Das ABCDE der Virushepatitis eine diagnostische Herausforderung?

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1 Das ABCDE der Virushepatitis eine diagnostische Herausforderung? Fortbildung Blutspendezentrale 9. und 30. Mai 2017 Nationales Referenzzentrum für Hepatitisviren

2 Hepatitis Viren (1) Hepatitis A Virus Hepatitis B Virus Hepatitis C Virus akut nie chronisch nie Viruspersistenz akut & chronisch Viruspersistenz: ~ 10% der Infektionen chronisch selten akut Viruspersistenz: ~ 75-80% der Infektionen HAV-RNA HBV-DNA HBV-DNA HCV-RNA HCV-RNA fäko-orale Übertragung parenterale Übertragung parenterale Übertragung

3 Hepatitis Viren (2) Hepatitis D Virus Hepatitis E Virus Hepatitis G Virus GB-Virus C meist chronisch, manchmal fulminante Hepatitis Persistenz und Elimination zusammen mit HBV akut, in der Regel nicht chronisch meist keine Viruspersistenz Ausnahme: Immundefizienz chronisch, asymptomatisch häufig Viruspersistenz HBV-DNA HDV-RNA HEV-RNA HEV-RNA HCV-RNA HCV-RNA + parenterale Übertragung fäko-orale Übertragung parenterale Übertragung

4 Virushepatitis A E: Klinik Prodromalstadium: ~ 2-7 Tage Grippale Symptome: Fieber, Abgeschlagenheit Gastrointestinale Symptome: Übelkeit, Appetitlosigkeit, DS rechter OB Hepatitische Organmanifestation: 4 8 Wochen häufig Hepatomegalie + DS, seltener Splenomegalie und Lymphadenopathie (10-20%) Anikterischer Verlauf (2/3): wie grippaler Infekt Ikterischer Verlauf (1/3): Ikterus, Juckreiz, acholische Stühle, dunkler Urin; mit Beginn des Ikterus geht es Patienten oft besser Fulminante Hepatitis: selten mit 0.2% (HA) 3 % (HE); Ausnahme HE Genotyp 1 (+2?) bei Schwangeren 20% Extrahepatische Manifestationen Arthralgien, Exanthem: durch Immunkomplexbildung

5 Hepatitis A Virus sehr kleines, nicht umhülltes Global Burden of Disease 8 Genotypen 1 Serotyp Virus 1,5 Millionen Hepatitis A Fälle jährlich eine der häufigsten Lebensmittelinfektionen

6 Hepatitis A: fäko-orale Übertragung

7 HAV Übertragung: kontaminiertes Wasser, Lebensmittel

8 Geographic Distribution of Hepatitis A Virus Infection Hepatitis A assoziiert mit: verunreinigtem Wasser unzureichenden Abwassersystemen mangelnder Hygiene Anti-HAV Prevalence high high/intermediate intermediate low very low Source: CDC

9 Hepatitis A eine Reiseerkrankung: Visiting Friends and Relatives: VFR s VFRs gelten reisemedizinisch als DIE Höchstrisikogruppe für reise-assoziierte Krankheiten (nicht nur hinsichtlich Infektionskrankheiten). Das erhöhte Risiko der VFRs ergibt sich aus einer oft überdurchschnittlichen Aufenthaltsdauer einerseits, einer vom Standardtouristen abweichenden Urlaubsgestaltung andererseits. Das Risiko von VFRs unterscheidet sich erheblich von jenem der Immigranten, Flüchtlingen, Asylsuchenden oder auch Adoptivkindern. Risk ratio: VFR:tourists = 600:1 Quellen: Kollaritsch, H; Nielsen US et al, J.Infection 2009

10 Hepatitis A in der EU Zunahme von multinationalen foodborne Ausbrüchen

11 Hepatitis A in Österreich Gemeldete Fälle Jan. 2017: 21 HA Fälle! Hepatitis A

12 Hepatitis A in Österreich und Europa

13 Relative Konzentration von Anti-HAV Hepatitis A HEPATITIS A Virus im Blut PCR Serum: 2-6 Wochen pos. Virus im Stuhl Transaminasen Symptome/Gelbsucht Diagnostik der akuten HA: Serologie: anti-hav-igm und IgG pos Inkubationszeit: Virusnachweis (PCR): 30 Tage (15-50) aus Serum / Stuhl IgG Wochen nach Exposition IgM

14 Hepatitis E Virus nicht umhülltes Global Burden of Disease Virus Jährlich 3,3 Millionen akute Hepatitis E Fälle 4 Genotypen: Serotyp Todesfälle Totgeburten Quellen: WHO Fact Sheet Nr. 280, 2016; Blaine Hollinger

15 Hepatitis E Virus: Wirtsspektrum GT 1: Asien, Afrika GT 2: Zentralamerika, Afrika GT 3: Nordamerika, Europa GT 4: China, Taiwan Ostasien

16 Hepatitis E Virus: Wirtsspektrum GT 1: Asien, Afrika GT 2: Zentralamerika, Afrika GT 3: Nordamerika, Europa GT 4: China, Taiwan Ostasien

17 Hepatitis E Virus Diagnostik: Virus in Blood +PCR erlaubt Genotypisierung Diagnostik der akuten HE: Serologie: anti-hev-igm und IgG pos Virusnachweis (PCR): aus Serum / Stuhl

18 HE GT 3: chronische Verläufe bei Immunsuppression: Übertragungsmöglichkeiten: zoonotische Transmission Spenderorgan Blutprodukte Infektionsverlauf: akute Hepatitis mit milder Symptomatik (median ALT ~ 150 U/L) ~ 40% Spontanheilung (z.t. anti-hev IgG negativ) ~ 60% chronische HEV Leberfibrose, Leberzirrhose Diagnostik: Virusnachweis im Serum (und Stuhl) mittels PCR Serologie bei Immunsuppression unzuverlässig! HEV RNA (blood) Quellen: Suneetha PV; Hepatology 2012; Terrault N; NIH Research Workshop 2012; Wedemeyer H; Gastroenterology 2012

19 HEV GT 3 : Bedeutung im Blutspendewesen 30 40% der Blutprodukte erhalten immunsupprimierte Personen (Huzly 2014) Prävalenz von HEV RNA im Spenderblut: D 1 : von Spenden = 0.08% (Vollmer 2012) NL 1 : von Spenden = 0.06% (Hogema 2014) UK 1 : von Spenden = 0.04% (Hewitt 2014) Akute HEV- Infektionen jährlich: 0.04% UK: % D: HEV-RNA pos Spenden pro Jahr bei 7.4 Mio Blutprodukten % NL: 1 HEV pos Spende pro Tag

20 HEV GT 3 : Bedeutung im Blutspendewesen

21 Hepatitis B Virus kleines, umhülltes DNA-Virus gehört zu den häufigsten und folgenreichsten Virusinfektionen des Menschen weltweit hatten ca 2 Milliarden Menschen eine HBV-Infektion gibt es 240 Mio. HB-Virusträger (Erregerreservoir) Todesfälle/Jahr als Folge einer HBV Infektion an Leberzirrhose/-krebs; an akuter HB

22 Carrier-Risiko in % Risiko eines chronischen HB-Infektionsverlaufs in Abhängigkeit vom Alter

23 Die HBV Übertragungswege Parenteral: Blut und Blutprodukte Perkutan: Vertikal: Sexuell: Injektionsnadeln Stichverletzungen von med. Personal - i.v. Drogenabhängige Blutig kontaminierte Gegenstände oder Hygieneartikel z.b Rasierklingen, Zahnbürste, möglicherweise Tätowierung Nosokomial: - z.b. Dialyse Perinatal Sperma, Vaginalsekret

24 Das Hepatitis B Virus: Schema DNA Polymerase HBV DNA inneres Core-protein (HBcAg) außere Lipid-Hülle mit Oberflächen-(surface) Antigen (HBsAg) SVP HBeAg lösliches Antigen nicht am Aufbau des Viruspartikels beteiligt HBsAg SVP = subviral particle

25 Serologische Marker einer HBV Infektion HBV DNA HBcAg HBsAg Anti-HBcAk Anti-HBsAk HBeAg HBsAg Anti-HBeAk

26 Ausgang der akuten HB Infektion: unkomplizierter Verlauf: Ausheilung HBV Inkubationsphase: Zunächst keine detektierbare, dann starke Virusvermehrung Immunaktive Phase: Angriff virus-spezifischer CTLs Niedrig replikative Phase Zerstörung infizierter Zellen intrazelluläre Virusinaktivierung durch Zytokine Entzündungsprozess evtl. symptomatische Hepatitis Erscheinen protektiver Antikörper (anti-hbs) volle Immunität gegen HB Virus

27 Antigen doer Antikörper HBV: Antigene & Antikörper im Verlauf (1) HBV DNA Y Y Y Y HBcAg HBsAg Akute selbst-limitierte HBV Infektion Symptome Transaminasen Anti-HBc Ak Y Y Anti-HBcAk Y Y Y Y Y Y Anti-HBeAk HBeAg HBsAg YY Y Y Y Anti-HBsAk Y Y Y YY HBV DNA HBsAg Anti-HBe Ak Anti-HBs Ak HBV DNA HBeAg Anti-HBs HBsAg Anti-HBc Anti-HBe HBeAg >10 Wochen nach Exposition Jahre nach Exposition

28 Chronische HBV Infektion: Definition: >6 Mon. Präsenz HBs-Ag und HBc-Ak im Serum unabhängig vom Nachweis einer Lebererkrankung 4 möglicherweise aufeinanderfolgende Phasen: Immuntolerante Phase: HBs-Ag und HBe-Ag positiv HBV-DNA, TA normal / minimal Immunaktive Phase: Niedrig/ nicht replikative Phase: HBsAg-negative Phase: HBV-DNA, TA Immunantwort zu schwach für Viruselimination normale TA Virusreplikation vom Immunsystem auf niedrigem Niveau gehalten HBV-DNA sehr niedrig; okkulte HB

29 Antigen doer Antikörper HBV: Antigene & Antikörper im Verlauf (2) HBV DNA Y Y Y Y Y Y HBcAg HBsAg Chronische HBV Infektion Anti-HBcAk (Symptome) Transaminasen HBeAg HBsAg Anti-HBc Ak HBV DNA HBsAg HBV DNA HBeAg Anti-HBs HBsAg Anti-HBc Anti-HBe HBeAg keine Anti-HBs Ak keine Anti-HBe Ak >10 Wochen nach Exposition Jahre nach Exposition

30 Phasen der HBV Infektion Torbenson M et al., Lancet Infect Dis 2002

31 HBV Mutanten prec/c Gen Mutanten: HBe-Ag negativ pres/s Gen Mutanten: `diagnosis escape HBs-Ag negativ (nicht detektiert) `vaccine escape HBs-Ag zugleich mit HBs-Ak positiv Polymerase/Reverse Transcriptase Mutanten: Lamivudin-resistente Mutanten (YMDD Motiv) Famciclovir-resistente Mutanten X Gen Mutanten: HBs-Ag und HBe-Ag negativ Abwesenheit konventioneller serologischer Marker Core Promoter Mutanten: Abwesenheit konventioneller serologischer Marker reduzierte HBe-Ag Expression

32 Hepatitis B- und Hepatitis Delta Viruspartikel HBV HDV Gudima et al HBV virion Diagnostik: Serologische Marker für HB + anti-hd- IgM, -IgG-AK, pos. HD-PCR SVPs: filamentous spherical SVP: subviral particle ICTV Report (2005) HBsAg

33 Hepatitis C Virus RNS Virus, Genus der Fam. Flaviviridae weltweit > 170 Mio. chron. Träger, Todesfälle p.a. Anti-HCV Prävalenz: %, in Europa Nord-Süd-Gefälle vor seiner Entdeckung 1989 Hauptursache der NonA NonB Posttransfusionshepatitiden Inkubationszeit ca. 6-8 Wochen (2-26 Wochen) Großteil der HCV Infektionen verläuft subklinisch: akuter Ikterus ca. 15 % chron. Hepatitis % Neue anti-virale Medikamente können ca. 95% der chc Patienten heilen HCV/12

34 Die HCV Übertragungswege Blut & Blutprodukte Nadelstichverletzungen Drogenabusus Nosokomial Vertikal & Geschlechtsverkehr Hygieneartikel & Tätowierung

35 HCV Diagnostik HCV-Screening: Anti-HCV-AK ELISA falls positiv zur Sicherung der Diagnose HCV-RNA Nachweis erforderlich HCV-Nukleinsäure PCR bei Verdacht auf akute Infektion bei Immundefizienz, Dialysepatienten (Goldstandard) Bei Verdacht/Ausschluss Mutter-Kind-Transmission Quantitative HCV-RNA (PCR) HCV Genotypisierung Wichtig zur Planung/Überwachung der antiviralen Kombinationstherapie Sequenzanalyse: Mutationen, Resistenzen vor / während Therapie

36 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Hepatitis E Risiko!?

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38 Diagnostik der chronischen HEV Infektion: Schiller et al. Gastroenterology, 2014 Wahlfach: Virushepatitiden Department für Virologie

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40 Hepatitis B Befundung HBs Ag negativ HBs Ak negativ HBc Ak negativ Kein Beweis für eine Infektion HBs Ag positiv HBs Ak negativ HBc positiv Beweis für eine Hep B Infektion HBs Ag negativ HBs Ak positiv HBc negativ Immunität aufgrund einer Impfung HBs Ag negativ HBs Ak negativ HBc Ak positiv Falls reproduzierbar Anti-HBc only Status oder okkulte HBV- Infektion HBs Ag negativ HBs Ak positiv HBc Ak positiv Immunität aufgrund einer durchgemachten Infektion

41 Hepatitis C Virus Kleines, unhülltes RNS Virus Genotypisierung wichtig für Therapie! Genotyp: überwiegendes Vorkommen: 1a 1b USA und westliche Industrienationen USA, Japan, Europa in meisten Industrienationen, jedoch nicht häufig steigende Prävalenz bei i.v. Drogensüchtigen begrenzt auf den Mittleren Osten u. Nordafrika Südafrika Asien HCV/12

42 HCV Diagnostik Anti-HCV-AK ELISA (pos. ab 7-8 Wo. bis 6 Mon. post Infektion) HCV-Nukleinsäure PCR (pos. ab 1-2 Wo. post Infektion) qualitativ quantitativ } wichtig für Therapie Genotypisierung HCV-AK-Bestätigungstest (Nachweis von AK gegen verschiedene HCV Proteine) HCV Core Antigen ELISA (Quantitativ) Korreliert mit RNA Spiegel