Der β-adrenozeptor als therapeutischer Angriffspunkt in der Medizin

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1 Diplomarbeit Der β-adrenozeptor als therapeutischer Angriffspunkt in der Medizin eingereicht von Alexandra Demmelbauer zur Erlangung des akademischen Grades DoktorIn der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie unter der Anleitung von Univ.-Prof. i.r. Mag.pharm. Dr. Eckhard Beubler Graz,

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, Alexandra Demmelbauer eh. I

3 Gendergerechte Formulierung Da für mich die Gleichstellung von Männern und Frauen außer Frage steht, habe ich im Folgenden im Sinne der besseren Lesbarkeit auf eine gendergerechte Formulierung verzichtet. II

4 Vorwort Der β-adrenozeptor ist mittlerweile aus der medizinischen Therapie nicht mehr wegzudenken. Seit der Entdeckung von Adrenalin Ende des 19. Jahrhunderts ist es bereits gelungen, viele Rätsel um diesen wichtigen Rezeptor zu lösen. Dennoch gibt es einige Punkte, die nicht vollständig geklärt sind und in denen sich viele Wissenschaftler uneinig sind. Zurzeit beschäftigt die Frage nach einem 4. Subtyp des β-rezeptors die Forscher. Einige bejahen dessen Existenz und sehen ihn als Affinitätszustand des 1. Subtyps an. Andere wiederum bezweifeln, dass es ihn gibt. Dadurch wird deutlich, dass uns dieses Forschungsfeld auch in Zukunft beschäftigen wird. Unumstritten sind jedoch die Vorteile, die wir heutzutage durch pharmakologische Beeinflussung dieses Rezeptors gewinnen. Sei es in der Asthmatherapie, der Notfallmedizin oder der Therapie der Herzinsuffizienz oder des Bluthochdrucks, der β-adrenozeptor gilt als wichtiger Angriffspunkt für Therapeutika in der Medizin. Durch diese Pharmaka kann die Lebensqualität oftmals deutlich gesteigert und die Mortalität gesenkt werden. Einige dieser Präparate können sogar lebensrettend sein. Somit erachte ich es als sinnvoll und wichtig, diesem bereits gut erschlossenen Forschungsfeld weiterhin Beachtung zu schenken. Gerade 2014 wurde ein neues Präparat zugelassen, welches den 3. Subtyp des β-rezeptors stimuliert. Mirabegron dient zur Behandlung der nervösen Blase, ein Problem, welches Menschen in unserer Zeit immer häufiger betrifft. Hiermit möchte ich sie einladen in die vielseitige Welt des β-adrenozeptors einzutauchen und seine zahlreichen Wirkungsweisen und die daran angreifenden Therapeutika zu erkunden. III

5 Danksagungen Zuerst möchte ich mich bei Univ.-Prof. i.r. Mag.pharm. Dr. Eckhard Beubler für seine sorgfältige, geduldige und kompetente Betreuung bedanken. Seine fachliche Betreuung, konstruktive Kritik und Verbesserungsvorschläge haben diese Arbeit im positiven Sinne geprägt. Ein besonderer Dank gilt meiner Mutter Helga, die mir dieses Studium nicht nur ermöglicht hat, sondern mir zu jedem Zeitpunkt unterstützend, motivierend, geduldig und liebevoll zur Seite gestanden ist. Ebenso möchte ich mich bei meiner Schwester Bernadette und meinem Schwager Helmut bedanken, die immer zur Stelle waren, um mir weiterzuhelfen, mich aufzuheitern und mich zu fördern. Ein großer Dank gilt meinem Lebenspartner Paul, der zu jeder Zeit mit sehr viel Geduld und Fürsorge motivierend auf mich eingewirkt hat. Ich weiß, dass es schwierig ist, so viel Verständnis für dieses zeitaufwendige Studium aufzubringen. Danke für alles! Abschließend möchte ich mich bei meinem Vater Peter und meinem Großvater Alois bedanken. Sie haben mich sehr geprägt. Ihnen möchte ich diese Arbeit widmen. IV

6 Zusammenfassung Ende des 19. Jahrhunderts wurde Adrenalin entdeckt; die Differenzierung zwischen α- und β-adrenozeptor hat schließlich Mitte des 20. Jahrhunderts stattgefunden. Der β-adrenozeptor ist ein Teil des Sympathikus. Der Transmitter der präganglionären Neurone des Sympathikus ist Acetylcholin, der häufigste postganglionäre ist Noradrenalin. Adrenalin ist ebenfalls ein Neurotransmitter des Sympathikus, dessen Neurone im menschlichen Körper allerdings seltener vorkommen, als die des Noradrenalins. Der Beta-Adrenozeptor wird in 4 Unterrezeptoren gegliedert: β1, β2, β3 und β4. Über Letzteren ist bis dato nicht viel bekannt und der Wirkmechanismus nicht ausreichend geklärt. Die Adrenozeptoren gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Diese Gruppe gehört zu den langsamen Rezeptoren. Als Sympathomimetika werden Stoffe bezeichnet, welche die Wirkung des β- Adrenozeptor stimulieren. Diese existieren in großer Zahl und können nach ihrer Selektivität eingeteilt werden. Hier wird zwischen unselektiven α- und β- Sympathomimetika, unselektiven β1- und β2-sympathomimetika, selektiven β2- Sympathomimetika und selektiven β3-sympathomimetika unterschieden. Besonders die selektiven β2-mimetika haben gegenwärtig in der Medizin einen großen Stellenwert inne, da sie in der Asthmatherapie eingesetzt werden. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit Vertretern dieser einzelnen Gruppen und deren genauer pharmakologischer Betrachtung, inklusive der pharmakologischen Daten, der Wirkungen und unerwünschten Wirkungen, der Indikationen, der Kontraindikationen und der Wechselwirkungen. Abschließend werden die β-rezeptor-antagonisten (β-blocker) beleuchtet. β- Blocker hemmen β-adrenozeptoren kompetitiv. Therapeutisch ist vor allem eine Blockade der β1-rezeptoren erwünscht, da so die cardialen Wirkungen des β- Adrenozeptors aufgehoben werden. Ihre Einsatzgebiete sind also beispielsweise die Blutdruck- und Herzinsuffizienztherapie. Auch sie können nach ihrer Selektivität eingeteilt werden. Bis dato sind unselektive und β1-selektive β- Rezeptor-Antagonisten bekannt. Auch sie werden in dieser Arbeit nach dem oben genannten Schema besprochen. V

7 Abstract At the end of the 19th century adrenalin had been discovered; afterwards - in the mid of the 20th century - the differentiation between α- and β-adrenergic receptors was found. The β-adrenergic receptor is part of the sympathetic nervous system. The transmitter of the preganglionic neurone of the sympathetic nervous system is acetylcholin, the most common postganglionic one is noradrenalin. Adrenalin is also a neurotransmitter of the sympathetic nervous system, whose neurones in the human body are more rarely in comparison to those from noradrenalin. The β-adrenergic receptor is divided into 4 subunits: β1, β2, β3 and β4. About the last one mentioned, not many things are known and the mechanism of action is insufficiently researched at the moment. The adrenergic receptors belong to the family of G-protein-coupled-receptors. This group belongs to the slow receptors. Sympathomimetic drugs are declared as substances, which stimulate the effect of the β-adrenergic receptor. They exist in a large number and could be categorized according to their selectivity. There is a distinction between α- and β-adrenergic receptors, unselective β1- and β2-sympathomimetic drugs, selective β2- sympathomimetic drugs as well as β3-sympathomimetic drugs. Especially the selective β2-sympathomimetic drugs play an important role in medicine because they are used in asthma therapy. This work deals with the representatives of the different groups and their exact pharmacologic consideration inclusive the pharmacologic data, the impacts and the undesirable effects, the indications, contraindications and the interactions. Finally the β-adrenergic receptors are discussed. β-blocker block the adrenergic receptors competitively. For the therapeutical aspect especially the blockade of the β1-receptors is desirable because the cardiac impacts of the β-adrenergic receptor may be reversed. The area of application is for example the therapy of the blood pressure and cardiac insufficiency. They could be also categorized according to their selectivity. There exist unselective as well as β1-selective-β-adrenergicreceptor antagonists. They are also discussed in this work according to the schema mentioned above. VI

8 Inhaltsverzeichnis Eidesstattliche Erklärung... I Gendergerechte Formulierung... II Vorwort... III Danksagungen... IV Zusammenfassung... V Abstract... VI Inhaltsverzeichnis... VII Glossar und Abkürzungen... XI 1 Geschichte Aufbau Anatomischer Aufbau des Sympathikus Das zentrale vegetative Nervensystem Das periphere vegetative Nervensystem Das Adrenerge System Neuronenschaltung Aufbau und Funktion des β-adrenozeptors G-Protein-gekoppelter Rezeptor Neurotransmitter Noradrenalin Bereitstellung Inaktivierung Adrenalin Bereitstellung Inaktivierung Wirkungen am β-adrenozeptor β-adrenozeptor-agonisten (β-sympathomimetika) α,β-adrenozeptor-agonisten Etilefrin Pharmakologische Daten Wirkungen und unerwünschte Wirkungen Indikationen Kontraindikationen VII

9 Wechselwirkungen Adrenalin Pharmakologische Daten Wirkungen und unerwünschte Wirkungen Indikationen Kontraindikationen Wechselwirkungen Noradrenalin Pharmakologische Daten Wirkungen und unerwünschte Wirkungen Indikationen Wechselwirkungen Dopamin Pharmakologische Daten Wirkungen und unerwünschte Wirkungen Indikationen Kontraindikationen Wechselwirkungen Dobutamin Pharmakologische Daten Wirkungen und unerwünschte Wirkungen Indikationen Kontraindikationen Wechselwirkungen β1, β2 Adrenozeptor Agonist Orciprenalin Pharmakologische Daten Wirkungen und unerwünschte Wirkungen Indikationen Kontraindikationen Wechselwirkungen Selektive β2-adrenozeptor-agonisten Kurzwirksame β2-adrenozeptor-agonisten: Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin, Reproterol VIII

10 Pharmakologische Daten Wirkungen und unerwünschte Wirkungen Indikationen Kontraindikationen Wechselwirkungen Langwirksame β2-adrenozeptor-agonisten: Formoterol, Salmeterol, Bambuterol, Clenbuterol Pharmakologische Daten Wirkungen und unerwünschte Wirkungen Indikationen Kontraindikationen Wechselwirkungen Besonderheiten zu einigen Wirkstoffen Clenbuterol Fenoterol Formoterol Salbutamol Salmeterol Terbutalin β3-adrenozeptor-agonist Mirabegron Pharmakologische Daten Wirkungen und unerwünschte Wirkungen Indikationen Kontraindikationen Wechselwirkungen Beta-Adrenozeptor-Antagonisten (β-blocker) Nicht selektive β-adrenozeptor-antagonisten und selektive β1- Adrenozeptor-Antagonisten Pharmakologische Daten Wirkungen und unerwünschte Wirkungen Indikationen Kontraindikationen Wechselwirkungen IX

11 4.1.6 Besonderheiten Material und Methoden Diskussion Literaturverzeichnis X

12 Glossar und Abkürzungen Ach Acetylcholin ALT Alanin-Aminotransferase AST Aspartat-Aminotransferase AUC Area under the curve AV-Block atrioventrikulärer Block camp cyclisches Adenosinmonophosphat CK Creatin-Kinase COMT Catechol-O-Methyltransferase COPD chronic obstructive pulmonary disease oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung CPR Cardio-Pulmonale-Reanimation d englisch day, deutschtag DOPEG 3,4-Dihydroxyphenylglycol EPO Erythropoetin ERC European Resuscitation Counsil ggf gegebenenfalls GGT γ-glutamyltransferase GPgR G-Protein-gekoppelter-Rezeptor h Stunde Hep hepatisch iv intravenös IgG Immunglobulin G KHK koronare Herzkrankheit LDH L-Lactatdehydrogenase MAO Monoaminooxidase min Minute mg Milligramm MOPEG 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol pavk periphere artelielle Verschlusskrankheit PKA Proteinkinase A PNMT Phenylethanolamin-N-Methyltransferase ren renal XI

13 RVLM rostrale ventrolaterale Medulla oblongata SA-Block sinuatrialer Block SIRS Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom zb zum Beispiel ZNS zentrales Nervensystem µg Mikrogramm XII

14 1 Geschichte Der Praktische Arzt G. Oliver entnahm 1894 ein Extrakt aus den Nebennieren, welches, wie er vermutete, den Blutdruck steigern sollte. Um dieser These nachzugehen, brachte er das Extrakt zum Londoner Physiologie-Professor E.A. Schäfer und bat ihn, dies zu untersuchen. Schäfer zeigte sich skeptisch, injizierte die Substanz jedoch einem Versuchstier. Der Blutdruck des Tieres steigerte sich auf noch nie zuvor erreichte Höhe. Ein paar Jahre später war Adrenalin das erste, vollständig aufgeklärte Hormon. Wenig später wurde mit der Synthese von Derivaten begonnen. Auch hier stieß man auf neue Erkenntnisse: der Firma Boehringer & Sohn gelang es Isoprenalin zu synthetisieren. Dieser Stoff überraschte mit einer starken bronchospasmolytischen Wirkung ohne jede Blutdrucksteigerung entdeckte Ulf S. von Euler in Stockholm, dass Noradrenalin - und nicht wie gedacht Adrenalin - der Transmitter der postganglionär-sympathischen Nerven von Säugetieren ist. Raymond P. Alquist stellte schließlich 1948 in den USA die These auf, dass die unterschiedlichen Wirkprofile verschiedener Adrenalinderivate auf zwei verschiedene Rezeptoren, α und β, hinweise folgte die Unterscheidung in β1- und β2-adrenozeptor, 1974 die Differenzierung in α1- und α2-adrenozeptor. (1) Ein Grund für die Differenzierung in zwei Subtypen (β1 und β2) war, dass sich die Sensitivität der β-rezeptoren für Noradrenalin in den verschiedenen Geweben unterschied wurde schließlich ein weiterer genetischer Code eines Adrenozeptor- Subtyps entschlüsselt, der des β3-rezeptors. Durch die Stimulierung von β3- Adrenozeptoren des Fettgewebes werden der Energieumsatz, Lipolyse und die Thermogenese gesteigert (2) erhielten Robert Lefkowitz und Brian Kobilka den Nobelpreis für Chemie für die Entschlüsselung des G-Protein-gekoppelten-Rezeptors anhand des Beta- Adrenozeptors (3). 1

15 2 Aufbau 2.1 Anatomischer Aufbau des Sympathikus Das vegetative Nervensystem (Sympathikus und Parasympathikus) fungiert als Regulator zur Aufrechterhaltung des inneren Milieus und zur Regulierung der Organfunktionen bei wechselnden Umwelteinflüssen. Der Sympathikus wird bei erhöhter körperlicher Leistung aktiviert. Er sorgt für eine Steigerung des Blutdrucks, des Herzschlages und der Atemfrequenz, eine Erweiterung der Pupillen und eine Erhöhung der Schweißsekretion. Gleichzeitig wird die intestinale Motilität gebremst und die Sekretion der Drüsen verringert. Der Sympathikus dient also zur Leistungssteigerung. Der Parasympathikus wirkt zumeist als Antagonist zum Sympathikus. Er bewirkt somit genau die umgekehrten Vorgänge und dient der Regeneration und Reservenbildung. Aufgrund der Spezialisierung der vorliegenden Arbeit auf den β-adrenozeptor, wird hier vorwiegend der Sympathikus behandelt Das zentrale vegetative Nervensystem Die sympathischen Kerne des zentralen vegetativen Nervensystems sind im Thorakolumbalbereich im Seitenhorn angesiedelt. Das vegetative und endokrine Nervensystem wird durch die Hypophyse reguliert; dieser wird wiederum durch den Hypothalamus gesteuert. Zellgruppen in der Formatio reticularis sind ebenfalls an der zentralen Organsteuerung beteiligt. Sie spielen bei der Regelung von Herz- und Atemfrequenz und Blutdruck eine Rolle. 2

16 2.1.2 Das periphere vegetative Nervensystem Die Axone der sympathischen Neurone im Seitenhorn des Thorakolumbalbereichs verlaufen über die Rami communicantes zum sympathischen Grenzstrang, dem Truncus sympathicus. Dieser erstreckt sich von der Schädelbasis bis zum Steißbein beidseits der Wirbelsäule vor den Processus transversi der Wirbel. Der Truncus sympathicus besteht aus einer Kette von sympathischen Ganglien, welche untereinander durch Rami interganglionares verbunden sind. Der Halsabschnitt ist in das Ganglion cervicale superius, das Ganglion cervicale medium und das Ganglion stellatum gegliedert. Der Thorakalabschnitt umfasst Ganglien, der Lumbalabschnitt ca. 4 Ganglien und der Sakralabschnitt ebenfalls 4 Ganglien. Das kleine Ganglion impar bildet den Abschluss, welches in der Mitte vor dem Os coccygis liegt. Die präganglionären Fasern der sakralen Ganglien werden über die Rami interganglionares aus den Rückenmarkshöhen Th12-L2 verbreitet. Von den thorakalen und lumbalen Grenzsträngen ziehen Nerven zu Ganglien, welche in dichten Nervenplexus zu beiden Seiten der Aorta liegen. Die obere Gangliengruppe bildet die Ganglia coeliaca, darunter befinden sich das Ganglion mesentericum superius und das Ganglion mesentericum inferius. Im Becken breiten sich der Plexus hypogastricus superior und der Plexus hypogastricus inferior aus Das Adrenerge System Der Sympathikus wird als adrenerges System bezeichnet, weil die Erregungsübertragung durch Noradrenalin erfolgt. Alle präganglionären Fasern des Sympathikus sind cholinerg, im Gegensatz zu den postganglionären, welche noradrenerg sind. Hier sind die menschlichen Schweißdrüsen der Haut als Ausnahme anzuführen, welche postganglionär ebenfalls cholinerg sind. 3

17 Neuronenschaltung Die Axone der sympathischen Nervenzellen - aus dem Nucleus intermediomedialis und Nucleus intermediolaterlis kommend - verlaufen durch die Vorderwurzel in den Spinalnerv. Der weitere Verlauf erfolgt durch den Ramus communicans albus, wo sie als präganglionäre Fasern das Grenzstrangganglion erreichen. Ein Teil endet hier an Neuronen und führt als postganglionäre Fasern über den Ramus communicans griseus in den Spinalnerv zurück. Die Namensgebung der beiden Rami ist leicht zu erklären: die präganglionären Fasern sind markhaltig und erscheinen deshalb weiß (Ramus communicans albus), wohingegen die postganglionären Fasern marklos sind und folglich grau erscheinen (Ramus communicans griseus). Im Sympathikus werden die präganglionären, cholinergen Fasern in postganglionäre, noradrenerge umgeschaltet. Vom Grenzstrangganglion ziehen postganglionäre Fasern über vegetative Nervenbahnen zu den einzelnen Organen. Außerdem gibt es präganglionäre Fasern, welche das Ganglion durchziehen, ohne umgeschaltet zu werden. Sie enden in den prävertebralen Ganglien, die beidseits der Aorta liegen. Im Bereich der inneren Organe liegt eine Vielzahl an kleinster terminaler Ganglien. Sie befinden sich in den Hüllen und im Inneren der Organe und sind Teil der Nervenplexus. Somit gibt es 3 Arten von Ganglien, in denen Umschaltungen stattfinden: Die Grenzstrangganglien Die prävertebralen Ganglien Die terminalen Ganglien Überwiegend für den Sympathikus relevant sind die Grenzstrangganglien und die prävertebralen Ganglien. Die terminalen Ganglien dienen großteils dem Parasympathikus (4). 4

18 2.2 Aufbau und Funktion des β-adrenozeptors Rezeptoren, welche die Wirkung von Adrenalin bzw. Noradrenalin auf der prä- und postsynaptischen Seite vermitteln, werden als Adrenozeptoren bezeichnet. (6) Der Transmitter der präganglionären Neurone des Sympathikus ist Acetylcholin, der häufigste postganglionäre ist Noradrenalin. (7) Der Beta-Adrenozeptor wird in 4 Unterrezeptoren gegliedert: β1, β2, β3 und β4. Über Letzteren ist bis dato nicht viel bekannt und der Wirkmechanismus nicht ausreichend geklärt. Die Adrenozeptoren gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, weshalb ich auf deren Aufbau und Funktion als erstes eingehen möchte G-Protein-gekoppelter Rezeptor G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Guanylnucleotid-bindendes Protein) kommen in vielen Körperzellen in den Plasmamembranen vor (5). Sie zählen zu den langsamen Rezeptoren, da die Schritte, die sich ihrer Aktivierung anschließen, mehrere Sekunden dauern. Ein Beispiel für einen GPgR ist der β1-rezeptor. Er besteht aus einer einzigen Peptidkette, welche sieben Mal die Zellmembran durchzieht. Der Aminoterminus befindet sich immer im Extrazellularraum, während der Carboxyterminus immer in den Intrazellularraum ragt. Die 7 Transmembrandomänen bilden eine Tasche, in welcher Catecholamine gebunden werden. An dieser Bindung nehmen auch die extrazellulären Abschnitte teil. Wenn der Rezeptor durch einen Transmitter (im Falle des β1-adrenozeptors Noradrenalin) aktiviert wird, aktiviert er seinerseits das G-Protein, welches ein Erfolgsorgan bzw. den Effektor beeinflusst. Dies erfolgt entweder über die Gαoder Gβµ-Untereinheit. GPgR können wie folgt eingeteilt werden: Die Gs-Familie: Sie löst eine stimulierende Kaskade aus. Sie fördert die Adenylylcyklase (über Gα). 5

19 Die Gi-Familie: Sie wirkt hemmend auf die Adenylylcyklase (über Gα) und die Ca2+-Kanäle (über Gβµ) und fördert K+-Kanäle. Die Gq-Familie: Sie aktiviert über einen Second Messenger Pathway die Phospholipase C (über Gα). Die G12-Familie: Sie aktiviert das kleine G-Protein RhoA (über Gα12). (8) Neurotransmitter Noradrenalin Noradrenalin ist der Transmitter postganglionär-sympathischer Neurone. Als Co- Transmitter fungieren häufig ATP und Neuropeptid Y. Die Zellkörper des Noradrenalins befinden sich in der Pons und der Medulla oblongata. Die größte Ansammlung an Zellkörpern ist der Locus coeruleus am Boden der Rautengrube. Die Axone verbreiten sich weitläufig im Zentralnervensystem, inklusive Rückenmark, Kleinhirn- und Großhirnrinde. Die Regelung des Schlaf-wach- Rhythmus, des Kreislaufs und der Nahrungsaufnahme gehört zum Aufgabengebiet der zentralen Noradrenalinneurone. Noradrenalin wirkt stark auf den β1- und β3-adrenozeptor, während es auf den β2- Adrenozeptor nur eine geringe Wirkung entfaltet. Am β2-rezeptor ist Adrenalin wirksamer Bereitstellung Der Ausgangsstoff für die Synthese ist Tyrosin. Es kann entweder von den Nervenzellen aus dem Extrazellularraum aufgenommen oder aus Phenylalanin gebildet werden. Durch Hydroxylierung entsteht aus Tyrosin 3,4- Dihydroxyphenylalanin (Dopa). Wird Dopa anschließend decarboxyliert, entsteht dadurch Dopamin. Die noradrenergen Vesikel enthalten Dopamin-β-Hydroxylase, durch das Dopamin nach Aufnahme in den Vesikel zu Noradrenalin hydroxyliert wird. 6

20 Inaktivierung Der Hauptweg zur Eliminierung von Noradrenalin aus dem Extrazellularraum ist die Rückaufnahme mittels eines Na+-cotransportierenden Carriers. Wird Noradrenalin wieder ins Axoplasma aufgenommen, wird es dort in Vesikeln gespeichert. Erfolgt ein Re-Uptake in andere Zellen, beispielsweise Muskelzellen oder Glia, hat dies einen Abbau zur Folge. Die Hauptabbauprodukte sind Alkohole. Es entstehen 3,4-Dihydroxyphenylglycol (DOPEG) und 3-Methoxy-4- hydroxyphenylglycol (MOPEG). MOPEG ist eines der Hauptendprodukte des Noradrenalinstoffwechsels im Harn Adrenalin Adrenalinneurone kommen seltener vor als Noradrenalinneurone. Sie befinden sich ausschließlich im zentralen Nervensystem. In der Medulla oblongata findet man die Somata der Neurone. Die Hauptgruppe liegt in der rostralen ventrolateralen Medulla oblongata (RVLM), die in den Barorezeptorreflex eingeschaltet ist. Dessen Afferenzen enden im Nucleus tractus solitarii. Von dort ausgehend zieht sich die Bahn zur RVLM. Es ist bis dato nicht bekannt, welche Rolle Adrenalin im Barorezeptorkomplex spielt. Die Adrenalinvorkommen sind im Nebennierenmark um ein vielfaches größer als im ZNS Bereitstellung Die Synthese schließt an die des Noradrenalins an, gestaltet sich aber etwas umständlich. Um Adrenalin zu erhalten muss eine N-Methylierung des Noradrenalins mittels der Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMT) erfolgen. Diese ist jedoch frei im Zytoplasma gelöst, weshalb das vesikulär gespeicherte Noradrenalin erst ins Axoplasma diffundieren muss. Dort wird es dann N-methyliert. Es folgt der Transport des Adrenalins in den Vesikel. 7

21 Inaktivierung Adrenalin wirkt an denselben Rezeptoren wie Noradrenalin, hat jedoch auf den β2- Adrenozeptor eine viel stärkere Wirkung. Der wichtigste Inaktivierungsmechanismus ist wiederum der Re-Uptake, wobei der Carrier bis jetzt noch unbekannt ist. Abbauenzyme sind die Monoaminooxidase (MAO) und die Catechol-O-Methyltransferase (COMT). Durch O-Methylierung entsteht Metanephrin, das wiederum durch oxidative Desaminierung zu demselbem Aldehyd abgebaut wird. Dieses ist bereits vom Noradrenalinabbau bekannt. Auch die Folgemetaboliten sind mit denen des Noradrenalins identisch. (9) Wirkungen am β-adrenozeptor Der β-adrenozeptor ist durch seine Aktivierbarkeit durch Isoprenalin und seine Blockierbarkeit durch Propranolol gekennzeichnet. (10) Der β-adrenozeptor wird in den β1-, β2-, β3- und β4-subtyp unterteilt, wobei letzterer zwar pharmakologisch am Herz nachgewiesen werden konnte, jedoch als Affinitätszustand des β1-adreonzeptors angesehen wird. Somit wird der β4- Adrenozeptor bei dieser Betrachtung vernachlässigt. (11) Die β-rezeptor-vermittelten Herzwirkungen erfolgen großteils über den β1- Adrenozeptor, wobei auch der β2-adrenozeptor Auswirkungen auf sie hat. Im menschlichen Herzen verteilen sich 75% der Rezeptoren auf den β1-subtyp und 25% der Rezeptoren auf den β2-subtyp. Der β3-subtyp kommt im Fettgewebe vor und aktiviert dort die Lipolyse. Nachdem der β-adrenozptor aktiviert wurde, sorgt die Adenylylcyclase ihrerseits für einen gesteigerten camp-spiegel. Dadurch wird der Herzmuskel aktiviert, glatte Muskelzellen erschlaffen aber. Für diese 2 Effekte gibt es 2 unterschiedliche Ursachen. Zum einen wird die Proteinkinase (PKA) durch camp aktiviert. Sie sorgt im Herzmuskel für eine Phosphorylierung der spannungsabhängigen L-Typ- Ca2+-Kanäle. Dadurch wird wiederum die Öffnungswahrscheinlichkeit der Kanäle gesteigert. Daraus folgt, dass mehr Ca2+ in die Kardiomyozoyten strömt. Also entsteht eine positiv inotrope, positiv lusitrope, positiv chronotrope und positiv 8

22 dromotrope Wirkung. In den glatten Muskelzellen hingegen wird durch die Phosphorylierung die Myosin-Leichtkettenkinase deaktiviert oder die Ca2+- ATPase des sarkoplasmatischen Retikulums aktiviert. Beides hat eine Erschlaffung der Muskelzelle zur Folge. Die 2. Ursache des Effekts liegt im HCN-Kanal. Er wird in den Schrittmacherzellen des Herzens direkt durch camp aktiviert, was wiederum eine Herzfrequenzsteigerung nach sich zieht. (12) Die weiteren Auswirkungen des β-adrenozeptors werden anhand einer Tabelle veranschaulicht. Subtyp Signaltransduktion Wirkung β1-rezeptor Gs camp Herz Positiv inotrop Positiv lusitrop Positiv chronotrop Positiv dromotrop Gastrointestinaltrakt Relaxation der glatten Muskulatur Drüsen Speichelsekretion: Anstieg des amylasehaltigen Speichels Bronchialdrüsen: Sekretion steigt, geringe Relaxation Niere: Reninsekretion steigt Fettgewebe: Lipolyse steigt Corpus pineale: Melatoninsynthese steigt Herz Gering positiv inotrop, lusitrop, chronotrop, dromotrop β2-rezeptor Gs camp Glatte Muskulatur Vasodilatation Bronchodilatation 9

23 Gastrointestinaltrakt: Relaxation Urogenitaltrakt: Relaxation Uterus: Tokolyse Auge: Weitstellung des Schlemm- Kanals Bronchialsystem Sekretion steigt Beschleunigung des Cilienschlages Mastzellen: Hemmung der Mediatorfreisetzung Blut Thrombozytenaggregation sinkt Mediatorenfreisetzung aus Mastzellen sinkt Skelettmuskulatur Glykogenolyse steigt Aktivität der Na+-K+-ATPase steigt Ruhetremor Steigerung der Proteinsynthese Präsynaptische Regulation der Transmitterfreisetzung Noradrenalinfreisetzung steigt Pankreas Insulinfreisetzung steigt Glukagonfreisetzung steigt Fettgewebe Lipolyse steigt Leberzelle Glykogenolyse steigt Glukoneogenese steigt Glykogensynthese sinkt β3-rezeptor Gs camp Fettgewebe Lipolyse steigt 10

24 Harnblase Relaxation des Musculus detrusor Tabelle modifiziert nach (12), (13) 3 β-adrenozeptor-agonisten (β-sympathomimetika) Adrenozeptor-Agonisten können in zwei chemische Gruppen unterteilt werden. Zum einen in β-phenylethylamin-derivate und zum anderen in Imidazolin-Derivate. Die Adrenozeptor-Affinität der β-phenylethylamine steigt mit der Anzahl der OH- Gruppen. Je größer der Substituent am Stickstoff ist, desto höher ist die β- Adrenozeptor-Affinität. Adrenozeptor-Agonisten entfalten ihre Wirkung als Stimulierung der sympathischen Nervenfasern. Diese Stimulierung kann jedoch sehr unterschiedlich sein, da jeder Agonist aufgrund seiner Selektivität andere Komponenten verstärkt. Darüber hinaus kommen Adrenozeptoren auch außerhalb ihrer Effektorzellen vor, weshalb sich ihre Wirkung über die Sympathikusimitation hinaus entfaltet. Die Gruppe der indirekt wirkenden Sympathomimetika ist hier gesondert zu betrachten. Sie besitzen keinerlei Affinität zum Adrenozeptor, können jedoch Noradrenalin freisetzen, welches wiederum die Wirkung am Adrenozeptor vermittelt. Durch die Affinität zum Noradrenalintransporter im Axolemm werden die indirekt wirkenden Sympathomimetika ins Axon aufgenommen. So setzen sie dann Noradrenalin nicht-exocytotisch frei. Dieses entfaltet dann die Wirkung am Adrenozeptor. Generell gibt es drei Struktur-Wirkungs-Regeln die Pharmakokinetik der Adrenozeptor-Agonisten betreffend: 1. Mit abnehmender Lipophilie sinken die Resorption aus dem Magen-Darm- Trakt und die Penetration ins Gehirn. Noradrenalin und Adrenalin sind aufgrund ihrer 3 OH-Gruppen lipophob, was erklärt, warum sie oral so schlecht resorbiert werden. 11

25 2. Viele Phenylethylamine sind Substrate der MAO. Nur Phenylethylamine mit großen Substituenten am Stickstoff und Stoffe mit einer α-methylgruppe sind resistent gegen das Enzym. 3. Catecholderivate sind Substrate der COMT. Stoffe wie Terbutalin, welche keine Catechole sind, werden nicht von der COMT angegriffen. (14)Beta- Adrenozeptor-Agonisten können außerdem nach ihrer Selektivität eingeteilt werden. Es gibt Stoffe, welche α- und β-adrenozeptor stimulieren. Hier sind beispielsweise Etilefrin und Oxilofrin zu nennen. Sie induzieren einerseits durch die vasokonstriktorische α-wirkung, andererseits durch die positiv chronotrope und inotrope β-wirkung einen Blutdruckanstieg. Selbstverständlich sind hier auch Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Dobutamin als Vertreter zu erwähnen. Es gibt Stoffe, welche β1 und β2 gleichermaßen stimulieren. Hier ist Orciprenalin zu nennen. Zu seinen Indikationen gehören bradycarde Reizbildungs- und Überleitungsstörungen sowie die Antagonisierung bei β- Blocker-Überdosierung. (15) Isoprenalin fällt ebenfalls in diese Gruppe, findet jedoch heutzutage keinerlei therapeutische Anwendung. (16) Um cardiale Nebenwirkungen zu verringern, wurden β2-selektive- Adrenozeptor-Agonisten hergestellt. Diese Selektivität ist leider nur relativ, da in höheren Dosierungen cardiale Nebenwirkungen erneut auftreten können. In der Therapie des Asthma bronchiale sind β2-selektive- Sympathomimetika nicht mehr wegzudenken. Als Vertreter sind hier Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Terbutalin und Bambuterol zu nennen. Fenoterol wird zusätzlich zur Tokolyse bei drohendem Abort oder Frühwehentätigkeit verwendet. (15) Mirabegron ist ein selektives β3-sympathomimetikum und wird bei überaktiver Blase angewendet. Es wirkt spasmolytisch und sorgt dafür, dass sich die Harnblase besser füllen kann. Der Entleerungsdruck und das Restharnvolumen bleiben gleich, lediglich die Miktionsfrequenz sinkt. (17) 12

26 Zuletzt finden die indirekten Sympathomimetika hier ihre Erwähnung. Ihr Wirkmechanismus wurde oben bereits erläutert. Da sie Noradrenalin aus den Speichervesikeln freisetzen und gleichzeitig dessen Wiederaufnahme hemmen, nimmt der Effekt dieser Substanzgruppe bei mehrmaliger Gabe hintereinander ab, weil das Noradrenalin nicht so schnell wieder gebildet werden kann. Vertreter dieser Gruppe sind: Amphetamine, Tyramin, Ephedrin, Cocain und Ameziniummetilsulfat. (15) Die indirekten Sympathomimetika werden in dieser Arbeit vernachlässigt, da sie ihren Angriffspunkt nicht direkt am β-adrenozeptor haben. Im Folgenden werden ausgewählte Wirkstoffe der einzelnen Substanzgruppen ausführlicher besprochen. 3.1 α,β-adrenozeptor-agonisten Etilefrin Pharmakologische Daten Etilefrin stimuliert sowohl den α- als auch den β-adrenozeptor. Es ist ein synthetisches Noradrenalin-Derivat. Unter dem Handelsnamen Effortil wird dieses Pharmakon zur Behandlung von Hypotension vertrieben. Die höchstzulässige Tagesdosis beträgt 50-75mg. Wird das Präparat oral appliziert, bemisst sich die Bioverfügbarkeit auf 50%. (18) Die Dosierung beträgt dreimal täglich Tropfen (entspricht 5-10mg) für Erwachsene und Schulkinder. Kleinkinder erhalten 5-10 Tropfen (2,5-5mg) und Säuglinge 2-5 Tropfen (1-2,5mg). Die Resorption des Stoffes beträgt bei oraler Gabe ca. 70%. Die biologische Wirkung von Etilefrin wird hauptsächlich durch R-Enantiomere hervorgerufen. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 25%. Untersuchungen bei Versuchstieren (Ratte) haben gezeigt, dass die Blut-Hirn-Schranke zu keiner Zeit überschritten wird. Unklar ist, ob das Präparat plazentagängig ist. 13

27 Etilefrin wird in der Leber metabolisiert, wobei es keine Hinweise auf aktive Metabolite gibt. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 2 Stunden. Die renale Ausscheidung beträgt bei intravenöser Gabe in 24 Stunden 17%. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit ist fast keine Kumulation möglich und die terminale Phase der Ausscheidung trägt sehr wenig zur Area under the curve (AUC) bei. Die renale Clearance beträgt 150ml/min, im Totalen 2800ml/min. (19) Wirkungen und unerwünschte Wirkungen Aufgrund der hohen Affinität von Effortil zum β1- Adrenozeptor und seiner geringen Affinität zum α- und β2-adrenozeptor, entfaltet es seine Wirkung auf vielfältige Weise. Zum einen steigert es die Herz-Kontraktilität und führt so zu einer Zunahme des Schlagvolumens, zum anderen steigt der Venentonus, was mit einer gleichzeitigen Zunahme der zirkulierenden Blutmenge einhergeht. Die periphere Durchblutung wird durch die Senkung des peripheren Widerstandes verbessert. Dies alles führt zu einer Blutdrucksteigerung und gleichzeitiger Linderung der hypotensiven Begleitsymptome. (19) Eine Studie hat den positiven Effekt von intravenöser Gabe von Etilefrin bei der Behandlung der Sichelzellanämie bei Kindern gezeigt. Dieser Effekt konnte bei Erwachsenen aber nicht bestätigt werden. (20) Zu den unerwünschten Wirkungen zählen gelegentlich Herzklopfen, Unruhe, Kopfdruck, Schwitzen, Schlaflosigkeit, Tremor und Übelkeit, hypertone Reaktionen, ventrikuläre Rhythmusstörungen, pektanginöse Beschwerden sowie eine Erhöhung des intraokulären Druckes und Mydriasis. Bei höheren Dosierungen kann es zu einer Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens kommen. (19) Da Sympathomimetika im Allgemeinen zu Tachykardie führen können, darf Etilefrin nur bei normocarder Herzsituation verschrieben werden. (21) 14

28 Indikationen Das Hauptanwendungsgebiet für Etilefrin sind die Hypotension und orthosthatische Dysreguation einhergehend mit Symptomen wie Müdigkeit, Schwindel, Antriebslosigkeit, Kältegefühl in den Extremitäten, verminderte Leistungsfähigkeit und vasomotorische Kopfschmerzen. Weiters kann Effortil bei Kreislaufregulationsstörungen verursacht durch Immobilisation, Rekonvaleszenz nach Infektionskrankheiten, Schwangerschaft ab 2. Trimenon (strenge Indikationsstellung), nach Geburt und bei Wärmebelastung angewendet werden. Eine prophylaktische Gabe bei Patienten mit Kollapsneigung unter Eingriffen und Therapien kann durchgeführt werden. (19) Kontraindikationen Zu den absoluten Kontraindikationen gehören Klappenstenosen, tachykarde Herzrhyhmusstörungen, Phäochromozytom und hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie. Diese Kontraindikationen erklären sich alle durch den Wirkmechanismus des Präparats. Des weiteren ist eine Gabe von Etilefrin im 1. Trimenon während der Schwangerschaft kontraindiziert. (22) Natürlich ist eine Überempfindlichkeit oder Allergie gegenüber dem Präparat möglich. Bei schweren Leberfunktionsstörungen oder dialysepflichtigen Personen sollte eine Behandlung abgewogen und streng überwacht werden Wechselwirkungen Logischerweise führt eine gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva mit Effortil zur Wirkungsabschwächung bzw. -aufhebung. Außerdem bestehen Wechselwirkungen mit trizyklischen Antidepressiva, Sympathomimetika, Guanethidin, Calcium oder Desoxycorticosteronacetat. Zu einer verminderten Wirkung kommt es bei gleichzeitiger Einnahme mit Chinidin. 15

29 Darüber hinaus sollte die gleichzeitige Applikation mit β-blockern wegen überschießender Bradykardien vermieden werden. Eine parallele Einnahme mit Herzglykosiden oder Halothan kann zu Herzrhythmusstörungen führen. (19) Adrenalin Pharmakologische Daten Das sekundäre Amin (Synthese siehe ) ist unter anderem unter den Vertriebsnamen L-Adrenalin, Suprarenin oder Fastjekt bekannt. (23) Adrenalin wird bevorzugt parenteral verabreicht, da es so zu einem schnellen Wirkungseintritt mit kurzer Wirkdauer kommt. Nach der parenteralen Applikation kommt es zu einer raschen Verteilung des Wirkstoffes in Milz, Herz Drüsengewebe und adrenerge Nerven. Eine Plasmaproteinbindung besteht zu 50%. Die Plasmakonzentration endet in einem schnellen biexponentiellen Abfall. Die mittlere Clearancerate liegt bei 9,4 l/min. (24) Die Plasmahalbwertszeit von Adrenalin liegt bei 1-3 Minuten. (25) Der Abbau des Adrenalins erfolgt großteils in der Leber, aber auch in den Nervenzellen und anderem Gewebe. 70% des zirkulierenden Adrenalins wird in der Leber durch die COMT abgebaut und zu Metanephrin umgewandelt. 25% des Adrenalins und Metanephrins wird durch die MAO oxydiert und desaminiert. Adrenalin überschreitet die Blut-Hirn-Schranke nicht, ist jedoch plazentagängig. (24) Wirkungen und unerwünschte Wirkungen Adrenalin führt in physiologischer Konzentration zu einer Kontraktion der Hautgefäße, der Schleimhaut und der Eingeweide sowie zu einer Dilatation der Gefäße der Skelettmuskulatur und des Herzens. Die Perfusion des Gehirns bleibt annähernd gleich. Durch die Stimulation des β2-rezeptors sinkt der periphere Widerstand, was die Senkung des diastolischen Blutdrucks zur Folge hat. Der systolische Blutdruck steigt hingegen durch die Stimulation der β1-rezeptoren, da 16

30 das Herzminutenvolumen erhöht wird. Adrenalin ist also für die Regulation der Blutverteilung zuständig. Am Herzen entfaltet Adrenalin eine positive Chronotropie und Inotropie. Die glatte Muskulatur des Darmes und der Bronchien wird durch das sekundäre Amin erschlafft und die Peristaltik wird verringert. Durch die Aktivierung des camp wird eine Kaskade ausgelöst, welche in der Steigerung des Blutzuckerspiegels endet. Diese Steuerung wird durch Bildung von Glucose in der Leber bewirkt. Ein weiterer Effekt, der dem camp zugeschrieben werden kann, ist die Lipolyse. Das camp aktiviert eine Lipase des Fettgewebes. Somit steigt der Gehalt von freien Fettsäuren im Blut. (23) Bei Anaphylaxie wird die Freisetzung von Mastzellen durch Adrenalin gehemmt. Während in niedrigeren Dosierungen die Wirkungen auf den β-adrenozeptor überwiegen, kommt es bei höheren Dosierungen (>0,5 μg/kgkg/min) zur vorwiegenden Wirkung auf den α-adrenozeptor. (25) Adrenalin kann ein Reihe von unerwünschten Wirkungen haben. Größere Adrenalindosen fördern die heterotope Reizbildung, was Extrasystolen und sogar Kammerflimmern zur Folge haben kann. Darüber hinaus steigt bei Adrenalinanwendung der myokardiale Sauerstoffverbrauch. Dies kann zu einem Angina pectoris Anfall führen. (23) Bei langer Anwendung kann durch die entstehende Hyperglykämie eine schwere metabolische Azidose auftreten. Weiters können Unruhe, Angstzustände, Tremor, Kopfschmerzen und Schwindel entstehen. Schweißausbrüche und gastrointestinale Beschwerden sind ebenfalls möglich. (24) Indikationen Laut ERC (European Resuscitation Council) Leitlinien 2010 ist Adrenalin beim Atem-Kreislaufstillstand im Zuge der Cardio-Pulmonalen-Reanimation (CPR) zu geben. Bei einem schockbaren Rhythmus (Kammerflimmern, pulslose Kammertachykardie) ist 1mg Adrenalin (und 300mg Amiodaron) nach dem 3. Schock des Defibrillators bei Erwachsenen indiziert. Dies wird alle 3-5 Minuten wiederholt. Bei nicht-schockbaren Rhythmen, also Asystolie und pulsloser 17

31 elektrischer Aktivität, ist 1mg Adrenalin so schnell wie möglich zu geben und ebenfalls alle 3-5 Minuten zu wiederholen. Die Applikationsform ist intravenös. Eine endotracheale Gabe durch den Tubus wird nicht mehr empfohlen. Die Dosierung beim Kind beträgt 10 μg/kg. (26) Adrenalin findet ebenfalls Anwendung beim anaphylaktischen Schock. Im Stadium II werden 0,05mg in einer Lösung 1:1000 intravenös verabreicht. Im Stadium III bzw. IV werden zusätzlich zur Initialdosis alle 2 Minuten 0,05mg Adrenalin nachgegeben. (27) Adrenalin kann als Vasokonstriktorzusatz zu Lokalanästhetika hinzugefügt werden. Hier wird es auf 1: verdünnt. Eine Gesamtdosis von 0,25mg sollte nicht überschritten werden, um kardiovaskuläre Nebenwirkungen zu vermeiden Kontraindikationen Zu den Kontraindikationen zählen Patienten mit Hyperthyreose, Koronar- und Zerebralsklerose und schwerer Hypertonie. Nach Gabe von Digitalisglykosiden, halogenierten Kohlenwasserstoffen und Ethern ist von einer Adrenalingabe ebenfalls abzusehen. (23) Weiters ist eine Adrenalingabe bei Engwinkelglaukom, Phäochromozytom, Prostataadenom mit Restharnbildung und schwerer Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen Wechselwirkungen Einige Medikamente verstärken die Katecholaminwirkung von Adrenalin. Guanethidin beispielsweise potenziert den Katecholamineffekt des Adrenalins bei längerer gemeinsamer Anwendung. Bei gleichzeitigem Gebrauch mit MAO-Hemmern kommt es zu einer Akkumulation der Katecholamine, da diese nicht abgebaut werden können. Trizyklische Antidepressiva haben einen ähnlichen Effekt. Sie hemmen die Wiederaufnahme in den präsynaptischen Speicher, folglich werden die Katecholamine nicht inaktiviert. In Kombination mit Lithium-Salzen können Arrhythmien auftreten. Eine Wirkungsumkehr wird logischerweise durch α-blocker herbeigeführt. 18

32 Aufgrund der Glucosefreisetzung kann Adrenalin die Wirkung von Antidiabetika verringern. Gibt man Adrenalin mit β-blockern, kann dies schwere Bradykardien hervorrufen. (24) Noradrenalin Pharmakologische Daten Noradrenalin wird unter dem Namen Arterenol als Notfallmedikament vertrieben. (23) Es besitzt eine stärkere Affinität zum α-adrenozeptor als Adrenalin. Somit ist es peripher vasokonstriktorisch wirksam. (28) Die Wirkung des Medikaments tritt nach intravenöser Gabe sehr rasch ein. Auswirkungen sind zuerst beim Blutdruck zu erkennen. Der Effekt klingt nach Infusionsbeendung jedoch auch rasch wieder ab (1-2 Minuten). (29) Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1-3 Minuten. (28) Eine Applikation per Os ist nicht sinnvoll, da das Medikament aufgrund eines hohen First-pass-Effekts nahezu unwirksam ist. (23) Die Distribution von Noradrenalin erfolgt bevorzugt in Nervengewebe. Es ist plazenta-, jedoch nicht ZNS-gängig. Wie Adrenalin wird auch Noradrenalin großteils in der Leber durch die MAO und COMT abgebaut. Aktive Hauptmetaboliten gibt es nicht. Eliminiert wird Noradrenalin über die Niere. Dort liegt es vor der Elimination als sulfatierte und glucuronidierte Konjugate vor. (29) Die empfohlene Dosierung von Noradrenalin beträgt 0,03-0,3 μg/kg Köpergewicht pro Minute. Es wird intravenös verabreicht. (30) Eine höhere Dosierung ist ggf. bei septischen Zustandsbildern möglich (0,5-1μg/kg KG/min). (31) Wirkungen und unerwünschte Wirkungen Noradrenalin hat eine starke Wirkung auf den α-adrenozeptor, besitzt jedoch auch eine Wirkung auf den β1-adrenozeptor. Diese ist jedoch schwächer als bei den 19

33 anderen Katecholaminen. Es wirkt am Herzen positiv inotrop. Dosisabhängig kann es zu einer starken Vasokonstriktion kommen, welche eine Blutdrucksteigerung nach sich zieht. (31) Trotz der β1-mimetischen Wirkung tritt eine Bradycardie - nicht wie erwartet eine Tachykardie - auf. (23) Auch das Herzzeitvolumen bleibt gleich. (32) Dies ist wie folgt zu erklären: Die Blutdruckerhöhung löst über Barorezeptoren eine Stimulation des Nervus vagus aus. Es folgt eine parasympathische Gegenwirkung, die in einer Bradycardie resultiert. Will man dieser Vagusstimulation entgegenwirken, sollte eine gleichzeitige Applikation mit Atropin, einem Parasympatholytikum, erfolgen. Noradrenalin ist nur ein sehr schwacher Agonist am β2-adrenozeptor, weshalb Effekte wie Erschlaffung der Darmmuskulatur und Blutzuckerspiegelsenkung großteils ausbleiben. (23) Unerwünschte Wirkungen treten meistens nach zu schneller Applikation oder falscher Dosierung auf. Stoffwechselbedingt können Hyperglykämie, metabolische Azidose oder Gewebshypoxien entstehen. Bezüglich des Nervensystems können Angstzustände, Zittern, Unruhe, Kopfschmerzen, Schlafstörungen und Psychosen auftreten. Eine zu schnelle Applikation kann Reflexbradycardien, Hypertonie und Herzrhythmusstörungen nach sich ziehen. Ganz selten wird Kammerflimmern verursacht. Patienten mit hypovolämischem Zustandsbild können durch die Vasokonstriktion Gewebsischämien entwickeln. Bei einem hohen Ausgangsblutdruck kann ein Lungenödem entstehen. Gastrointestinal können Symptome wie Übelkeit und Erbrechen auftreten. Auch Oligurie, Anurie und Miktionsstörungen können einer Anwendung folgen. (29) Indikationen Noradrenalin ist ein Notfallmedikament. Es wird beim schweren (septischen) Schock angewendet. Zusätzlich ist eine Anwendung statt dem Adrenalin bei der CPR möglich, jedoch nicht empfohlen. Es ist nicht bewiesen, dass es bei dieser Indikation dem Adrenalin überlegen ist. (33) Bei hypotonen SIRS- (Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom) Patienten bewirkt Noradrenalin eine Perfusionsdrucksteigerung. Dies führt zu 20

34 einer besseren Nierenfunktion und einem besseren koronaren Blutfluss. Natürlich sind vor der Applikation die Volumendefizite auszugleichen. (28) Außerdem kann Noradrenalin, so wie Adrenalin, als Zusatz für Lokalanästhetika verwendet werden. (23) Die Kontraindikationen sind ähnlich wie die bei Adrenalin. Bei Koronar- und Zerebralsklerose darf keine Anwendung erfolgen. Ebenso nicht bei schwerer Hypertonie. (23) Bei Narkosen mit Cyclopropan oder halogenierten Hydrokarbon- Anästhetika ist von einer Applikation abzusehen; es könnten Arrhythmien entstehen. Außerdem darf Noradrenalin nicht in Verbindung mit Lokalanästhetika im Genital-, Finger-, Zehen- und Ohrenbereich angewendet werden. (29) Wechselwirkungen β-blocker heben logischerweise die cardialen Wirkungen von Noradrenalin auf. Wie oben schon erwähnt, können in Kombination mit bestimmten Anästhetika Arrhythmien auftreten. Eine Interaktion ist mit folgenden Wirkstoffgruppen möglich: Atropinsulfat, Antidepressiva, gewisse Antihistaminika, Mutterkornalkaloide, Methyldopa, Guanethidin und Diuretika Dopamin Pharmakologische Daten Dopamin ist die Vorstufe von Noradrenalin und wirkt, je nach Dosis, entweder an Dopamin-Rezeptoren (D1, D2) oder an adrenergen Rezeptoren (α, β). (34) Es wird beispielsweise unter dem Namen Giludop vertrieben. (35) Das Anwendungsgebiet ist sehr klein. Heutzutage hat dieses Präparat an Bedeutung verloren. Es wird hin und wieder bei Schockzuständen angewendet. Dopamin wird intravenös appliziert und nach ca. 5 Minuten aufgenommen. Eine orale Gabe hat wie bei Adrenalin und Noradrenalin keinen Effekt. 21

35 Es verteilt sich nach der Aufnahme im gesamten Körper, wobei es die Blut-Hirn- Schranke nicht überschreitet. Ob der Wirkstoff plazentagängig ist, ist nicht bekannt. Der Abbau des Stoffes erfolgt über die MAO und COMT in Niere, Leber und Plasma. Es werden die inaktiven Stoffe 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure und Homovanillinsäure gebildet. Nach 24 Stunden sind 80% einer Normaldosis eliminiert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1,75 Minuten. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Niere. (36) Aufgrund der unterschiedlichen Rezeptorstimulation ist die Dosierung des Medikaments sehr wichtig. Bei 2-4 μg/kg/min werden primär D1-Rezeptoren stimuliert. Bei 4-10 μg/kg/min kommt es zu einer gemischten Stimulation von D1-, β1-, und α-rezeptoren. Eine vordergründige α-wirkung erzielt man mit > 10 μg/kg/min. (34) Wirkungen und unerwünschte Wirkungen Die Wirkung von Dopamin ist, wie schon oben erwähnt, dosisabhängig. In geringer Dosis werden D1-Rezeptoren stimuliert. Dies führt zu einer Steigerung der Durchblutung in renalen, mesenterialen und koronaren Gefäßen - durch eine Vasodilatation. Neben der verbesserten Perfusion folgt ein Anstieg der glomerulären Filtrationsrate und der renalen Natriumexkretion. In mittlerer Dosis werden β1-rezeptoren stimuliert. Dies hat eine positiv chronotrope, positiv inotrope, positiv dromotrope und positiv bathmotrope Wirkung auf das menschliche Herz. In höherer Dosierung wirkt es als Agonist an den α-rezeptoren. Es kommt zur Vasokonstriktion, was einen Anstieg des peripheren Widerstands zu Folge hat. Bei hoher Dosis kommt es durch die Ausschüttung von Norepinephrin aus den sympathischen Nervenendigungen zusätzlich zu einem indirekt sympathomimetischen Effekt. (37) Dopamin kann jedoch auch unerwünschte Wirkungen hervorrufen. So sind die positiv chronotrope (führt zu Tachycardie) und dromotrope (verkürzte AV- Überleitung) Wirkung nicht beabsichtigt, da Dopamin lediglich durch eine positive Inotropie die Herzkontraktilität steigern soll. Außerdem wird die Herz-Automatie erhöht, was zu Herzrhythmusstörungen führen kann. Bei adrenerger Stimulation 22

36 kann es darüber hinaus zu einem erhöhten Sauerstoffverbrauch mit konsekutiver Angina pectoris kommen. (38) Selten kann es zu Kopfschmerzen oder Übelkeit und Erbrechen kommen. Injiziert man Dopamin versehentlich paravasal, kann es zu Nekrosen kommen. Eine Überempfindlichkeitsreaktion ist ebenfalls möglich. (37) Indikationen Früher wurde Dopamin bei drohendem Nierenversagen (in niedriger Dosis) angewendet. Dies ist aufgrund negativer Studien weitestgehend obsolet geworden. (37) Ist nach einer positiv verlaufenden CPR wieder ein Herzrhythmus vorhanden, ist die Auswurfleistung des Herzens oft unzureichend. In diesem Fall kann Dopamin (aber auch Dobutamin) als herzkraftsteigerndes Präparat eingesetzt werden. Anders als Dobutamin fördert Dopamin zusätzlich die Perfusion der Nieren, was einer entstandenen Anurie als Therapie dienen kann. (39) Ein weiteres Einsatzgebiet können der ausgeprägte Schock oder die schwere Hypotension sein. Hierbei ist Dopamin aber nicht die erste Wahl, sondern ein Medikament, auf das man zurückgreifen kann, falls andere kontraindiziert oder aus irgendeinem Grund nicht vorhanden sind. (38) Kontraindikationen Bei Zuständen mit erhöhter Katecholaminsensibilität ist Dopamin kontraindiziert. Ein klassisches Beispiel hierfür ist die Thyreotoxikose. Weitere Kontraindikationen sind Phäochromozytom, Engwinkelglaukom, Prostataadenom und Tachyarrhythmien. Alle diese Kontraindikationen sind bedeutungslos, wenn eine vitale Indikation gegeben ist. (37) 23