Der schwierige Fall. Möglichkeiten und Grenzen. Dr. med. Lars Happel. GMP Thaele/Happel/Giebel/List Saarbrücken

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1 II. Saarbrücker Symposium Der schwierige Fall Möglichkeiten und Grenzen Dr. med. Lars Happel GMP Thaele/Happel/Giebel/List Saarbrücken Tagungsort Victor s Hotel am deutsch-französichen Garten 8.November 2002

2 Das Labyrinth des Unbekannten

3 Fallvorstellung Patientin E.W. 28 J (Partner J.W. 30 J.) FA: Mutter 10J KW, 2 Aborte, 1.Grav mit 44J (Bruder), 2.Grav mit 46J EA: unauffällig bezüglich Menarche und Zyklus Fa (P): Schwester der Mutter angeborene Mißbildung nicht genauer bekannt EA (P): OAT I. Grades (reduzierte A-Motilität) Erstgespräch 1999, KW-Behandlung seit 4 Jahren >5x IUI, 4x IVF/ET an zwei verschiedenen Zentren (jeweils reduzierte Fertilisationsrate 30-50%) 1x Kryo, 3x ICSI (Fertilisationsrate >70%)

4 Fallvorstellung Laparoskopisch Minimalendometriose rafs I Hysteroskopie unauffällig 1.Resümee eigentlich unexplained infertility

5 Erweiterte Diagnostik Ausschluss chromosomaler Imbalance unauffällige Chromosomensätze (XX;XY) Immunologische Ursachenabklärung EAI Test als Marker der Immunkompetenz 90 % (positiv) HLA Typisierung (Klasse I und II Ag) lediglich 1 Übereinstimmung, Crossmatch negativ Fazit: keine chromosomale oder Immunologische Ursache anzunehmen

6 Erweiterte Diagnostik Gerinnungsabklärung Antiphospholipid-Ak ( negativ) APC-Restistenz (Faktor-V-Mutation) ( AT III, Protein S, Protein C ( negativ) neg.) Fazit: wohl keine Gerinnungsstörung anzunehmen einziger Sterilitätsfaktor: Endometriose Asthenozoospermie (könnte die reduzierte Fertilisationsrate im IVF erklären, durch ICSI deutlich verbessert)

7 Therapievorschlag 3 Monate GnRH-Analoga-Therapie (ultralong- Protokoll) und erneute IVF/ICSI/ET Behandlung zur Immunmodulation einer vielleicht doch zu erwartenden Implantationsproblematik nach günstiger Embryonalentwicklung in-vitro passive Immunisierung mit polyvalenten Immunglobulinen (3x 10g humane IG innerhalb drei Woche vor Embryotransfer)

8 Resultat Gewinnung von 10 reifen EZ 8 EZ im Vorkernstadium (2PN) Vorkern-EZ morphologisch eher ungünstig (PN- Scoring Z3) 3 Embryonen am Tag 3 transferiert (6-Zellstadium (Embryo-Score c); 8-Zellstadium b; 10-Zellstadium b) 6 EZ kryokonserviert guter Endometriumsaufbau (12mm), adäquater Östradiolverlauf, rel. hohes Progesteron (4ng/ml) vor Ovulationsinduktion Keine Gravidität (auch nicht nach Kryo-ET)

9 Therapievorschlag Aufgrund der mäßigen Embryonalentwicklung invitro bei ausreichender Anzahl Eizellen Blastozystenkultur und Embryoselektion ggf. Präimplantationsdiagnostik im Ausland auf Wunsch der Patientin in Belgien

10 Resultat 1. Therapieversuch ohne Embryotransfer wegen schlechter Embryonalentwicklung in vitro nach PID (15 EZ gewonnen; 5 Embryonen kultiviert; 3 von 5 Embryonen waren aneuploid; die verbliebenen genetisch einwandfreien Embryonen entwickelten sich nicht adäquat weiter!) Ursachenmöglichkeit Ggf. zu lange stimuliert; wieder relativ hohes Progesteron vor Ovulationsinduktion (5ng/ml)

11 Resultat 2. Therapieversuch wieder ohne Transfer (14 reife EZ; 2x 2PN; 9x 1PN; 1x 3PN die kultivierten 2 Embryonen zeigten multiple Fragmentierungen als Zeichen niedrigen Entwicklung- und Implantationspotentials, daher kein ET) Ursachenmöglichkeit Unklar, einziges Phänomen: wieder relativ hohes Progesteron

12 Erweiterte Diagnostik erweiterte Gerinnungsabklärung Hyperhomozystämie infolge einer homozygoten Gen-Mutation des MTHFR (Methylentetrahydrofolatreduktase) Gens Abklärung autoimmuner Vorgänge erhöhte Thyreoglobulin-Ak (TAK) i.r. einer Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto) bei laufender SD-Substitution mit L-Thyrox 75 (Euthyreose) erhöhte antinukleäre Antikörper (niedriger Titer)

13 Erweiterte Diagnostik erweiterte immunologische Ursachenabklärung erhöhte TH1-Aktivität gegenüber TH2-Aktivität Partnerimmunisierung empfohlen (von der Patientin aber abgelehnt)

14 Theoretischer Hintergrund Fetoplacentares Gewebe Immunregulatorische Faktoren der Placenta Immunsystem der Mutter TH 2 -Antwort TH 1 -Antwort IL-3 IL-4 IL-10 IL-4 IL-10 PIBF INF- TNF- IL-2 LAK NK erfolgreiche Schwangerschaft Abort

15 Immunpathologische Veränderungen TH 1 -Prädominanz mit erhöhtem intracellulärem TNF- Expression findet sich gehäuft bei Frauen mit multiplem IVF-Versagen IFN- beinflusst im Throphoblast eine Störung des endotheliale Gefäßwachstumfaktor und damit die Angiogenese erhöhte NK-Zell-Aktivität im Endometrium Verschiebung des T-Helfer/T-Suppressor- Verhältnisses erhöhtes Implantationsversagen und/oder Tendenz zur habituellen Abortneigung

16 Theoretischer Hintergrund Gerinnungsstörung (Thrombophilie) Faktor-V-Leiden Mutation, Prothrombin- Genmutation, MTHFR-Genmutation, Faktor XII- Mangel sind deutlich assoziiert mit habitueller Abortneigung und daher auch z.t. Verantwortlich für ein Implantationsversagen häufig assoziiert mit HELLP-Syndrom, IUGR, vorzeitige Placentalösung, Todgeburt durch fetale Minderperfusion, Hypoxie, fetaler Tod

17 MTHFR-Genmutation Relevante Mutation ist der Basenaustausch C zu T in Position 677 (Cromosom 1) 45% heterozygot für Wildtyp und Mutation, 15% homozygot für Mutation Folge: Störung im Folsäurestoffwechsel, relativer Mangel an Folsäure, da das thermolabile Enzym die Folsäure nict ausreichend freisetzen kann Hyperhomozysteinämie als Risikofaktor für eine thrombophile Gerinnungsstörung und arterielle Thrombosen Erhöhte Rate von Kindern mit Spaltmissbildung und in einigen Studien erhöhte Aneuploidien Therapie: Folsäure (4mg/die), Vitamin B

18 Ungeklärte Frage Warum gibt es bei Frauen mit einer Thrombophilie auch völlig problemlos verlaufende SS? Möglicherweise ist ein entscheidender Faktor, ob das Kind die Mutation erbt und damit möglicherweise selbst Träger der Gerinnungsproblematik ist es wäre dann von Bedeutung, ob der Partner Mutationsträger ist Konsequenz: z.zt. keine Therapiemöglichkeit

19 Theoretischer Hintergrund Autoimmunologische Vorgänge (erworben) Antiphospholipidsyndrom Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Ak 2-Gykoprotein-1-Antikörper verlängerte APTT, trotzdem prokoagulatorischer Zustand mit gesteigerter Thrombingenerierung (Pathogenese weiterhin unbekannt) Therapie: ASS low-dose (50-100mg) ggf. mit niedermolekularem Heparin

20 Theoretischer Hintergrund Autoimmunologische Vorgänge (erworben) antinukleäre Antikörper, Ak gegen extrahierbare nukleäre Antigene, Hashimoto-Thyreoiditis (MAK,TAK) M.Basedow (TRAK) Ovar/Oozyten-Antikörper bei prämaturer Menopause diskutiert (+FSH-Rezeptoren) Beobachtung: Immunthyreoiditiden bei ca 30% der infertilen Frauen vorhanden, oft assoziiert mit weiteren Autoimmun-Ak Therapie: bestmögliche Einstellung (ggf.prednisolon)

21 Therapievorschlag Fallvorstellung Partnerimmunisierung zur Modulation der verschobenen Immunantwort (TH1-TH2) Risiken: allergische Reaktion bis zum anaphylaktischen Schock beschrieben, Graft versus Host Reaktion, spätere Transplantation oder Transfusionzwischenfälle. Patientin lehnt daher ab Alternativ: Leukonorm der Firma Cytochemia (Wirkmechanismus nach wie vor nicht exakt bekannt, wohl aber ähnlich der Immunisierung)

22 Therapievorschlag Fallvorstellung Zur Modulation der Auto-Ak: Prednisolon 7,5 mg/die (1/ ) wegen Hyperhomozysteinämie hochdosiert Folsäure (Folsan 4mg) low dose ASS (100mg) mit Eintritt einer SS zusätzlich niedermolekulares Heparin wegen V.a. angeborenem Eizelldefekt: Eizellspende Entschluss: nochmal Embryoselektion diesmal in Östereich (Unzufriedenheit mit der Therapieführung in Belgien)

23 Resultat 2 weitere Therapieversuche in Bregenz: jeweils nur 2 adäquate Embryonen entstanden trotz ausreichender Eizellmenge (>15) Blastozystenkultur daher nicht sinnvoll keine Schwangerschaft

24 Fazit Patientin will noch nicht aufgeben!!!!!

25 Fazit Diskussion: Implantationsversager wegen Gerinnungsproblematik (MTHFR- Genmutation), Autoimmungeschehen (Auto- Ak, Hashimoto-Thyreoiditis) und Immunlage (ungünstige Ratio TH1-TH2) Eizelldefekt (Familienanamnese) Kombination aus beiden? Ist die Eizellspende eine aussichtsreiche Behandlung?

26 Ausblick Crash? Verwirrung?

27 Ausblick Oder doch Münchhauseneffekt?