Neues zum Hochrisikomammascreening

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1 Leitthema: Mammadiagnostik Radiologe : DOI /s z Online publiziert: 15. Oktober 2010 Springer-Verlag 2010 C.C. Riedl L. Ponhold R. Gruber K. Pinker T.H. Helbich Abteilung für Allgemeine Radiologie und Kinderradiologie, Division für Molekulare und Gender-Bildgebung, Universitätsklinik für Radiodiagnostik, Medizinische Universität Wien Neues zum Hochrisikomammascreening Unter den möglichen Formen des Mammakarzinoms sind jene 5 10% der Fälle hervorzuheben, die aufgrund einer genetischen Disposition entstehen. Sie treten mit bis zu 85% Lebenszeitrisiko mit hoher Wahrscheinlichkeit auf, dabei oft in jungem Alter, und zeigen häufig ein aggressives Wachstum. Ein intensives, aber wenig belastendes Mammascreening ist notwendig, die diagnostische Sicherheit des Radiologen von höchster Relevanz. Der vorliegende Artikel beschreibt die neuesten Erkenntnisse über Selektionskriterien, Vor- und Nachteile der unterschiedlichen Modalitäten sowie phänotypischen Charakteristika des familiären Brustkrebses. Ursächlich für eine genetische Vorbelastung werden Defekte im Bereich der BRCA-Gene sowie andere, teilweise noch nicht identifizierte Gendefekte angenommen. Das kumulative Risiko dieser prädisponierten Frauen, an Brustkrebs zu erkranken, beträgt bis zu 85%. Die Hälfte der BRCA-Mutationsträgerinnen erkrankt bereits vor dem 50. Lebensjahr [4]. Diese hohe Prävalenz und das junge Erkrankungsalter machen ein intensives und frühzeitig beginnendes Screening notwendig [11, 12, 14, 15, 16, 18, 21, 22, 26, 27, 29]. Durch zunehmende Aufklärung sowohl der Ärzte als auch der Bevölkerung über familiäre Risikofaktoren steigt die Anzahl an Hochrisikopatientinnen und die damit verbundenen Screeninguntersuchungen kontinuierlich. Einschlusskriterien für ein Hochrisikomammascreening Ein Internationales Expertenforum empfiehlt den Einschluss in ein Hochrisikomammascreening von BRCA-Mutationsträgerinnen, Frauen mit Li-Fraumeni-, Cowden- und Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndromen, derer Verwandte 1. Grades, Frauen mit einem Lebenszeitrisiko >20%, basierend auf BRCAPRO, oder anderen, auf der Familienanamnese basierenden Berechnungsmodellen sowie Frauen mit einem Zustand nach Mantelfeldbestrahlung vor dem 30. Lebensjahr [22]. Keine ausreichenden Beweise existieren für eine Empfehlung für Frauen mit einem Lebenszeitrisiko zwischen 15 20%, Frauen mit lobulären In-situ-Karzinomen oder atypischen duktalen Hyperplasien, heterogenem oder extrem dichtem Drüsengewebe in der Mammographie oder einem Zustand nach Mammakarzinom. Eine negative Empfehlung wird für Frauen mit einem Lebenszeitrisiko bis 15% ausgesprochen. Ein Karzinom in der Eigenanamnese stellt keine Kontraindikation dar. Als Voraussetzung für eine professionelle Risikoabschätzung werden bzgl. der Familienanamnese in Deutschland und Österreich die in. Tab. 1 aufgeführt Kriterien angewendet. Das effektive Brust- Unterstützt durch den Jubiläums-Fonds der Österreichischen Nationalbank, Projekt-Nr und Tab. 1 Selektionskriterien für eine intensivierte Brustkrebsfrüherkennung in Österreich und Deutschland Österreich Deutschland In einer Linie der Familie (mütterliche oder väterliche Seite) mindestens 3 Verwandte mit Mammakarzinom 3 Verwandte 1. oder 2. Grades mit Mammakarzinom vor dem 60. Lebensjahr 2 Verwandte mit Mammakarzinom vor dem 50. Lebensjahr Eine Verwandte mit Mammakarzinom vor dem 35. Lebensjahr Eine Verwandte mit Mammakarzinom vor dem 50. Lebensjahr + eine Verwandte mit Ovarialkarzinom jeglichen Alters 2 Verwandte mit Ovarialkarzinom jeglichen Alters Ein männlicher + eine weibliche Verwandte mit Mammakarzinom jeglichen Alters 2 Verwandte mit Mammakarzinom vor dem 50. Lebensjahr Eine Verwandte 1. Grades mit Mammakarzinom vor dem 35. Lebensjahr 2 Verwandte 1. Grades mit Mammaund/oder Ovarialkarzinom vor dem 50.Lebensjahr Eine Verwandte 1. Grades mit Ovarialkarzinom vor dem 40 Lebensjahr Eine Verwandte 1. Grades mit beidseitigem Mammakarzinom vor dem 50. Lebensjahr Eine Verwandte 1. Grades mit Mamma- und Ovarialkarzinom Ein männlicher Verwandter 1. Grades mit Mammakarzinom jeglichen Alters Der Radiologe

2 Zusammenfassung Abstract Radiologe : Springer-Verlag 2010 DOI /s z C.C. Riedl L. Ponhold R. Gruber K. Pinker T.H. Helbich Neues zum Hochrisikomammascreening Zusammenfassung Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisko benötigen ein frühzeitig einsetzendes und intensives Brustkrebsscreening. Ein solches Hochriskoscreening divergiert deutlich vom Brustkrebsscreening in der Normalbevölkerung. Nach Evaluierung des genauen Risikos durch einen Experten sollte, angepasst an die individuelle Risikokategorie, spätestens ab dem 30. Lebensjahr zumindest einmal pro Jahr eine Brust-MRT angeboten werden, ergänzende Mammographien erst ab dem 35. Lebensjahr. Die zusätzliche Ultraschalluntersuchung wird nicht mehr empfohlen. Um eine hohe Sensitivität und Spezifität zu gewährleisten, soll das Hochrisikoscreening ausschließlich in akkreditierten Brustzentren durchgeführt werden. Ausreichende New information on high risk breast screening Kenntnisse über die phänotypischen Eigenheiten des familiären Brustkrebses sind essenziell. Dazu gehören neben den herkömmlichen malignen Phänotypen eine häufig benigne imponierende Morphologie (runde oder ovale Form, glatte Begrenzung) und eine niedrige Prävalenz von Kalzifikationen. In der MRT-Bildgebung kommen häufig eine benigne Kontrastmittelkinetik sowie eine nicht solide Anreicherung mit fokalem, regionalem oder segmentalem Enhancement zur Darstellung. Schlüsselwörter Brustkrebs Screening MRT Breast-cancer- Gen (BRCA-Gen) Erhöhtes Risiko Abstract Women with an elevated risk for breast cancer require intensified screening beginning at an early age. Such high risk screening differs considerably from screening in the general population. After an expert has evaluated the exact risk a breast MRI examination should be offered at least once a year and beginning latest at the age of 30 depending on the patients risk category. Complementary mammograms should not be performed before the age of 35. An additional ultrasound examination is no longer recommended. To ensure a high sensitivity and specificity high risk screening should be performed only at a nationally or regionally approved and audited service. Adequate knowledge about the phenotypical characteristics of familial breast cancer is essential. Besides the common malignant phenotypes, benign morphologies (round or oval shape and smooth margins) as well as a low prevalence of calcifications have been described. Using MRI benign contrast media kinetics as well as non-solid lesions with focal, regional and segmental enhancement can often be visualized. Keywords Breast cancer Screening Magnetic resonance imaging BRCA genes High risk factors krebsrisiko der Patientinnen sollte aber im Rahmen eines humangenetischen Beratungsgesprächs durch eine/n Expertin/ en evaluiert werden. Bei Erfüllung der genannten Selektionskriterien steht den betroffenen Patientinnen in darauf spezialisierten Zentren ein umfassendes medizinisches und psychologisches Betreuungsprogramm zur Verfügung. Die genetische Untersuchung und ihre Folgen Bei entsprechender Familienanamnese wird neben dem intensivierten Mammascreening zusätzlich eine molekulargenetische Untersuchung auf Veränderungen im BRCA1- und BRCA2-Gen angeboten. Der Nachweis einer solchen Mutation bedeutet, dass die Patientin in die höchste Risikokategorie mit einem Lebenszeitrisiko von 50 85% eingestuft wird [4]. Zusätzlich besteht ein erhöhtes Risiko für Ovarialkarzinome. Wird keine bekannte Mutation nachgewiesen, wird das Risiko je nach Eigen- und Familienanamnese mit 15 49% beziffert [4]. Frauen aus Familien mit nachgewiesener Mutation, die jedoch selbst nicht Mutationsträger sind, haben ebenso wie die Allgemeinbevölkerung ein ca. 10%iges Risiko, an sporadischem Brustkrebs zu erkranken; eine intensiviertes Screening ist in diesen Fällen nicht angezeigt. Aufgrund der bekannten Inzidenzen in Europa (ca. 1/500) wird die Anzahl der BRCA-Mutationsträgerinnen in Österreich auf geschätzt. Bisher wurden jedoch erst 543 Trägerinnen identifiziert. Die Diskrepanz dieser Zahlen macht die Notwendigkeit einer intensivierten Aufklärung der Patientinnen und Ärzte augenscheinlich. In Zukunft wird mit einer steigenden Anzahl an Brustkrebsrisikopatientinnen gerechnet. Nach Feststellung einer entsprechenden Mutation wird auf das Risiko der Verwandten, insbesondere der Nachkommen hingewiesen und mit der Patientin das weitere Management besprochen. Es bestehen Möglichkeiten primärer und sekundärer Prävention. Als erstere gelten die Chemo- und chirurgische Prävention. Bei der Chemoprävention wird allerdings der erfolgreiche Einsatz von Tamoxifen oder Raloxifen durch häufig as- 956 Der Radiologe

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4 Tab. 2 Zusammenfassung der Ergebnisse der acht größten Hochrisikoscreeningprogramme a Beteiligte Zentren 65 Teilnehmende Frauen 4982 Screeninguntersuchungen (2.2) (pro Patientin) Karzinome 218 Intervallkarzinome 10 Sensitivität Nur mit MRT entdeckte Karzinome Mit MRT übersehene Karzinome Nur mit Mammographie entdeckte Karzinome Mammographie 76/217 35% Ultraschall 54/133 40% MRT 179/216 83% 103/218 47% 37/216 17% 22/218 10% Nur mit MRT entdeckte DCIS 21/50 42% Mit MRT übersehene DCIS 15/50 30% a Aus Kanada [29], Niederlande [11], Deutschland [12, 14], England [15], USA [16], Italien [21] und Österreich [18]. DCIS duktales In-situ-Karzinom. soziierte Nebenwirkungen gebremst. Alternativ werden besser verträgliche orale Kontrazeptiva eingesetzt. Diese erzielen jedoch, abhängig von der Risikoprofilgruppe, neben Reduktionen auch Risikoerhöhungen. Die invasivsten und letztlich effektivsten Formen der Primärprävention sind die chirurgischen: bei der beidseitigen Mastektomie wird das Brustkrebsrisiko nahezu aufgehoben, bei der Ovarektomie wird das Ovarialkarzinomfast vollständig, das Mammakarzinomrisiko um ca. 50% reduziert. Auf Früherkennungsuntersuchungen sollte dennoch nicht verzichtet werden [19]. Die meisten Patientinnen entscheiden sich für die Sekundärprävention mittels Hochrisikomammascreening, in der Hoffnung auf eine Senkung des Mortalitätsrisikos durch eine frühzeitige Diagnose. Diese Annahme beruht auf der Extrapolation von Daten zur Mortalitätsreduktion durch Frühdiagnosen beim Mammographiescreening in der Allgemeinbevölkerung nach dem 50. Lebensjahr. Leitthema: Mammadiagnostik Beginn des Hochrisikoscreenings Hochrisikopatientinnen sollte ein intensiviertes Mammascreening spätestens ab dem 30. Lebensjahr angeboten werden. Ein früherer Start sollte abhängig vom individuellen Risiko erwogen werden, z. B. bei Mutationsträgerinnen der BRCA-Gene (ab dem 25.) oder dem TP53-Gen (ab dem 20. Lebensjahr), oder 10 Jahre vor dem Alter der jüngsten betroffenen Verwandten zum Zeitpunkt der Diagnose. Für eine obere Altersgrenze zur Beendigung des intensivierten Screenings liegen keine ausreichenden Daten vor. Screeningmodalitäten bei Hochrisikopatientinnen Die Dreifachuntersuchung mit Mammographie, Ultraschall und MRT erzielt in sämtlichen Studien die höchste Detektionsrate und die niedrigsten Tumorstadien. Dieses aufwendige Procedere verursacht allerdings auch die höchsten Falschpositiv-Raten, eine hohe Strahlenbelastung und hohe Kosten. Risiko und Wert jeder einzelnen Modalität müssen kritisch evaluiert und gegeneinander abgewogen werden. Mammographie Groß angelegte Studien zur Evaluierung des Mammographiescreenings in der Allgemeinbevölkerung weisen bei über 50- jährigen Frauen eine Senkung der Mortalität bis 22% nach [7]. Der alleinige Einsatz der Mammographie ist bei Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko problematisch: F Das Drüsenparenchym ist bei den oft jüngeren Frauen häufig dichter, die Sensitivität der Mammographie dadurch herabsetzt [9]. F Bis zu 2/3 der Karzinome werden im Intervall entdeckt [3, 10]. F Das strahlenbedingte Erkrankungsrisiko wird durch gestörte Repairmechanismen als erhöht angenommen. F Durch den frühen Screeningbeginn akkumulieren diese Frauen eine höhere Gesamtstrahlendosis. Diese Umstände machen die Suche nach komplementären oder alternativen diagnostischen Verfahren notwendig. Eine Möglichkeit der Sensitivitätserhöhung liegt im Einsatz der digitalen Mammographie. Im Vergleich zur Film-Folien-Mammographie ergibt sie in einer groß angelegten Studie in der Allgemeinbevölkerung bei 3 sich überschneidenden Untergruppen (Frauen vor dem 50. Lebensjahr, prä-/perimenopausale Frauen, Frauen mit dichtem Drüsenparenchym) signifikant höhere Receiver-operating-characteristic- (ROC-)Kurven [17]. Weinstein et al. [30] fanden in einer kleineren Studie bei Hochrisikopatientinnen mit der digitalen Mammographie allerdings nur eine geringe, nicht signifikant höhere Detektionsrate. Vorteile der digitalen Mammographie liegen aber in der Dosisreduktion. Bei 4366 Frauen wird diese im direkten Vergleich mit 22% beziffert [6]. Ultraschall Die zusätzlich zur Mammographie durchgeführte Ultraschalluntersuchung ergibt eine Erhöhung der Detektionsrate von bis zu 42% [9]. Der diagnostische Vorteil steigt mit zunehmender Brustdichte [9]. Dies wird auch bei Hochrisikopatientinnen bestätigt: Berg et al. [2] fanden bei 2809 Patientinnen in der ersten Screeningrunde mit Mammographie und Ultraschall 40 Karzinome. Davon wurden 12 (30%) ausschließlich durch Ultraschall entdeckt, 8 (20%) wurden im Intervall symptomatisch. Diese Steigerung der Detektionsrate wird jedoch durch den zusätzlichen Einsatz der MRT aufgehoben. In den 5 großen Studien, die neben Mammographie und MRT auch Ultraschall einsetzen, wurden in 4699 Untersuchungsrunden lediglich 2 (1,5%) der 134 Karzinome nur im Ultraschall entdeckt [12, 14, 18, 21, 29]. Dabei werden Falsch-positiv-Raten im Ultraschall bis 89% beschrieben [14]. Der komplementäre Einsatz der Brustsonographie ist bei diesen Patientinnen daher nicht mehr zu empfehlen [20]. Die Second-look-Sonographie zur Abklärung inkonklusiver Befunde in der Mammographie oder MRT behält weiterhin ihren Stellenwert [25]. MRT Durch die MRT entsteht keine Strahlenbelastung, ihre hohe Sensitivität wird durch 958 Der Radiologe

5 das dichte Brustgewebe junger Frauen nicht beeinflusst. Mit ihr werden doppelt so viele Karzinome entdeckt wie mit Mammographie und Ultraschall. In den 8 größten Studien ( Untersuchungen, 4982 Frauen, 218 Karzinome) betragen die kumulativen Sensitivitäten von Mammographie, Ultraschall und MRT 35, 40 und 82% (. Tab. 2; [11, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 29]). In diesen Studien wurden 103 der 218 Karzinome (47%) ausschließlich in der MRT entdeckt. Trotz dieser signifikant höheren Detektionsrate wurden 37 (17%) der 218 Karzinome nicht in der MRT gefunden. Davon wurden 22 Karzinome mammographisch, 2 sonographisch und eines klinisch diagnostiziert. Die restlichen 12 waren Intervallkarzinome. Die Ursache für die in der MRT übersehenen Karzinome und der niedrigeren Spezifität der MRT in diesen Studien bleibt offen. Vielleicht war das Verfahren der Brust-MRT noch zu jung? Qualitätssicherungsprotokolle und speziell für die Brust-MRT entwickelte Befund- und Diagnoseschemata sind erst 2004 eingeführt worden [1]. Spätere Untersuchungsrunden zeigen eine signifikante Steigerung der Spezifität im Vergleich zu den ersten Runden. Dies wird mit der Möglichkeit des Vergleichs mit Vorbildern, der zunehmenden Erfahrung sowie den neu eingeführten Diagnosekriterien begründet [1, 13, 18, 27]. Detektion präinvasiver Karzinome und deren Vorstufen In neueren Studien werden duktale In-situ-Karzinome (DCIS) in der MRT doppelt so häufig diagnostiziert wie in der Mammographie [12, 18]. Im Gegensatz dazu weist die MRT in früheren Studien eine niedrigere Detektionsrate auf [11, 15, 16, 26, 27, 29]. Diese Diskrepanz wird durch die Entwicklung der Methode und die Einführung neuer Diagnosekriterien erklärt. Die Annahme, die Diagnose der DCIS sei eine Domäne der Mammographie, muss revidiert werden. In der österreichischen Studie wurden in der MRT nicht nur mehr invasive und In-situ-Karzinome, sondern auch häufiger Vorstadien der Karzinome, so genannte atypische duktale Hyperplasien (ADH) entdeckt [18]. Von 39 Läsionen a b Abb. 1 8 Sechste Screeningrunde einer 45-jährigen asymptomatischen BRCA1-Mutationsträgerin, Zustand nach invasiv duktalem Karzinom links. Mammographie (a) und Sonographie sind unauffällig. Im MRT-Bild (b) mit axialer T1-gewichteter Sequenz nach Kontrastmittelinjektion in Subtraktionstechnik in der rechten Brust eine 6 mm im Durchmesser betragende, solide imponierende Läsion nachweisbar mit einer Zeit-Signal-Intensitätskurve Typ 2 (rasche Kontrastmittelanreicherung mit anschließender Plateauphase, c). Die Exzision nach MRT-gezielter Nadellokalisation ergibt Epithelproliferationen mit Atypien (ADH) mit ADH wurden 36 (92%) mit der MRT gefunden, davon 27 (69%) ausschließlich mit dieser Modalität (. Abb. 1). Mikrobiologische Untersuchungen zeigen, dass die ADH, ähnlich dem DCIS, einen nicht obligatorischen, direkten Vorläufer des invasiven Karzinoms darstellt und dass auf deren weiteres Schicksal mittels Hormongabe Einfluss genommen werden kann. Die Entfernung einer ADH kann das Fortschreiten der Krankheit verhindern, aber auch in der Rolle als Risikoindikator das Management der Patientin beeinflussen. Überdiagnose Intensität c ROI (Dyn Scan) Sc 3, T1FFE/M, SI Zeit [s] Als Überdiagnose werden Fälle bezeichnet, bei denen ein Karzinom entdeckt wird, das nie zu Symptomen geführte hätte. Die Debatte über dieses Thema ist im Rahmen des Mammographiescreenings kürzlich wieder entfacht worden. Die Rate wird zwischen 1 und 30% angenommen, wobei v. a. DCIS zu den überdiagnostizierten Fällen gezählt werden. Die bei Hochrisikopatientinnen mittels MRT gefundenen invasiven und In-situ-Karzinome sind aus pathophysiologischer Sicht weniger wahrscheinlich als Überdiagnosen zu interpretieren. Mammographische Brustkrebsdiagnosen basieren häufig auf langsam entstehenden, regressiven Veränderungen (desmoplastische Narbenbildungen und Verkalkungen). Die Detektion von Karzinomen in der MRT beruht hingegen auf der durch die Neoangiogenese verursachte erhöhte Perfusion, die v. a. bei niedrigdifferenzierten und schnellwachsenden Karzinomen mit schlechter Prognose zu sehen ist. Dieses histopathologische Erscheinungsbild sowie die hohe Karzinominzidenz bei Hochrisikopatientinnen und das Fehlen von Intervallkarzinomen in der Studie mit den höchsten Raten nachgewiesener DCIS [13] sprechen dafür, dass sich asymptomatische DCIS und invasive Karzinome tatsächlich zu symptomatischen Karzinomen entwickelt hätten. Neue Leitlinien der intensivierten Brustkrebsfrüherkennung Bisher wurde beim Hochrisikoscreening der Einsatz der Mammographie und der Der Radiologe

6 Leitthema: Mammadiagnostik c d ROI 9383 (Dyn Scan) Sc 3, T1TFE/M, SI Intensität a b e f Abb. 2 8 Erste Screeningrunde einer 41-jährigen BRCA1-Mutationsträgerin. Mammographie (a, b) und Sonographie sind unauffällig. Die MRT (c e) zeigt in der axialen, T1-gewichteten Sequenz eine 8 mm im Durchmesser betragende Läsion mit benigne imponierender Morphologie (rund und scharf begrenzt) und inkonklusiver KM-Kinetik. Die Zeit-Signal-Intensitätskurve demonstriert eine rasche Anreicherung in der Frühphase mit anhaltendem Anstieg in der Spätphase (f). Beachte die bessere Abgrenzbarkeit 1 min nach KM-Applikation (c) im Vergleich zu 3 und 6 min (d, e) aufgrund des verzögerten Enhancements im umgebenden Drüsenparenchym. Die Exzision nach MRT-gezielter Nadellokalisation ergibt ein DCIS. KM Kontrastmittel, DCIS duktales In-situ-Karzinom Abb. 3 8 Vierte Screeningrunde einer 41-jährigen asymptomatischen Patientin mit familiärem Brustkrebsrisiko ohne Nachweis einer BRCA-Mutation. Mammographie (a, b) und Sonographie sind unauffällig. Die MRT zeigt ein nichtsolides, asymmetrisch segmentales Enhancement in der rechten Brust mit kontinuierlicher Anreicherung: Axiale T1-gewichtete Sequenzen mit Subtraktionstechnik eine (c) und 6 min (d) nach Kontrastmittelgabe sowie 3D-Volumendaten nach 3 min (e). Die Zeit-Signal- Intensitätskurve zeigt eine Typ-1-Kinetik mit langsamem frühem Anstieg und anhaltendem Anstieg in der Spätphase (f). Die MRT-gezielte nadellokalisierte Probeentnahme ergibt ein invasives duktales Mammakarzinom G2 mit prädominanter multifokal intraduktaler Komponente 960 Der Radiologe

7 MRT sowie in manchen Ländern auch der Sonographie empfohlen [22]. In den 8 größten Studien wird eine hohe Falschnegativ-Rate der MRT von 17% beschrieben, wobei 22 der 37 übersehenen Karzinome mit Hilfe der Mammographie entdeckt wurden. Ein genereller Verzicht der Mammographie bei Hochrisikopatientinnen scheint daher nicht vertretbar. Werden jedoch einzelne Risikountergruppen aus den gepoolten Daten dieser Multicenterstudien gesondert analysiert, ergibt sich ein differenzierteres Bild. Von 38 Karzinomen bei Hochrisikopatientinnen vor dem 40. Lebensjahr wurden 34 (89%) in der MRT, 20 (53%) nur in der MRT und 2 (5%) nur in der Mammographie entdeckt. Der diagnostische Nutzen der Mammographie ist bei diesen Patientinnen demnach äußerst gering. Von 19 Karzinomen bei BRCA1-Mutationsträgerinnen vor dem 40. Lebensjahr wurden 18 (95%) in der MRT und keines in der Mammographie diagnostiziert. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass insbesondere BRCA-Mutationsträgerinnen, aber auch Frauen mit einem Risiko über 15% vor dem 40. Lebensjahr, wenig von jährlichen Mammographien profitieren. Diese erscheint daher aufgrund der erhöht angenommenen Strahlensensitivität dieser Patientinnen in diesem Alter nicht mehr angezeigt. In den EUSOMA-Leitlinien vom März 2010 wird der zusätzliche Einsatz der Mammographie erst ab dem 35. Lebensjahr empfohlen [20]. Die Frage der Häufigkeit von Screeninguntersuchungen ist derzeit noch ungeklärt. Aufgrund der niedrigen Tumorverdopplungszeit bei BRCA-Karzinomen von durchschnittlich 7 Wochen wird jedoch ein Intervall von maximal 12 Monaten empfohlen. Angaben, ob die MRT dazu beitragen kann, die Mortalität bei Risikokollektiven zu senken, existieren nicht. Ein solcher Beweis könnte ausschließlich mit randomisierten Studien erfolgen. Ethisch-rechtliche Bedenken lassen diese aber kaum zu, da man Hochrisikopatientinnen aufgrund der höheren Sensitivität der MRT nicht zur Teilname in einer Kontrollgruppe ohne MRT-Untersuchungen raten könnte. Bewiesen ist, dass mit der MRT bei Risikokollektiven Karzinome häufiger in Frühstadien diagnostiziert werden [11]. Diese führen beim Mammographiescreening in der Allgemeinbevölkerung zu einer Reduktion der Mortalität. Ob ein ähnlicher Effekt bei Hochrisikopatientinnen existiert, ist ungeklärt. Diese Tatsache muss Patientinnen während des Aufklärungsgesprächs über die Alternativen im Management mitgeteilt werden. Qualitätssichernde Maßnahmen Entsprechend den EUSOMA-Empfehlungen sollte das Hochrisikoscreening ausschließlich von akkredierten Brustzentren durchgeführt werden. Periodische Audits sollen hohe Sensitivitäten sowie niedrige Raten von Intervallkarzinomen, Biopsien und kurzfristige Verlaufskontrollen (unter 10%) prüfen. Als minimale technische Vorraussetzung gelten eine Ebenenauflösung von mindestens 1 1 mm mit maximal 3 mm Schichtdicke sowie mindestens 4 dynamische Akquisitionen mit maximal 120 s/akquisition. Weitere Vorraussetzungen sind die akkurate Anwendung der MR-BIRADS-Terminologie, ein Erfahrungsnachweis von mindestens 150 Brust-MRTs/Jahr sowie die Verfügbarkeit MR-gezielter invasiver Diagnoseverfahren [20]. Phänotypische Eigenheiten des familiären Brustkrebses Bereits in der ersten Studie zu diesem Thema von Kuhl et al. aus dem Jahr 1993 wird auf den besonderen Phänotyp dieser Krebsform aufmerksam gemacht [13]. Die phänotypischen Besonderheiten von Karzinomen bei Hochrisikopatientinnen generell sowie in den einzelnen Risikountergruppen (mäßig erhöhtes, deutlich erhöhtes Risiko, BRCA1- oder -2-Mutationsträgerinnen) werden seitdem beschrieben [5, 8, 23, 27, 28]. Benigne Morphologie Am wichtigsten scheint in diesem Zusammenhang die Tatsache, dass familiärer Brustkrebs signifikant häufiger morphologische Charakteristika vom benignen Typ (runde oder ovale Form, glatte Begrenzung) aufweist als sporadisch auftretender Brustkrebs. Dieses zyst- oder fibroadenomähnliche Erscheinungsbild fin-

8 a Leitthema: Mammadiagnostik Intensität ROI 7764 (Dyn Scan) Sc 3, T1FFE/M, SI c Zeit [s] Washout. Dieser Enhancementtyp wird bei Hochrisikopatientinnen bei 28% der invasiven Karzinome und in 58% der DCIS beschrieben [23]. Eine benigne KM- Kinetik muss somit in Zusammenschau mit der Morphologie sowie dem Risikoprofil beurteilt werden (. Abb. 3). Nichtsolide Anreicherungen b Abb. 4 8 Zweite Screeningrunde einer 64-jährigen asymptomatischen Hochrisikopatientin ohne Nachweis einer BRCA-Mutation. Mammographie (a) und Sonographie sind unauffällig. MRT-Bild mit axialer T1-gewichteter Sequenz nach Kontrastmittelinjektion in Subtraktionstechnik: fokale Anreicherung in der rechten Brust (b) mit einer Zeit-Signal-Intensitätskurve Typ 2 (c). Die MRT-gezielte nadellokalisierte Probeentnahme ergibt ein 4 mm großes DCIS. DCIS duktales In-situ-Karzinom det sich bei BRCA1-assoziierten Karzinomen sogar in bis zu 50% der Fälle [8, 28]. In der Gesamtbevölkerung wird die benigne Morphologie der Karzinome lediglich in 1,4% beschrieben [24]. Diese fehleranfällige Morphologie wird durch den häufig niedrigen Differenzierungsgrad dieser Karzinome mit schnellem Wachstum und dem dadurch bedingten raumfordernden Effekt erklärt. Die nichtinvasive Diagnose eines Karzinoms mit benigne imponierender Morphologie ist somit fast ausschließlich mit Hilfe der MRT möglich. Typisch sind das Fehlen der für Fibroadenome typischen internen Septen und maligne oder intermediäre Kontrastmittel- (KM-)Kurven (. Abb. 2). Niedrige Prävalenz von Kalzifikationen Eine weitere Eigenschaft des familiären Mammakarzinoms ist die niedrige Prävalenz von Kalzifikationen in der Mammographie. Schrading u. Kuhl [23] beschreiben Kalzifikationen in 19% der invasiven Karzinome und in 33% der DCIS. Bei BRACA1-Mutationsträgerinnen werden sie selten bis gar nicht beschrieben [5], in der Normalbevölkerung hingegen bis 50%. Die niedrige Verkalkungsrate ist zumindest z. T. auf das schnellere Wachstum der niedrig differenzierten Karzinome zurückzuführen, bei denen zur Bildung von Verkalkungen keine Zeit bleibt. Der unterschiedliche Prozentsatz an Verkalkungen ist wahrscheinlich aber auch darauf zurückzuführen, dass durch die Kombination von Mammographie und MRT nichtverkalkte Karzinome gefunden werden, die durch die Mammographie alleine nicht diagnostiziert worden wären. Neben den häufig benignen Morphologien von Herdläsionen sowie seltenen Verkalkungen, welche die Diagnose des familiären Brustkrebses in der Mammographie erschweren, wurden benigne imponierende phänotypische Besonderheiten auch in der MRT beschrieben. Diese könnten für die niedrige Sensitivität der MRT in den frühen Multicenterstudien verantwortlich sein. Benigne Kontrastmittelkinetik in der MRT Darunter versteht man einen langsamen oder intermediären KM-Anstieg und eine persistierende Anreicherung oder Plateauphase in der Spätphase ohne KM- Zu diesen zählen fokale, regionale und segmentale Anreicherungen. Sie werden bei Hochrisikopatientinnen bei nahezu sämtlichen DCIS und in 32% aller Karzinome beschrieben [23]. Die fokale Anreicherung ist überhaupt der zweithäufigste MR-mammographische Phänotyp familiärer Karzinome (. Abb. 4). Solche Läsionen definieren sich durch ein Enhancement von unter 5 mm Durchmesser [1]. Sie zeigen kein Korrelat in nicht KM-verstärkten T1- oder T2-gewichteten MR-Sequenzen und erzeugen weder einen raumfordernden Effekt noch eine architektonische Parenchymunruhe. Sie fallen ausschließlich durch die KM-Anreicherung auf und sind somit unmöglich in der Mammographie und im Ultraschall nachweisbar. Maligne Läsionen mit einer nichtsoliden Anreicherung und benigne imponierender Kinetik können von hormonell bedingten Anreicherungen phänotypisch oft nicht unterscheiden werden. Ein Seitenvergleich (. Abb. 3) oder Drei-Monats-Kontrollen können Aufschluss bringen. Die Diagnosekriterien der nichtsoliden Anreicherungen sind relativ neu. Da sie für die Diagnose eines Großteils der DCIS sowie einiger invasiven Karzinome verantwortlich sind, könnten die unterschiedlichen Sensitivitäten in den diversen Studien wohl auch durch eine unterschiedlich starke Implementierung dieser Diagnosekriterien bedingt sein. Lokalisation Die Lokalisation familiärer Karzinome wird in einer Studie zu 2/3 unmittelbar präpektoral angegeben [23]. Andere Autoren können keine spezielle Verteilung beobachten. 962 Der Radiologe

9 Fazit Vor der Überweisung zum Hochrisikoscreening muss eine professionelle Risikoevaluierung durchgeführt und die Patientin schriftlich über deren Brustkrebsrisiko sowie Vor- und Nachteile des Screenings aufgeklärt werden. Patientinnen sollten, je nach individuellem Risiko, spätestes ab dem 30. Lebensjahr jährlich MRT-Untersuchungen, aber erst frühestens ab dem 35. Lebensjahr jährliche Mammographien angeboten werden. Neben der MRT bringt ein primärer Einsatz des Ultraschalls keinen Diagnosegewinn. Hochrisikoscreening sollte ausschließlich an dafür spezialisierten und akkreditierten Brustzentren durchgeführt werden. Kenntnisse über die phänotypischen Eigenheiten des familiären Mammkarzinoms sind für eine hohe Sensitivität mit geringer Falsch-positiv- und Intervallkarzinomrate ausschlaggebend. Korrespondenzadresse Univ.-Prof. Dr. T.H. Helbich Abteilung für Allgemeine Radiologie und Kinderradiologie, Division für Molekulare und Gender-Bildgebung, Universitätsklinik für Radiodiagnostik, Medizinische Universität Wien, Währinger Gürtel 18 20, A-1090 Wien, Österreich Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1. American College of Radiology (ACR) (2004) Breast imaging and reporting data system (BI-RADS). 4th edn. ACR Education Center, Reston, USA 2. Berg WA, Blume JD, Cormack JB et al (2008) Combined screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of breast cancer. JAMA 299: Brekelmans CT, Seynaeve C, Bartels CC et al (2001) Effectiveness of breast cancer surveillance in BRCA1/2 gene mutation carriers and women with high familial risk. J Clin Oncol 19: Claus EB, Risch N, Thompson WD (1994) Autosomal dominant inheritance of early-onset breast cancer. Implications for risk prediction. 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