E 3.3: Vaskulitiden des ZNS (ANCA) sind typisch für nekrotisierende Vaskulitiden (WG, CSS, MPA, PAN). Als zusätzlicher Marker für das Churg-Strauss-Syndrom (CSS) wurde der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor beschrieben (Mitsuyama et al. 2006). Die Differenzierung von Subspezifitäten erlaubt die Abgrenzung z. B. einer Wegenersche Granulomatose (WG) (canca/ Proteinase 3) von einer mikroskopische Polyangiitis (MPA) (panca/myeloperoxidase) und hat Eingang in die Klassifikation dieser Vaskulitiden gefunden (Tab. E 3.1). Bei der WG und der MPA besteht eine gute Korrelation zwischen Titer und Krankheitsaktivität (Spezifität ca. 95 %, Sensitivität in der floriden Generalisationsphase %). In der Frühphase einer WG können ANCAs negativ sein wie auch bei bis zu 10 % im gesamten Verlauf (Jennette und Falk 1997). E Differentialdiagnosen zerebraler Vaskulitiden Fibromuskuläre Dysplasie Koagulopathien: Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom (primär/ sekundär) Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (M. Moschkowitz) Sneddon-Syndrom Reversibles Zerebrales Vasokonstriktionssyndrom (RCVS) Rezidivierende Embolien bei Vorhofmyxom und Endokarditis Rasmussen-Enzephalitis CADASIL (zerebrale autosomal dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukoenzephalopathie) Zerebrale Amyloid-Angiopathie Aß-assoziierte Angiitis Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie- Syndrom (PRES) Moya-Moya-Syndrom Rendu-Osler-Weber-Syndrom (hereditäre hämorrhagische Teleangiektasien) M. Fabry (alpha-galaktosidasemangel) Susac-Syndrom (Mikroangiopathie von Gehirn, Retina und Cochlea) Toxische Vaskulopathien (nach Einnahme von Drogen oder vasoaktiven Substanzen) Ergotismus Sichelzellanämie Liquorbefund Der Liquorbefund ist bei der Mehrzahl der Patienten pathologisch. Die Liquorveränderungen (Eiweißvermehrung und Pleozytose) sind unspezifisch und geben keine Rückschlüsse auf eine bestimmte Vaskulitisform. In einer Serie autoptisch gesicherter PACNS hatten rund 70 % eine Eiweißvermehrung und 60 % eine erhöhte Zellzahl ( Zellen/ul) mit überwiegend lymphozytären oder lymphomonozytoiden Zellen (Younger et al. 1988). Eine andere Serie (Schmidley 2000) histologisch gesicherter PACNS berichtet von initial unauffälligen Liquores bei 5/56 Patienten; im weiteren Verlauf wiesen alle Patienten einen auffälligen Liquor auf. Beim M. Behçet und der Sarkoidose kann gelegentlich eine granulozytäre Komponente vorliegen (Akman- Demir et al. 1999). Oligoklonale Banden im Liquor sind bei infektionsassoziierten Vaskulitiden, Neuroborreliose, tuberkulöser Meningitis, Lues cerebro- 393 E 3

4 Zerebrovaskuläre Erkrankungen Tab. E 3.4: Stufendiagnostik bei Verdacht auf ZNS-Vaskulitis, modifiziert nach den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (Berlit et al. 2008) 1. Allgemein Anamnese: Allgemeinsymptome? Organbefall? Vorerkrankungen? Immunsuppression? Medikamente? Drogeneinnahme? Auslandsaufenthalt? Familienanamnese? Neurologischer Befund Internistisch/rheumatologische Untersuchung, bei Verdacht gezielt HNO-, Dermatologie-, Ophthalmologie- Konsiliaruntersuchung 2. Zusatzuntersuchungen Basisprogramm Kraniales MRT mit Diffusionswichtung und eisensensitiven Sequenzen, KM-Gabe und MRA (intra- und extrakraniell) Farbduplexsonographie intra- und extrakraniell, auch A. temporalis Ist sinnvoll bei klinischer Beteiligung des PNS, entsprechend eher unter 3. (Auswahl gezielt) einordnen EKG, transthorakale und transösophageale Echokardiographie Rö-Thorax, ggf. Thorax-CT, Oberbauchsonographie Labor: BSG, CRP, Differentialblutbild, CK, Transaminasen, Kreatinin und Harnstoff, PTT, Quick, TSH, Serumelektrophorese, Rheumafaktoren, ANA, SS-A, c- und p-anca, Antiphospholipid-Antikörper, Lupus Antikoagulans, Immunelektrophorese, Urinstatus, Drogenscreening Serologie (bei Auffälligkeiten im Serum auch im Liquor untersuchen): Lues, Borrelien, Hepatitis B und C, HIV, HSV, VZV Liquor: Zellzahl, Eiweiß, IgG, IgG-Index, Oligoklonale Banden, Zytologie, Kulturen (Bakterien, Pilze). Liquor/Serum-Paar (je 5 ml) in Kühlschrank (Untersuchungen s. u.) 3. Bei fortbestehendem Verdacht auf ZNS-Vaskulitis: Auswahl gezielt nach Verdachtsdiagnose Labor: LDH, Haptoglobulin, Ferritin, ACE, Immunglobuline quantitativ, Kryoglobuline, Schilddrüsen-Auto-AK Warum diese AK?, ds-dna, Histone, ENA, Komplementfaktor C3 und C4, CH50, Kälteagglutinine, Coombs-Test, Urinelektrophorese, Thrombophiliediagnostik, CADASIL-Diagnostik Serologie (bei Auffälligkeiten im Serum auch im Liquor untersuchen): Mykoplasmen, Chlamydien, Toxoplasmose, Zystizerkose Liquor: PCR Herpesgruppe, Konsensus-PCR für Pilze/Bakterien/Mykobakterien Tbc-Diagnostik aus Sputum, Urin Katheterangiographie der Hirngefäße Fluoreszenzangiographie des Fundus Nagelfalzmikroskopie Ganzkörper-FDG-PET oder PET-CT (Suche nach systemischem Tumor/Entzündung) 4. Obligate Biopsie zur Sicherung der Diagnose (mit Ausnahme von Takayasu-, Behçet-Syndrom, nach ACR-Kriterien gesicherter systemischer Autoimmunerkrankung und (MR)-angiographisch isoliertem Befall basaler, großer Hirngefäße ohne Hinweis auf Mikroangiopathie) bei V. a. systemische Mitbeteiligung gezielte Biopsie aus Temporalarterie, Nasenschleimhaut (mehrfach!), Konjunktiven, Lymphknoten, Haut, Muskel, Nerv, Niere, Lunge, Leber oder Knochenmark oder bei V. a. PACNS Biopsie von Meningen und ZNS-Parenchym (Histologie, zusätzlich Kultur auf Bakterien/Pilze/säurefeste Stäbchen, PCR auf Mykobakterien, Bakterien und Pilze, bei entsprechendem Verdacht auch Virus-PCR) spinalis und chronischen Pilzinfektionen sowie beim Neurolupus nachweisbar, seltener bei der Sarkoidose und vereinzelt auch bei der PACNS (McLean et al. 1995). Bei Infekt-assoziierten Vaskulitiden wie z. B. der VZV-Vaskulitis können erregerspezifische Antikörper zur Diagnose beitragen (Nagel et al. Neurology 2007). E Bildgebende Diagnostik Bei Verdacht auf Vaskulitis muss eine zerebrale (MRT mit Kontrastmittel und MR-Angiographie durchgeführt werden. Die MRT sollte diffusionsgewichtete Aufnahmen zur Detektion frischer Ischämien und Gradientenecho-Sequenzen zur Detektion früherer Blutungen umfassen. MRT und MRA sind auch die bevorzugte Methode zur Therapiekontrolle. Bei einer Sensitivität von annähernd 100 % (Pomper et al. 1999) schließt ein negatives MRT eine zerebrale Vaskulitis praktisch aus. Verschiedene Läsionsmuster werden mit einer zerebralen Vaskulitis in Zusammenhang gebracht: multiple subkortikale Läsionen, kortikale Läsionen und Läsionen im Bereich der Basalganglien. Gelegentlich lässt der MRT- Befund zunächst ein Gliom vermuten. Einzelne floride Parenchymläsionen und die Meningen können eine Kontrastmittelaufnahme zeigen. Bei Beteiligung größerer Gefäße kann als Korrelat der entzündlichen Gefäßwandverdickung gelegentlich eine Kontrastmittelaufnahme in der Gefäßwand nachgewiesen werden. Die Spezifität und Sensitivität dieses Befunds ist jedoch noch unklar (Pfefferkorn et al. 2010). Bei der Arteriitis cranialis können die farbkodierte Duplexsonographie und die hochauflösende KM-gestützte MRT die Diagnose unterstützen. Bei Vaskulitiden mit Beteiligung kleiner Gefäßkaliber sind gehäuft auch zerebrale Blutungen zu finden (Nishino et al. 1993). Meist handelt es sich um kleine intrazerebrale Blutungen, selten um eine SAB oder eine intrakranielle Massenblutung (Moore und Richardson 1998). Die Digitale Subtraktionsangiographie (DSA) stellt Gefäße bis zu 0,1 mm Durchmesser dar und ist der MRA in der Darstellung von Kaliberunregelmäßigkeiten überlegen. Hat die MRA jedoch bereits zwei Stenosen gezeigt, liefert die DSA keine zusätzlichen diagnostischen Hinweise (Demaerel et al. 2004). Gefäßunregelmäßigkeiten, Kalibersprünge, Stenosen, Gefäßabbrüche oder aneurysmatische Erweiterun- 394

5 Vaskulitiden des ZNS gen sind nicht spezifisch für eine Vaskulitis, sondern kommen auch bei nicht-entzündlichen Gefäßprozessen (z. B. beim reversiblen Vasokonstriktionssyndrom) vor. Die Spezifität der DSA ist daher niedrig (14 60 %; Calabrese und Duna 1995, Chu et al. 1998, Kadkhodayan et al. 2004). Fehlen extrakranielle, atherosklerotische Läsionen, sprechen intrazerebrale Veränderungen für eine wahrscheinliche Vaskulitis. Die Sensitivität der Angiographie variiert mit Angaben zwischen 0 und 100 % (Calabrese und Duna 1995, Kadkhodayan et al. 2004). Mit der FDG- PET können Entzündungsprozesse im Bereich des Aortenbogens und der Aortennahen Gefäße z. B. bei der Takayasu Arteriitis erfasst werden (Kobayashi et al. 2005). E Biopsie Die Therapie zerebraler Vaskulitiden mit Steroiden und Cyclophosphamid erfordert größtmögliche diagnostische Sicherheit. Bei Patienten ohne bioptischen Nachweis bringt eine immunsuppressive Behandlung keinen prognostischen Vorteil (Alreshaid und Powers 2003). Entsprechend den Leitlinien der DGN (Berlit et al. 2008) sollte immer eine histologische Diagnosesicherung durchgeführt werden. Bei systemischen Vaskulitiden und Autoimmunopathien kann dies durch Biopsie aus einem klinisch betroffenen Organ erfolgen. Blinde Biopsien (z. B. aus Haut, Muskulatur, N. suralis) sind wenig ergiebig. Ausnahmen von der Pflicht zur Biopsie sind die Takayasu-Arteriitis (Befall großer Arterien) und der M. Behçet. Abweichend von der Leitlinie der DGN halten die Autoren eine ZNS-Biopsie auch dann für verzichtbar, wenn bei nach ACR-Kriterien gesicherter Kollagenose (SLE, Sjögren-Syndrom, rheumatoide Arthritis) klinisch und bildgebend ein ZNS-Befall vorliegt. Bei einer PACNS ist lediglich eine vor Therapiebeginn entnommene Biopsie von Gehirn und Meningen diagnostisch beweisend. Hierzu ist eine offene oder stereotaktische Biopsie einer gut erreichbaren Läsion (T2-Hyperintensität) notwendig. Diese wird vorzugsweise frontal aus der nicht-dominanten Hemisphäre oder dem vorderen unteren Temporalpol unter Mitnahme von Dura, Leptomeningen, Kortex und weißer Substanz entnommen. Differentialdiagnostisch können mit der ZNS-Biopsie auch andere behandelbare Ursachen wie chronische, indolente Entzündungen der basalen Meningen (TBC, Pilze, Sarkoidose Kultur anlegen!), Neoplasien oder andere nicht-entzündliche Angiopathien (z. B. Amyloidangiopathie) ausgeschlossen werden. Die Hirnbiopsie hat eine Sensitivität von ca. 75 % und eine Spezifität von 80 % (Calabrese und Duna 1995). Das Komplikationsrisiko wird auf 1 5 % geschätzt, so dass man die Indikation zur Biopsie auf Patienten mit persistierendem Vaskulitisverdacht nach Durchlaufen der Stufendiagnostik beschränken sollte. Das Komplikationsrisiko ist sicher geringer ist als das Morbiditätsrisiko einer längerfristigen Cyclophosphamidtherapie. E 3.2 E Klinik und Verlauf definierter Krankheitsbilder Zur Klassifikation von Vaskulitiden Vaskulitiden lassen sich nach verschiedenen Kriterien klassifizieren: Man unterscheidet primäre (idiopathische) und sekundäre Vaskulitiden. Sekundäre Vaskulitiden sind häufiger und treten im Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen auf (Tab. E 3.2). Weitere Unterscheidungsmerkmale sind die betroffenen Gefäßabschnitte, die Zusammensetzung des entzündlichen Infiltrats und immunologische Begleitphänomene. Die Einteilung primärer Vaskulitiden nach der Chapel Hill Consensus Konferenz (Jenette et al. 1994) folgt dem betroffenen Gefäßkaliber und ist in Tab. E 3.1 dargestellt. Die relative Häufigkeit primärer Vaskulitiden kann anhand der in Tab. E 3.5 zusammengestellten Daten abgeschätzt werden. Zerebrale Manifestationen und ihre Häufigkeit bei den wichtigsten primären Vaskulitiden sind in Tab. E 3.6 zusammengefasst. Es folgt eine Darstellung der wichtigsten Vaskulitisformen mit zerebraler Beteiligung. Grundsätzlich kann eine ZNS-Beteiligung bei allen Vaskulitiden vorkommen. Bei einigen Formen wie z. B. der Hypersensitivitätsangiitis, der Vaskulitis bei Kryoglobulinämie oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist dies jedoch selten. E 3 Tab. E 3.5: Relative Häufigkeit primärer Vaskulitiden in einem großen Vaskulitisregister (N = 1 000; Lie et al. 1990) Hauptkategorie % mittleres Erkrankungsalter nicht klassifizierbare Vaskulitiden bzw. assoziiert mit Kollagenosen Frauenanteil (%) 27,0 44,1 1,8 54,7 Riesenzellarteriitis 21,4 69,3 0,5 74,8 Polyarteriitis nodosa 11,8 48,4 1,7 38,1 Hypersensitivitätsangiitis 9,3 47,3 2,0 53,8 Wegenersche Granulomatose 8,5 45,2 1,8 36,5 Schönlein-Henoch-Purpura 8,5 17,3 2,0 46,4 Takayasu-Arteriitis 6,3 26,4 1,2 85,7 Kawasaki-Syndrom 5,0 (Kinder) Churg-Strauss-Syndrom 2,0 49,6 3,0 37,0 395