Aus der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie der Julius-Maximilians-Universität Würzburg Direktor: Prof. Dr. med. M. Flentje

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1 Aus der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie der Julius-Maximilians-Universität Würzburg Direktor: Prof. Dr. med. M. Flentje Postoperative Strahlentherapie des Prostatakarzinoms in Nordbayern: Patterns of Care multizentrische retrospektive Analyse von 134 Patienten in Nordbayern INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Julius-Maximilians-Universität zu Würzburg vorgelegt von Susanne Wirth aus Himmelstadt Würzburg, Dezember 2008

2 Referent: Prof. Dr. med. M. Flentje Koreferent: Prof. Dr. med. Dr. phil. H. Faller Dekan: Prof. Dr. med. M. Frosch Tag der mündlichen Prüfung: 10. Februar 2009 Die Promovendin ist Ärztin.

3 Postoperative Strahlentherapie des Prostatakarzinoms in Nordbayern: Patterns of Care multizentrische retrospektive Analyse von 134 Patienten in Nordbayern INHALTSVERZEICHNIS 1. Einleitung Epidemiologie Ätiologie und Pathogenese Histologische Einteilung TNM Resektionsgrad Grading Postoperative Strahlentherapie im interdisziplinären Behandlungskonzept Prinzipien der operativen Therapie Prinzipien der postoperativen Strahlentherapie Ziel der eigenen Arbeit Methodik Datenerhebung und Auswahl der Patienten Statistische Methoden Eigene Erhebungen Deskription des Kollektivs Anzahl der Patienten pro Klinik Altersverteilung I

4 2.2 Pathologische Parameter vor Bestrahlung T- Stadium N-Stadium Resektionsgrad Grading Initialer PSA Bestrahlung Zeitintervall zwischen Operation und Beginn der Bestrahlung Gesamtdosis Bestrahlungstechnik Zielvolumen Follow-up Biochemische Kontrolle Gesamtüberleben Diskussion Klinische Eigenschaften Aktuelle Studien zur postoperativen Strahlentherapie Kriterien für die Indikationsstellung zur postoperativen Strahlentherapie Resektionsgrad T-Stadium Gleason-Score Prätherapeutischer PSA-Wert Patientenselektion in Nordbayern Patientenselektion gemäß den aktuellen Studienempfehlungen Kriterien zur Durchführung der postoperativen Strahlentherapie Zeitintervall zwischen Operation und Strahlentherapie Zielvolumen Gesamtdosis Alternativen zur postoperativen Radiotherapie II

5 4. Zusammenfassung Anhang Erfassungsbogen der postoperativ bestrahlten Patienten Fragebogen an Urologen und nachbetreuende Ärzte Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Literaturverzeichnis III

6 IV

7 1. Einleitung 1.1 Epidemiologie Das Prostatakarzinom ist hierzulande die bei Männern am häufigsten diagnostizierte bösartige Neubildung. 22,3% aller malignen Tumore bei Männern betreffen in Deutschland die Prostata [23]. Karzinom Prozentualer Anteil (%) Absolute Zahl Prostata 22, Darm 16, Lunge 14, Tab. 1: Krebsneuerkrankungen bei Männern in Deutschland, 2002 [23] Seit Ende der 1980er Jahre ist ein drastischer Anstieg der Inzidenz des Prostatakarzinoms zu beobachten [23]. So wurden im Jahre 2002 in Deutschland mit etwa Neuerkrankungen rund 8000 Erkrankungsfälle mehr als noch zwei Jahre zuvor diagnostiziert [2, 23]. Dies liegt unter anderem vermutlich an der zunehmenden Bestimmung des Prostata-spezifischen- Antigens (PSA), als Screening-Methode 1988 eingeführt und der stetig verbesserten Sensitivität der Labortests, so dass vermehrt auch Frühstadien und latente Prostatakarzinome entdeckt werden [7, 64]. Über 70% der ausschließlich mittels PSA-Diagnostik bei älteren Männern frühzeitig entdeckten Tumore werden klinisch nicht manifest [64]. Das mittlere Erkrankungsalter liegt gegenwärtig bei 70 Jahren. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate liegt inzwischen bei circa 82%. Bei den zum Tode führenden Krebserkrankungen steht das Prostatakarzinom mit 10,4% an dritter Stelle. Die Sterberate des Prostatakarzinoms blieb seit 1970 insgesamt nahezu unverändert [23]. 1

8 Karzinom Prozentualer Anteil (%) Absolute Zahl Lunge 26, Darm 12, Prostata 10, Tab. 2: Krebssterbefälle bei Männern in Deutschland, 2002 [23] 1.2 Ätiologie und Pathogenese Der genaue Mechanismus der Karzinogenese ist unklar. Diskutiert werden genetische, endokrine, virale und Umweltfaktoren, Toxine, Strahlenbelastung und Ernährungsgewohnheiten [6]. 95% der Prostatakarzinome sind Adenokarzinome. Sie entstehen vermutlich aus prämalignen Läsionen, den sogenannten prostatischen intraepithelialen Neoplasien (PIN). Rund 70% der Prostatakarzinome entstehen in der peripheren Drüsenzone, 20% in der Transitionalzone und nur etwa 10% in der zentralen Zone [6]. Prostatakarzinome wachsen multizentrisch und breiten sich zunächst innerhalb des Organs aus. Dabei zeigt sich ein langsames Tumorwachstum, mit einer geschätzten Verdoppelungszeit des Ausgangsvolumens von etwa zwei bis vier Jahren in der Frühphase des Tumors. Dies erfordert, dass eine therapeutische Intervention stets die Lebenserwartung des Patienten als auch die posttherapeutische Lebensqualität berücksichtigen sollte. 1.3 Histologische Einteilung TNM-System Die klinische Stadienzuordnung des Prostatakarzinoms erfolgt entsprechend dem TNM-System der UICC, wobei nur Adenokarzinome in die Klassifikation einbezogen werden. Das TNM-System der International Union Against Cancer 2

9 (UICC) liegt aktuell in der 6. Auflage aus dem Jahr 2002 vor. Gegenüber der vorherigen, während des Erfassungszeitraumes gültigen Einteilung aus dem Jahr 1997 hat sich nur eine wesentliche Änderung ergeben. Während das T2- Stadium bisher in die beiden Untergruppen a und b aufgeteilt war, gemäß der Unterscheidung, ob ein oder beide Lappen befallen waren, wurde nun mit dem Stadium T2c eine dritte Kategorie wieder eingeführt. Dementsprechend ist jetzt eine Kennzeichnung des lokal begrenzten Tumorbefalls eines Lappens zu weniger als 50% (T2a) oder mehr (T2b) beziehungsweise beider Lappen der Prostata (T2c) möglich, da sich diese genauere Differenzierung als prognostisch relevant ergeben hat [60]. T - Primärtumor Tx T0 T1 T1a T1b T1c T2 T2a T2b T3 Primärtumor kann nicht beurteilt werden Kein Anhalt für Primärtumor Tumor klinisch nicht erkennbar (Tastbefund, bildgebende Verfahren) Inzidenteller histologischer Befund, Tumor in 5% des resezierten Gewebes Inzidenteller histologischer Befund, Tumor in > 5% des resezierten Gewebes Tumor durch Biopsie diagnostiziert (z.b. aufgrund eines erhöhten PSA- Wertes) Tumor auf die Prostata begrenzt Tumor befällt einen Lappen Tumor befällt beide Lappen Extrakapsuläre Ausbreitung* 3

10 T3a T3b T4 N - Regionäre Lymphknoten Nx N0 N1 M - Fernmetastasen Mx M0 M1 M1a M1b M1c Extrakapsuläres Tumorwachstum (einoder beidseitig) Samenblaseninfiltration Tumor fixiert oder mit Infiltration anderer Nachbarstrukturen als Samenblasen Als regionale Lymphknoten werden alle Lymphknoten bezeichnet, die unterhalb der Bifurkation der A.iliaca communis liegen Lymphknotenbefall nicht ermittelbar Keine regionären Lymphknotenmetastasen Regionäre Lymphknotenmetastasen Fermetastasen können nicht beurteilt werden Keine Fernmetastasen Fernmetastasen Nicht regionäre Lymphknoten Knochen Andere Lokalisation(en) Tab. 3: Stadieneinteilung nach TNM- System, UICC, 1997 [6] * Infiltration des Apex der Prostata oder Infiltration der Prostatakapsel, aber nicht durch diese hindurch in das extrakapsuläre Gewebe gilt als T2 (nicht als T3) 4

11 1.3.2 Resektionsgrad Bei der Untersuchung eines radikalen Prostatektomiepräparates wird eine Schnittrandbestimmung durchgeführt, da sich ein positiver Absetzungsrand nach radikaler Prostatektomie auf den klinischen Verlauf auswirkt. Definitionsgemäß wird von einem positiven Schnittrand gesprochen, wenn am Schnittrand des Präparates Tumorzellen erkennbar sind. Liegt demgegenüber lediglich eine Infiltration bis fast an den Absetzungsrand vor, bezeichnet man diese Befunde als suspekt. Insbesondere das Tumorstadium der radikal prostatektomierten Patienten beeinflusst ganz wesentlich die Inzidenz eines positiven Randes [1]. Insgesamt wird die Häufigkeit einer R+-Situation in der Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms in der Literatur mit 7-33% angegeben [38]. Die Wahrscheinlichkeit, eine R0-Resektion zu erreichen, kann anhand statistischer Modelle, wie den Partin-Tafeln, reflektiert werden [24, 64]. Resektionsgrad R0 R1 R2 RX in sano mikroskopisch non-in-sano makroskopisch non-in-sano nicht beurteilbar Tab. 4: Resektionsgrad Grading Die Bestimmung des Malignitätsgrades hat zum Ziel, Korrelationen zu klinischen Verläufen aufzuzeigen [26]. 5

12 Für die Tumordifferenzierung beim Prostatakarzinom gibt es drei Einteilungssysteme. Sie sind alle schwer reproduzierbar, so dass sich untersucherabhängige Schwankungen in der Beurteilung ergeben. Die beiden in Deutschland gebräuchlichsten werden im Folgenden kurz aufgeführt. Bei dem histologischen Gradingsystem nach Mostofi, das von der WHO 1980 übernommen wurde, stehen der histologische Differenzierungsgrad und der histologisch/zytologische Anaplasiegrad im Vordergrund. Es sieht die Malignitätsstufen 1-3, entsprechend einem hoch-, mäßig- beziehungsweise geringgradig differenziertem Adenokarzinom, vor [1, 64]. Einen Überblick verschafft die Tabelle 5 [57]. Grading G I G II G III Differenzierungsgrad gut differenziert, leichte Anaplasie mäßig differenziert, mäßige Anaplasie Schlecht differenziert/ undifferenziert, ausgeprägte Anaplasie Tab. 5: Grading der WHO Die international verbreitete Einteilung nach Gleason basiert auf der Bewertung der unterschiedlichen histologischen Wachstumsmuster der Neoplasie unter Berücksichtigung von Grad und Art der drüsigen Differenzierung. Zytologische Malignitätskriterien finden keinen Eingang in die Bewertung. Dabei wird der Tatsache, dass die meisten Prostatakarzinome eine intratumorale Heterogenität aufweisen, durch die Beurteilung des überwiegenden, primären Wachstumsmusters, sowie der Bewertung des zweithäufigsten, sekundären Wachstumsmusters, Rechnung getragen. Das Muster wird jeweils mit Punkten von 1 (sehr gut differenziert) bis 5 (sehr niedrig 6

13 differenziert) bewertet. Der Gleason-Score umfasst somit neun Graduierungsstufen. Tatsächlich sind aber undifferenzierte Tumore beziehungsweise ein Gleason-Score 8 äußerst selten [57]. 2/3 der Patienten werden mit einem Gleason-Score von 5-7 diagnostiziert [31]. Gleason 1: Umschriebene Knoten von einheitlichen, einzelnen, enggepackten und glatt begrenzten Drüsen. Gleason 2: Drüsen eher locker angeordnet, aber immer noch umschrieben. Minimale Ausbreitung der neoplastischen Drüsen in das umgebende Stroma. Gleason 3: Tumor infiltriert das umgebende Prostatagewebe. Die Drüsen variieren erheblich in Größe und Gestalt, sind aber abgrenzbare Einheiten. Gleason 4: Die Drüsen sind nicht länger einzeln und abgegrenzt, sondern scheinen verschmolzen mit unregelmäßigen Grenzen. Gleason 5: Aufhebung der glandulären Differenzierung. Die Tumoren bestehen aus soliden Nestern, Strängen oder Einzelzellen. Beide Graduierungssysteme korrelieren miteinander, so dass manche Autoren sie wie folgt in Bezug zueinander setzen [38]: WHO- Grading Gleason-Score G1 2-4 G2 5-7 G Tab. 6: Korrelation: WHO-Grading und Gleason- Score 7

14 1.4 Postoperative Strahlentherapie im interdisziplinären Behandlungskonzept Nach histologischer Sicherung des Prostatakarzinoms erfolgt die Einleitung der Therapie in der Regel stadiengerecht. Für das lokal begrenzte Prostatakarzinom stehen mit der radikalen Prostatektomie und der primären Strahlentherapie zwei potentiell kurative Verfahren zur Verfügung [11, 13, 29, 33, 55]. Darüber hinaus gibt es für die Fälle, in denen mit einem mikro- oder makroskopischen Residualtumor nach einer radikalen Prostatektomie gerechnet werden muss, neoadjuvante oder adjuvante Maßnahmen, die die Prognose dieser Patienten verbessern sollen. Mögliche Behandlungskonzepte umfassen diesbezüglich eine PSA-gesteuerte Nachsorge, eine neo- oder adjuvante Hormonbehandlung sowie die adjuvante Radiatio, auf die im Folgenden näher eingegangen werden soll. Der Stellenwert einer adjuvanten Chemotherapie erscheint aufgrund der niedrigen Ansprechraten bei dieser Tumorentität gering [38] Prinzipien der operativen Therapie Beim loko-regionären Prostatakarzinom gilt die radikale Prostatovesikulektomie als Standardbehandlung. Grundlage dafür ist die Überlegung, dass die sicherste Möglichkeit zur Ausrottung eines Tumors die vollständige chirurgische Exzision des Neoplasmas zusammen mit dem Organ ist, auf dessen Boden es entstanden ist und zwar zu einem Zeitpunkt, zu welchem der Tumor noch auf dieses Organ beschränkt ist [1]. Die Indikation zum kurativen operativen Eingriff ist vor allem bei jüngeren Patienten mit einer Lebenserwartung von mehr als 10 Jahren und einem organbegrenztem Tumorwachstum gegeben. Bei pathologischen T-Stadien >T2b ist oftmals keine komplette Resektion des Tumors möglich. Stadienorientiert können dann additiv zur Operation weitere Maßnahmen angezeigt sein. Bei dem chirurgischen Eingriff wird die gesamte Prostata einschließlich ihrer Kapsel sowie ihrer Anhangsgebilde, das heißt den Ampullen der Samenleiter 8

15 sowie den Samenblasen vollständig entfernt. Dabei können drei Zugangswege genutzt werden, die nach heutigem Wissensstand in Bezug auf Tumorkontrolle und Nebenwirkungen fast gleichwertig sind. Prospektive, randomisierte Vergleichsstudien zu den Methoden liegen gegenwärtig allerdings nicht vor [22]. Am häufigsten wird die offene supra- oder retropubische Prostatektomie durchgeführt. Zunehmend kommen derzeit auch wieder die perineale sowie neuerdings die minimal-invasive laparoskopische radikale Prostatektomie zum Einsatz. Alle drei Techniken gestatten in geeigneten Fällen ein potenzerhaltendes Vorgehen. Bei Patienten mit geringem Risiko für organüberschreitendes Wachstum oder Lymphknotenbefall, entsprechend einem PSA-Wert unter 10ng/ml und einem Gleason-Score kleiner 7, scheinen alle drei Verfahren nahezu gleichwertig. Bei PSA-Werten von mehr als 10ng/ml sollte in der Regel eine iliakale Lymphadenektomie durchgeführt werden, weshalb dann der suprapubische oder laparoskopische Weg zu bevorzugen ist. Der perineale Zugang ist allerdings auch möglich, wenn zuvor eine laparoskopische Lymphadenektomie durchgeführt wurde [22] Prinzipien der postoperativen Strahlentherapie Die alleinige operative Intervention stellt ab dem Stadium T3a meist nur eine unzureichende Behandlungsform dar, da oftmals keine vollständige Resektion erreicht werden kann. Um diesen Patienten eine größere kurative Chance zu ermöglichen, kann daher im Anschluss an die radikale Prostatektomie die definitive Radiatio erfolgen. Groß definierte 1990 diese adjuvante Behandlung als Zusatzbehandlung, welche nach makroskopisch radikaler Operation eines malignen Tumors mit dem Ziel eingesetzt wird, im Körper zurückbleibende, klinisch nicht fassbare Mikrometastasen zu eliminieren, um auf diese Weise ein Lokalrezidiv beziehungsweise die Fernmetastasierung zu verhindern [1]. 9

16 Die Nachbestrahlung als adjuvante Therapiemodalität imponiert aufgrund des zum Behandlungszeitraum der vorliegenden Untersuchung unklaren Stellenwertes sowie der unklaren Indikation und Morbidität im mehrerer Hinsicht unbefriedigend definiert. Den Literaturangaben ist zu entnehmen, dass zum Behandlungszeitraum der vorliegenden Analyse vornehmlich Patienten mit längerer Lebenserwartung, die Tumoren mit einer hohen Gefahr einer späteren lokalen Progression, wie beispielsweise inkompletter Tumorresektion oder pt3-tumoren aufwiesen, in kurativer Absicht postoperativ bestrahlt wurden. Üblicherweise wurden in der postoperativen Strahlenbehandlung Gesamtdosen von etwa 58 bis 68Gy, bei Einzeldosen um 2 Gy über einen Zeitraum von 6 Wochen appliziert. Dabei wurde die Radiotherapie typischerweise frühestens vier Wochen nach dem chirurgischen Eingriff begonnen. Meist fand nach der radikalen Prostatektomie die kleinvolumige Strahlenbehandlung der Prostata und ihrer Umgebung statt. Dieses Zielvolumen erster Ordnung umfasst die Prostata mit den Samenblasen und der unmittelbaren Umgebung bis zur Beckenwand [38]. Die dreidimensionale Bestrahlungsplanung sowie die Konformationsstrahlenbehandlung ermöglichten eine nebenwirkungsarme Behandlung. Die Rate an schweren akuten oder späten Nebenwirkungen nach adjuvanter Radiatio mit 60 Gy wird in der Literatur als gering angegeben. So wird die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen des Harntraktes und des Rektosigmoids nach Strahlentherapie mit 3-5% für schwere und 7-10% für mäßige Spätnebenwirkungen angegeben [7]. Die Literaturdaten zum strahlentherapeutischen Behandlungskonzept für den Untersuchungszeitraum sind insgesamt sehr vage und mitunter heterogen, da keine evidenzbasierten Standards etabliert waren. 10

17 1.5 Ziel der eigenen Arbeit Ziel der vorliegenden Untersuchung war die Analyse der radioonkologischen Versorgungsstrukturen und der Therapieergebnisse der postoperativen Strahlentherapie des Prostatakarzinoms im Behandlungszeitraum auf der Ebene eines regionalen Qualitätszirkels. Neben der Evaluation der Behandlungsergebnisse bezüglich PSA-Verlauf, lokaler Kontrolle, Überleben sowie Nebenwirkungen wurden auch die strahlentherapeutischen Konzepte der unterschiedlichen Kliniken erfasst und hinsichtlich ihres Qualitätsstandards geprüft mit dem Ziel, einen flächendeckenden Qualitätsvergleich durchzuführen. 1.6 Methodik Datenerhebung und Auswahl der Patienten Die multizentrische retrospektive Auswertung erfolgte anhand der Datenbanken sechs nordbayerischer Zentren (eine universitäre Abteilung und fünf Lehr- oder regionale Krankenhäuser). Diese sechs analysierten Zentren stellen die strahlentherapeutische Versorgung für eine Bevölkerung von etwa 2,3 Millionen Menschen in Nordbayern bereit [62]. Zwei Zentren, die im Untersuchungszeitraum weniger als zwanzig Patienten primär und postoperativ strahlentherapeutisch behandelten, wurden nicht in die weitere Analyse einbezogen. In den restlichen vier Zentren wurden im Zeitraum von 3/2003 bis 9/2004 die Daten von 134 Patienten, die in kurativer Absicht postoperativ bestrahlt wurden, erfasst und bezüglich klinischer und therapeutischer Kriterien sowie der biochemischen Kontrolle und des Gesamtüberlebens ausgewertet. Einschlusskriterien der Untersuchung waren die Primärdiagnose eines Prostatakarzinoms, die postoperative Radiatio im Zeitraum vom bis zum und eine Gesamtbestrahlungsdosis von mindestens 56 Gy. 11

18 Die Strahlentherapie in der Rezidivsituation wurde in der vorliegenden Untersuchung nicht berücksichtigt. Brachytherapien wurden zum Zeitpunkt der Datenerhebung noch nicht durchgeführt. Die Aktenauswertung erfolgte anhand des unter 5.1 aufgeführten Erhebungsbogens. Angaben zum Überlebensstatus der Patienten wurden von den Einwohnermeldeämtern eingeholt. Um einen möglichst langen Nachsorgezeitraum zu überblicken, wurde darüber hinaus neben dem strahlentherapeutischen Follow-up auch die Nachsorge des weiterbetreuenden Urologen bzw. Hausarztes mithilfe eines Fragebogens erfasst. Dieser ist unter 5.2 aufgeführt Statistische Methoden Die erhobenen Daten wurden in einer Excel-2000-Datenbank erfasst. Die statistische Auswertung erfolgte mit der Software Statistica (Version 6.1, Fa.StatSoft, Tulsa, OK, USA). Zum Vergleich der Patienten- und Behandlungscharakteristika der einzelnen Zentren wurde der Kruskal-Wallis- Test eingesetzt. Zur Auswertung der biochemischen Kontrolle kam die Kaplan- Meier-Methode zur Anwendung. Ein biochemisches Rezidiv wurde entsprechend den ASTRO-Kriterien 1996 mit Rückdatierung definiert. Als Rezidiv werden demnach drei PSA-Anstiege in Folge gewertet, wobei der Zeitpunkt des Rezidivs in der Mitte zwischen dem letzten Wert vor dem Anstieg und dem ersten angestiegenen Wert liegt [5]. Zum Vergleich des Gesamtüberlebens und der biochemischen Kontrolle zwischen den Patientensubgruppen wurde der Wilcoxon-Test herangezogen. 12

19 2. Eigene Erhebungen 2.1 Deskription des Kollektivs Anzahl der Patienten pro Zentrum Insgesamt erfüllten 134 Patienten aus vier Zentren die Einschlusskriterien dieser Patterns of Care Untersuchung. Einen Überblick über die Fallzahlen der einzelnen Zentren verschafft die Tabelle 7. Zentrum Postoperativ bestrahlte Patienten alle Tab. 7: Anzahl der postoperativ bestrahlten Patienten in den einzelnen Zentren Altersverteilung Das mittlere Alter der zur postoperativen Strahlentherapie vorgestellten Patienten betrug 63,4 Jahre und unterschied sich nicht signifikant zwischen den vier Zentren (p=0,79). Dies ist vor dem Hintergrund zu sehen, dass das Prostatakarzinom ein Tumor des fortgeschrittenen Alters ist und dass ein Selektionskriterium für den chirurgischen Eingriff darin besteht, dass die Patienten eine Lebenserwartung von mindestens zehn Jahren aufweisen sollten. 13

20 ,4 Alter (MW) 63,1 64,4 alle Zentrum 1 Zentrum 2 Zentrum 3 Zentrum 4 65,5 63,0 Abb. 1: Altersverteilung in den Zentren (Angaben in Jahren) Wie der Tabelle 8 zu entnehmen ist, war der jüngste postoperativ bestrahlte Mann 47, der älteste 75 Jahre alt. Insgesamt fand sich das durchschnittlich jüngste Patientengut in Zentrum 4 (63,0 Jahre), das durchschnittlich älteste in Zentrum 3 (65,5 Jahre). Zentrum Median Mittelwert SD Minimum Maximum 1 63,4 63,1 5,8 47,1 72,9 2 63,1 64,4 6,3 56,4 74,7 3 64,9 65,5 5,4 58,4 75,4 4 64,2 63,0 5,7 50,7 73,6 Gesamt 63,4 63,4 5,8 47,1 75,4 Tab. 8: Altersverteilung in den Zentren (Angaben in Jahren) 14

21 2.2 Pathologische Parameter T-Stadium 9,7% der Patienten wiesen einen organbegrenzten Tumor auf. In den Zentren 2 und 3 wurden keine Patienten mit diesen frühen T-Stadien erfasst. Die Patienten dieser beiden Zentren hatten somit eine bezüglich des T-Stadiums ungünstigere Ausgangsposition inne (Abb. 2) ,7 T1-2 (%) 0,0 0,0 12,5 alle Zentrum 1 Zentrum 2 Zentrum 3 Zentrum 4 10,5 Abb. 2: T1-2 Stadien in den Zentren (Angaben in Prozent) Die genaue Aufteilung im Hinblick auf die T-Stadien ist der Tabelle 9 zu entnehmen. Es wird ersichtlich, dass kein T1-Stadium bei den zur postoperativen Radiatio vorgestellten Patienten diagnostiziert wurde. Zwei Zentren hatten keine Patienten mit einem auf die Prostata begrenztem Karzinom, die übrigen beiden Zentren hatten jeweils einen Anteil von etwa 10%. Bei den postoperativ bestrahlten Patienten befand sich somit der Tumor mit 73,9% mehrheitlich im pathologischen Stadium T3. Insgesamt lag bei 90,3% der Patienten ein organüberschreitendes Tumorwachstum vor. 15

22 Die Unterschiede der pathologischen T-Stadien zwischen den einzelnen Zentren sind nicht signifikant (p=0,63). Zentrum Gesamt T T2 12, ,5 9,7 T3 72,7 72,2 66,7 84,2 73,9 T4 14,8 27,8 33,3 5,3 16,4 Tab. 9: T-Stadien in den einzelnen Zentren (Angaben in Prozent) N-Stadium In dem analysierten Patientenkollektiv fand sich zentrenübergreifend ausnahmslos das pathologische Stadium N0. Somit wurden nur Patienten mit einem loko-regionären Prostatakarzinom der postoperativen Strahlentherapie zugeführt Resektionsgrad Eine R0-Resektion lag insgesamt in 26% der Fälle vor. In Zentrum 2 fanden sich mit 39% der Patienten die meisten, in Zentrum 4 mit 5% der Patienten die wenigsten in- sano operierten Männer. 65% aller postoperativ bestrahlten Patienten wiesen eine inkomplette Tumorresektion auf. In 9% war der Resektionsstatus unklar. Die Unterschiede zwischen den vier Zentren sind signifikant (p=0,0015). Einen Überblick über die Resektionsgrade der einzelnen Zentren verschafft die Tabelle

23 Zentrum Gesamt R R R RX Tab. 10: Resektionsgrad in den Zentren (Angaben in Prozent) ,2 R1 (%) 33,3 55,5 64,7 alle Zentrum 1 Zentrum 2 Zentrum 3 Zentrum 4 73,7 Abb. 3: Resektionsgrad 1 in den Zentren Die Aufschlüsselung der R1-Situationen nach Zentren wird in der Abbildung 3 nochmals verdeutlicht. Es zeigt sich, dass in insgesamt 61,2% der Fälle eine R1-Resektion vorlag. Zentrum 2 weist mit 33,3% am wenigsten, Zentrum 4 mit 73,7% ihrer Patienten den höchsten Anteil an Patienten in der R1-Situation auf. In Zentrum 4 fand sich somit das Patientengut mit den prognostisch ungünstigsten Resektionsverhältnissen, da 95% der dort behandelten Männer eine mikro- bzw. makroskopisch unvollständige Resektion aufwiesen und nur bei 5% eine R0-Situation vorlag. 17

24 2.2.4 Grading Der Gleason- Score wurde durch pathologische Begutachtung des Prostatektomiepräparates ermittelt. Die Aufschlüsselung der Graduierung nach Zentren ist in der Tabelle 11 wiedergegeben. Der niedrigste in allen Zentren ermittelte Gleason- Score liegt in Zentrum 1 vor und beträgt 4, der höchste Wert findet sich mit 10 ebenfalls in diesem Zentrum. Die niedrigsten mittleren Gleason- Werte sind in Zentrum 2, die höchsten in Zentrum 4 zu finden. Zentrum Median Mittelwert SD Minimum Maximum 1 7,0 6,9 1,1 4,0 10,0 2 6,5 6,5 0,9 5,0 8,0 3 7,0 6,7 0,6 6,0 7,0 4 7,0 7,0 0 7,0 7,0 Gesamt 7,0 6,8 1,1 4,0 10,0 Tab. 11: Gleason- Score in den Zentren Der Median des Gleason-Scores im Gesamtkollektiv der postoperativ bestrahlten Patienten beträgt 7,0. Die Unterschiede zwischen den Zentren sind nicht signifikant (p=0,51). 18

25 ,0 7,0 alle Zentrum 1 Gleason (Median) 6,5 7,0 Zentrum 2 Zentrum 3 Zentrum 4 7,0 Abb. 4: Median des Gleason-Scores Neben dem Gleason-Score wurde auch die Graduierung der WHO dokumentiert. Der Median dieses Grading beträgt im Gesamtkollektiv 2,0. Somit wurde am häufigsten ein mäßig differenziertes Prostatakarzinom diagnostiziert. Zentrum Median Mittelwert SD Minimum Maximum 1 2,0 2,5 0,5 1,0 3,0 2 2,0 2,3 0,5 2,0 3,0 3 3,0 2,6 0,5 2,0 3,0 4 3,0 2,8 0,4 2,0 3,0 Gesamt 2,0 2,5 0,5 1,0 3,0 Tab.12: Grading in den Zentren 19

26 2.2.5 Initialer PSA Der Mittelwert des Prostata-spezifischen-Antigens vor jeglicher Therapie (Operation, Hormonentzug, Bestrahlung) betrug, bezogen auf das Patientengut aller Zentren, 18,8 ng/ml. Hierbei wird eine große Varianz zwischen den Zentren evident. So weist Zentrum 3 mit 7,7 ng/ml den niedrigsten, Zentrum 4 mit 25,6 ng/ml den höchsten Ausgangswert auf. Die Unterschiede zwischen den vier Zentren sind signifikant (p=0,044). Eine schematische Aufschlüsselung der initialen PSA-Werte nach Zentren findet sich in Tabelle 13. Zentrum Mittelwert Median 1 19,4 10,4 2 14,2 6,1 3 7,7 7,9 4 25,6 15,3 Gesamt 18,8 9,8 Tab. 13: Initialer PSA-Wert in den Zentren (Angabe in ng/ml) ,8 19,4 alle Zentrum 1 PSA vor vor Therapie Therapie (Median, ng/ml) (Mittelwert, ng/ml) 7,7 14,2 Zentrum 2 Zentrum 3 Zentrum 4 25,6 Abb. 5: Initialer PSA-Mittelwert in den Zentren (Angaben in ng/ml) 20

27 2.3 Bestrahlung Zeitintervall zwischen Operation und Beginn der Strahlentherapie Der Median des Radiotherapiebeginns lag im vorliegenden gesamten Patientenkollektiv bei 85 (68-106) Tagen mit einem Mittelwert von 100 Tagen. Das Zeitintervall zwischen der radikalen Prostatektomie und der anschließenden Bestrahlung variierte zwischen den einzelnen Zentren nicht signifikant (p=0,21). In Zentrum 4 verging mit im Mittel 91 Tagen die kürzeste, in Zentrum 3 mit im Mittel 153 Tagen die längste Zeit zwischen Operation und Radiotherapie. Zentrum Zeitintervall: Operation bis RT-Beginn (Tage) Gesamt 100 Tab. 14: Zeitintervall zwischen Operation und Bestrahlungsbeginn Gesamtdosis Bezogen auf alle Zentren wurde im Mittel eine Gesamtdosis von 63,0 Gy appliziert. Dabei variierten die mittleren Dosen zwischen 62,3 Gy in Zentrum 2 und 64,8 Gy in den Zentren 3 und 4 nur geringfügig und nicht signifikant (p=0,27). Abbildung 6 gibt einen Überblick über die zentrenabhängige Wahl der mittleren Gesamtdosis. 21

28 ,0 Gesamtdosis (MW) 62,3 62,5 64,8 alle Zentrum 1 Zentrum 2 Zentrum 3 Zentrum 4 64,8 Abb. 6: Mittelwerte der Gesamtdosen in den Zentren (Angaben in Gy) Als Einzeldosis wählten die Zentren mit insgesamt 62,7% mehrheitlich 2,0Gy. In 36,6% wurde mit 1,8 Gy eine geringere Dosis und in 0,7% mit 2,2 Gy eine höhere Einzeldosis appliziert Bestrahlungstechnik Alle Patienten wurden mit dreidimensionalen konformalen Techniken perkutan behandelt. Für die einzelnen Serien wählten die Zentren mitunter unterschiedliche Mehrfeldertechniken. Während in der ersten Serie bei 95,5% der Patienten die 4-Felder-Technik eingesetzt wurde, kam in der zweiten Serie bei 74,6% der Patienten am häufigsten die 3-Felder-Technik Einsatz. Eine dritte Serie wurde nur in Zentrum 4 genutzt. So wie in den beiden Serien zuvor wurden die Patienten in diesem Zentrum mehrheitlich mittels der 4-Felder- Technik bestrahlt. 22

29 1.Serie 3-Felder 4-Felder 5-Felder Zentrum Zentrum2 5,5 77,8 22,2 Zentrum Zentrum4 5,3 94,7 0 Gesamt 1,5 95,5 3 Tab. 15: Felder-Techniken der 1. Serie nach Zentren (Angaben in %) 2. Serie 3-Felder 4-Felder 5-Felder Zentrum 1 95,5 3,4 0 Zentrum Zentrum Zentrum Gesamt 74,6 22,4 0 Tab. 16: Felder-Techniken der 2. Serie nach Zentren (Angaben in %) Zielvolumen In 12,7% der Fälle wurde in der Hauptserie das Lymphabflussgebiet miteinbezogen. Wie in der Abbildung 7 ersichtlich, variierte das Therapieregime der einzelnen Zentren im Hinblick auf die Größe des Bestrahlungsfeldes sehr stark. Während in Zentrum 3 bei 89,0% der Patienten das Lymphabflussgebiet in die Radiatio miteingeschlossen wurde, setzten die übrigen Zentren diese umfassendere Bestrahlung nicht (Zentrum 2) bzw. nur in 2,3% (Zentrum 1) und 36,8% (Zentrum 4) der Fälle ein. Das Vorgehen differiert signifikant zwischen den vier Zentren (p<0,0001). 23

30 ,7 Hauptserie mit Lymphabfluß (%) 2,3 0,0 89,0 alle Zentrum 1 Zentrum 2 Zentrum 3 Zentrum 4 36,8 Abb. 7: Hauptserie mit Lymphabfluss (Angaben in Prozent) In der ersten Serie wurde im Mittel ein Zielvolumen von 420,3 ml bestrahlt. Dabei wurde in Zentrum 2 mit einem mittleren Volumen von 130,3 ml das kleinste, in Zentrum 3 mit 1034,0 ml das größte mittlere Volumen gewählt. Zentrum Mittelwert Median SD Minimum Maximum 1 355,5 335,5 127, ,3 124,5 66, , , , Gesamt 420,3 331,5 383, Tab. 17: Volumina 1. Serie (Angaben in ml) 24

31 2.4 Follow-Up Die Dauer der Nachbeobachtung variierte zwischen den einzelnen Zentren. So umfasste der Nachbeobachtungszeitraum in Zentrum 4 mit im Mittel 5 Jahren eine deutlich längere Zeitspanne als in Zentrum 2 mit 3,9 Jahren. Insgesamt betrug das mittlere Follow-up 4,8 Jahre. Zentrum Mittleres Follow-up 1 4,8 2 3,9 3 4,2 4 5,0 Gesamt 4,8 Tab. 18: Mittleres Follow-up in den Zentren (Angaben in Jahren) Biochemische Kontrolle Die biochemische Kontrolle (ASTRO-Kriterien mit Rückdatierung) nach 5 Jahren betrug insgesamt 82,1%. Dieser Anteil der Patienten wies demnach nach 5 Jahren eine PSA-Rezidivfreiheit auf. PSA-Rezidivfreiheit wurde als das Fehlen dreier konsekutiver PSA-Anstiege definiert [5]. Bezüglich der mittleren Anzahl der verfügbaren PSA-Werte wurden deutliche Unterschiede zwischen den einzelnen Zentren evident. Am häufigsten wurde der Tumormarker in Zentrum 4 bestimmt, so dass hier im Mittel 9,1 PSA-Werte vorlagen. Hingegen waren in Zentrum 2 mit im Mittel 5,2 PSA-Werten deutlich weniger PSA-Werte zur Auswertung verfügbar. 25

32 Zentrum mittlere Anzahl der PSA Werte 1 8,4 2 5,2 3 6,8 4 9,1 Gesamt 8,0 Tab. 19: Mittlere Anzahl der PSA-Werte in den Zentren In Abbildung 8 und Tabelle 20 sind die biochemischen Kontrollen der einzelnen Zentren ersichtlich. Es wird evident, dass in Zentrum 3 die biochemische Kontrolle mit 100% am höchsten, in Zentrum 4 mit 63,8% am niedrigsten ist. Die Unterschiede zwischen den Zentren sind nicht signifikant (p=0,31). Biochemische Kontrolle nach Zentren 100% 90% Biochemische Kontrolle [%] 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% p=0.31 0% Zeit [Jahre] Zentrum 1 Zentrum 2 Zentrum 3 Zentrum 4 Abb. 8: Biochemische Kontrolle in den Zentren (Angaben in Prozent) 26

33 Zentrum Biochemische Kontrolle nach 5 Jahren 1 80,4 2 82, ,8 Gesamt 82,1 Tab. 20: Biochemische Kontrolle in den Zentren (Angaben in Prozent) Gesamtüberleben Insgesamt ergibt sich eine Überlebensrate von 96,9% nach 3 Jahren und von 93,3% nach 5Jahren. Mit einem Anteil von 88,9% lebender Patienten nach 5 Jahren weist Zentrum 3 die niedrigste Rate Überlebender auf. In Zentrum 4 wird mit einem Prozentsatz von 94,7% die höchste Rate im Gesamtüberleben beschrieben. Die Unterschiede zwischen den einzelnen Zentren sind nicht signifikant (p=0,72). Einen Überblick über das Gesamtüberleben innerhalb der vier Zentren verschaffen Abbildung 9 und Tabelle 21: 27

34 100% Gesamtüberleben nach Zentren G es a m tü b er le b Gesamtüberleben [%] e 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% p=0.72 0% Zeit [Jahre] Zentrum 1 Zentrum 2 Zentrum 3 Zentrum 4 Abb. 9: Gesamtüberleben in den Zentren (Angaben in Prozent) Zentrum 3-Jahres- 5-Jahres- Gesamtüberleben Gesamtüberleben 1 98,9 94,4 2 92,8 92,8 3 88,9 88,9 4 94,7 94,7 Gesamt 96,9 93,9 Tab. 21: Gesamtüberleben in den Zentren (Angaben in Prozent) 28

35 3. Diskussion 3.1 Klinische Eigenschaften Beim Betrachten der klinischen Eigenschaften des ausgewerteten Patientenkollektives zeigt sich, dass bestimmte Parameter relativ homogen, andere allerdings deutlich heterogen auf die Zentren verteilt waren. Einen Überblick ermöglicht die Tabelle 22. Die Altersstruktur imponiert insgesamt relativ homogen. Die Altersunterschiede zwischen den Zentren erwiesen sich dementsprechend als nicht signifikant. Das niedrigste mittlere Patientenalter lag bei 63,0 Jahren in Zentrum 4, der höchste bei 65,5 Jahren in Zentrum 3. Somit zeigt sich ein insgesamt verhältnismäßig junges Durchschnittsalter, wenn man sich vor Augen führt, dass das mittlere Erkrankungsalter beim Prostatakarzinom gegenwärtig bei 70 Jahren liegt. Dies mag auch daran liegen, dass bereits durch die Selektion zur Operation ein jüngeres Patientenklientel ausgewählt wird. Nicht signifikant heterogen zeigt sich das Patientenkollektiv auch im Hinblick auf das pathologische T-Stadium. 9,7% aller Patienten befanden sich in einem pt- Stadium kleiner 3, was per definitionem einem organbegrenztem Prostatakarzinom entspricht. Mit 90,3% lag bei der Mehrheit der zur postoperativen Strahlentherapie vorgestellten Männer ein lokal fortgeschrittenes Tumorwachstum vor. Mit 74% befand sich die Mehrheit der Patienten in einem pt3-stadium. Dabei variierte der Anteil an Patienten mit einem T3-Stadium von 66,7% in Zentrum 3 bis 84,2% in Zentrum 4 nicht signifikant. In 16,4% lag bereits ein pathologisches T4-Stadium vor. Zentrenübergreifend fand sich das pathologische Stadium N0. 29

36 Geringfügige, nicht signifikante Unterschiede zwischen den Zentren zeigten sich darüber hinaus im Grading. Der niedrigste mittlere Gleason-Score fand sich mit 6,5 in Zentrum 2, der höchste Mittelwert mit 7,0 in Zentrum 4. Deutlich heterogen imponiert das untersuchte Patientenkollektiv dagegen in Bezug auf den Resektionsstatus sowie auf den initialen PSA-Wert. Hier zeigen sich jeweils signifikante Unterschiede zwischen den Zentren. So finden sich beispielsweise in Zentrum 4 überwiegend Patienten mit inkompletter Tumorresektion, während demgegenüber Zentrum 2 einen hohen Prozentsatz an Patienten mit R0-Resektion aufweist. Im Hinblick auf den initialen PSA-Wert ergibt sich ein ähnliches Ungleichgewicht zwischen den Zentren. So liegt der mittlere prätherapeutische PSA-Wert in Zentrum 3 mit 7,7ng/ml deutlich niedriger als in Zentrum 4 mit 25,6ng/ml. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass klinische Eigenschaften und Prognosefaktoren mitunter signifikant heterogen auf die vier Zentren verteilt waren. Dies lässt darauf schließen, dass die Indikationsstellung sowohl zur radikalen Prostatektomie als auch zur postoperativen Strahlentherapie an den einzelnen nordbayerischen Zentren sehr heterogen erfolgte. Ein Erklärungsansatz für die sehr unterschiedlichen Selektionskriterien der Zuweiser ist darin zu sehen, dass zum damaligen Untersuchungszeitraum in Deutschland keine verbindlichen Leitlinien vorhanden waren und auch gegenwärtig noch immer nicht verfügbar sind. Diesem Missstand wird derzeit durch die Entwicklung einer S3-Leitlinie zur Therapie des Prostatakarzinoms begegnet [18]. Durch verbesserte Interdisziplinarität sowie der Anwendung gemeinsamer Leitlinien könnte so zukünftig die bis dato sehr heterogene Indikationsstellung zur Strahlentherapie vereinheitlicht werden. 30

37 Parameter Zentrum1 Zentrum2 Zentrum3 Zentrum4 Gesamt p Alter, Mittelwert ± SD (Jahre) pt-stadium: T1/T2/T3/T4 (%) 63±6 64±6 65±5 63±6 63±6 0,79 0/13/73/15 0/0/72/28 0/0/67/33 0/11/84/5 0/10/74/16 0,63 pn+ (%) R-Status: R0/R1/R2/RX (%) Initial-PSA, Mittelwert/Median (mg/l) Gleason-Score, Mittelwert/Median 28/65/0/7 39/33/0/28 22/56/11/11 5/74/21/0 26/61/4/9 0, ,4/10,4 14,2/6,1 7,7/7,9 25,6/15,3 18,8/9,8 0,044 6,9/7 6,5/6,5 6,7/7 7/7 6,8/7 0,51 Tab. 22: Klinische Eigenschaften der postoperativ bestrahlten Patienten 3.2 Aktuelle Studien zur postoperativen Strahlentherapie Während des Behandlungszeitraumes der vorliegenden Untersuchung waren wesentliche Fragen zur postoperativen Strahlentherapie ungeklärt. Auch gegenwärtig gibt es noch keine Rationale. Zwischenzeitlich wurden jedoch randomisierte Studien initiiert beziehungsweise liegen Ergebnisse von Untersuchungen vor, die dazu beitragen können, Stellenwert, Indikation und Morbidität dieser Therapiemodalität auch vor dem Hintergrund der Einführung neuer Techniken suffizienter definieren zu können. Neben einer Vielzahl retrospektiver Studien existieren derzeit drei randomisierte Phase III-Studien, die sich mit der postoperativen Bestrahlung des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms auseinandersetzen. Hierin wird deutlich, dass eine adjuvante Strahlentherapie die Rate der biochemischen Progression 31

38 und der Lokalrezidive reduzieren kann [8,47,52). Bolla et al. sowie Thompson et al. konnten darüber hinaus sogar eine Verbesserung des klinisch rezidivfreien Überlebens durch die postoperative Bestrahlung aufzeigen [8,47]. Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens ist allerdings durch keine dieser drei Studien nachweisbar. Da anhand dieser Studienresultate herausgearbeitet werden kann, welches Patientenkollektiv von einer adjuvanten Radiatio profitieren kann, kann dies die Grundlage für eine zukünftig einheitlichere Indikationsstellung für diese Therapieoption bilden. Einen Überblick über die Ergebnisse dieser drei Untersuchungen liefert die Tabelle

39 Bolla et al., 2005 [8] Thompson et al., 2006 [47] Wiegel et al., 2007 [52] Material Methoden Median: Follow-up Ergebnisse & 1005 Patienten: 503 ("wait and see") vs. 502 (adj. RT, 60 Gy) 5 Jahre 10,6 Jahre 425 Patienten: 211 ("wait and see") vs. 214 (adj. RT, 60-64Gy) biochemisch biochemisch rezidivfreies progressionsfreies Überleben signifikant Überleben signifikant besser in der RT-Gruppe: höher in der RT-Gruppe: 10,3 Jahre vs. 3,1 Jahre; 74,0% vs. 52,6%; p<0,001 p<0,0001 klinisch progressionsfreies Überleben signifikant höher in der RT-Gruppe: p=0,0009 klinisch rezidivfreies Überleben signifikant besser in der RT-Gruppe: 13,8 Jahre vs. 9,9 Jahre; p=0, Patienten: 192 ("wait and see") vs. 193 (adj. RT, 60Gy) 53,6Monate (ws) bzw. 53,7 Monate (RT) biochemische Kontrolle signifikant höher in RT- Gruppe: 72% vs. 54%; p=0,0015 signifikanter Profit durch adjuvante RT für Patienten mit: - präop. PSA >10ng/ml - pt3b - Gleason-Score=8 - R+ Lokalrezidive: 5,4% vs. 15,4%; p< 0,0001 metastasenfreies Überleben nicht signifikant besser: 14,7 Jahre vs. 13,2 Jahre: p=0.06 Spätnebenwirkungen zweiten Grades des Rektums: 1% Gesamtüberleben nicht Gesamtüberleben: kein signifikant signifikanter Unterschied: unterschiedlich: 14,7 92,3% vs. 93,1%; Jahre vs. 13,8 Jahre; p=0,6796 p=0,16 Spätnebenwirkungen II Nebenwirkungen waren und III Grades waren häufiger in der RTsignifikant häufiger in der Gruppe: 23,8% vs. 11,9% RT-Gruppe: p=0,0005 Fernmetastasen: 6,1% vs. 6,3%; geringe statistische Power, längeres Follow-up nötig Tab. 23: Überblick über drei randomisierte Studien [8,47,52] 33

40 3.3 Kriterien für die Indikationsstellung zur postoperativen Strahlentherapie Die Datenanalyse der vorliegenden Patterns of Care Untersuchung legte dar, dass die Selektionskriterien für die postoperative Strahlentherapie im Behandlungszeitraum der Untersuchung von 1998 bis 2000 an den vier nordbayerischen Zentren stark variierten. Im Folgenden werden die in der nordbayerischen Untersuchung erhobenen pathologischen Parameter vor dem Hintergrund der aktuellen Studienlage betrachtet Resektionsgrad Eindrücklich zeigt sich ein unterschiedliches Vorgehen der Zentren im Hinblick auf die Patientenselektion und Zuweisung zur Strahlentherapie am Resektionsstatus. Mit 65% wies die Mehrheit der Patienten, die zur postoperativen Strahlentherapie vorgestellt wurde, eine inkomplette Tumorresektion auf. Diese non-in-sano-operierten Patienten waren signifikant unterschiedlich auf die vier Zentren verteilt. Während in Zentrum 2 lediglich 33% der zur postoperativen Strahlentherapie zugewiesenen Patienten eine unvollständige Resektion aufwiesen, betrug der Anteil in Zentrum 4 95%. 26% aller postoperativ bestrahlten Männer wiesen eine R0-Resektion auf, wobei in Zentrum 2 bei 39% der Patienten, in Zentrum 4 lediglich bei 5% eine komplette Resektion vorlag. Während somit also in Zentrum 4 insbesondere Patienten mit einem prognostisch ungünstigerem Resektionsstatus bestrahlt wurden, wurden in Zentrum 2 mehrheitlich Patienten mit einem prognostisch vorteilhafterem Resektionsgrad der postoperativen Radiatio zugeführt. 34

41 Dies ist vermutlich in einer Kombination aus lokal differierenden Kriterien der Patientenselektion sowohl zur radikalen Prostatektomie als auch zur postoperativen Strahlentherapie begründet. Darüber hinaus wirft diese Beobachtung die Frage nach einer möglicherweise lokal unterschiedlichen Qualität der operativen Versorgung sowie der pathologischen Begutachtung auf. Bei der Betrachtung des Resektionsgrades ist es wesentlich, das T-Stadium in die Beurteilung mit einzubeziehen. Die Abhängigkeit beider Faktoren wird deutlich, wenn man sich vor Augen führt, dass eine R+ -Situation deutlich seltener nach Operationen lokaler (T1, T2) Prostatakarzinome vorkommt als nach chirurgischen Interventionen an organüberschreitenden Tumoren. In absoluten Zahlen ausgedrückt, bedeutet dies, dass mit einer R+ -Situation bei pt2-tumoren in 5-10%, bei pt3-tumoren hingegen in 10-40% der Fälle zu rechnen ist [14]. Entscheidend ist weiterhin die Beobachtung, dass die höhere Rate an R+ -Resektionen bei pt3-tumoren vielmehr an dem Faktum der Organüberschreitung an sich zu liegen scheint als an der Qualität des chirurgischen Vorgehens. Diese Vermutung stützt sich darauf, dass auch an größeren Zentren mit hohen Fallzahlen an radikalen Prostatektomie- Operationen und somit chirurgischer Routine eine R+ -Rate von bis zu 25% bei pt3-karzinomen nicht ungewöhnlich ist [14]. Bleibt an dieser Stelle noch, die Qualität der pathologischen Begutachtung kurz zu beleuchten. Wiegel und Kollegen enthüllten im Rahmen einer Untersuchung, in der zwei zentrale Pathologen die durch Kollegen vor Ort erhobenen Befunde erneut analysierten, dass untersucherabhängig teils beträchtlich differierende Ergebnisse zu Tage kamen. Bezüglich des Resektionsgrades zeigten sie auf, dass eine Übereinstimmung zwischen dem Erstuntersucher und den zentralen Pathologen von 84% erzielt wurde [56]. Van der Kwast et al. offenbarten in einer vergleichbaren Analyse eine niedrigere Übereinstimmungsquote in der Beurteilung des Resektionsstatus [49]. Sie konnten darüber hinaus demonstrieren, dass das 5jährige biochemische progressionsfreie Überleben 35

42 der Patienten, deren pathologische Befunde zentral ein weiteres Mal begutachtet wurden, höher (65,8%) war als das der Vergleichsgruppe (59,9%) ohne den zentralen Review (p=0,056) [49]. Nachdem nun kurz aufgezeigt wurde, dass der Resektionsstatus von diversen objektiven und subjektiven Komponenten beeinflusst wird, soll im Folgenden die Effektivität der Radiatio bei positiven und negativen Schnitträndern diskutiert werden. Für das pt2-stadium wird die Bedeutung der positiven Schnittränder derzeit kontrovers diskutiert [35,39]. Zwischen den Autoren verschiedener Studien herrscht Uneinigkeit, ob die R+ -Resektion eines pt2-prostatakarzinoms einen unabhängigen Risikofaktor für biochemische Progression darstellt [43,44]. Die gegenwärtige Datenlage zu dem pt2r+ -Patientenklientel ist dürftig. Lediglich auf eine retrospektive Studie kann derzeit zurückgegriffen werden. Diese zeigte eine biochemische Kontrolle nach 5 Jahren von 88% in der Radiotherapie-Gruppe versus 59% im Kontrollarm und somit einen signifikanten, absoluten Vorteil von 29% der adjuvanten Radiotherapie [28]. Darüber hinaus wurde in der Subgruppenanalyse der EORTC-Studie offenbart, dass Patienten mit pt2r1-tumor ein ähnliches Risikoprofil aufweisen wie Männer mit kapselüberschreitendem Tumorwachstum mit oder ohne R+ und ohne Samenblasenbefall [15]. Damit wurden die Ergebnisse von Freedland und Kollegen bestätigt [21]. Diese Resultate deuten somit an, dass Männer mit pt2r+ als pt3 erkrankt betrachtet werden sollten. Da der Benefit für Patienten mit pt3-prostatakarzinom - wie im Folgenden noch aufgezeigt werden wird - gegeben ist, scheinen daher Männer mit pt2-r+ - Prostatakarzinom von einer adjuvanten Radiotherapie im Hinblick auf die biochemische Kontrolle zu profitieren. Eine Bestätigung eines möglichen Profits im Hinblick auf das metastasenfreie und das Gesamtüberleben steht derzeit allerdings noch aus. Randomisierte Studien sind daher indiziert, um der gegenwärtig insuffizienten Datenlage Rechnung zu tragen. Begrüßenswert sind 36

43 daher die diesbezüglichen Vorbereitungen durch die Interdisziplinäre Studiengruppe Prostatakarzinom in Deutschland [10]. Bis abschließende Daten dieser randomisierten Studien vorliegen, wird die Indikation für die adjuvante Radiotherapie bei Patienten mit pt2-r+ -Prostatakarzinom wohl weiterhin in Abhängigkeit von individuellen Risikofaktoren gestellt werden. In Fällen eines pt3-stadiums hingegen ist es unbestritten, dass positive Schnittränder einen unabhängigen Risikofaktor für biochemische Progression darstellen [35,43,44]. Die Effektivität der adjuvanten Radiatio in dieser Subgruppe ist durch zahlreiche randomisierte Studien belegt. So zeigte unter anderem Thompson eine signifikante Verbesserung der biochemischen Kontrolle durch adjuvante Bestrahlung von Patienten mit einem pt3r+ - Prostatakarzinom [47]. Auch van der Kwast et al. offenbarten in einer Subgruppenanalyse, dass die Patienten, deren R+ -Stadium im Rahmen einer pathologischen zentralen Zweitbeurteilung belegt wurde, signifikant von der adjuvanten Radiatio profitierten. So zeigten sie, dass bezüglich der 5jährigen biochemischen Kontrolle, kein signifikanter Unterschied bestand zwischen Patienten mit negativen Schnitträndern im Kontroll- und Bestrahlungsarm (67,4% und 76,3%) und bestrahlten Patienten mit positiven Schnitträndern (77,6%), während die Patienten, die positive Schnittränder hatten, aber dem Kontrollarm zugewiesen waren und somit keine Radiatio erhalten hatten, signifikant schlechtere Raten (48,5%) aufwiesen. Der Behandlungsbenefit in der Gruppe mit positiven Schnitträndern war somit hochsignifikant (p<0,0001, HR 0,38) [49]. Weiterhin konnten van der Kwast und Kollegen darlegen, dass der Behandlungsbenefit, der für Patienten mit positiven Schnitträndern gegeben war, nicht signifikant abhängig von der Lokalisation der positiven Absetzungsränder war [49]. Somit ist die Indikation für die adjuvante Radiotherapie bei einem pt3r+ -Prostatakarzinom gut dokumentiert. Im Folgenden gilt es noch den Fall der adjuvanten Bestrahlung bei negativen Schnitträndern zu beleuchten. In der vorliegenden Patterns of Care Analyse in 37

44 Nordbayern wurden 26% der Patienten mit negativen Schnitträndern adjuvant bestrahlt. Wiegel et al. präsentierten in einer Subgruppenanalyse, dass die in einer randomisierten Phase III-Studie eingeschlossenen 120 Patienten mit pt3- Prostatakarzinom und negativen Schnitträndern keinen Vorteil von der adjuvanten Bestrahlung davon trugen [51]. Collette et al. zeigten, dass die Subgruppe von Patienten mit negativen Schnitträndern zwar profitiert, aber in einem etwas geringerem Ausmaß als andere Subgruppen [15]. Van der Kwast und Kollegen, die die Subgruppen der EORTC Studie vor dem Hintergrund einer erneuten zentralen pathologischen Begutachtung der erhobenen Befunde analysierten, legten in einem kürzlich veröffentlichten Abstract dar, dass Patienten mit negativen Schnitträndern nicht signifikant (p=0,601) von der Bestrahlung profitierten [49]. Abschließend und zusammenfassend soll auf die Ergebnisse von van der Kwast und Kollegen verwiesen werden. Sie zeigten anhand ihrer Untersuchung, dass durch die unmittelbare postoperative Bestrahlung 88 von 1000 Patienten mit negativem Resektionsstatus gegenüber 291 von 1000 Patienten mit positiven Absetzungsrändern innerhalb von 5 Jahren ein biochemisches Rezidiv erspart bleiben könnte [49] T-Stadium Bei der Betrachtung des Gesamtkollektives wurde offenbar, dass etwa 10% der postoperativ bestrahlten Männer ein organbegrenztes Karzinom aufwiesen. Die Verteilung der Patienten mit pathologischen T1 und T2-Stadien auf die einzelnen Zentren erwies sich dergestalt, dass sich in zwei Kliniken überhaupt keine und in den beiden anderen Kliniken jeweils lediglich ungefähr 10% Patienten mit frühen Tumorstadien fanden. Zwei Zentren wurden somit ausschließlich und den beiden übrigen Zentren zu etwa 90% Patienten mit 38