Immunhämatologische Komplikationen bei ABO Majorinkompatibilität. ABO-inkompatible Blutstammzelltransplantation:

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1 Transfusionsmedizinische Versorgung von Patienten nach lutstammzelltransplantation Kristina Hölig Transfusionsmedizin Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der TU Dresden O-inkompatible lutstammzelltransplantation: Klinische Grundlagen Immunhämatologische Komplikationen Einfluß auf Prognose? Immunhämatologisches Monitoring Transfusionsregime Rolle weiterer Inkompatibilitäten estrahlung von lutkomponenten Klinische Grundlagen: Einflussfaktoren für immunhämatologische Komplikationen im blauf der lutstammzelltransplantation Mögliche lutgruppeninkompatibilitäten bei allogener lutstammzelltransplantation (~40%) Majorinkompatibilität (~15%) I: Konditionierung II: Transplantation III: Posttransplantations Phase estrahlung-/chemotherapie Myeloablativ, Dosisreduziert? Immunsuppression +/- MTX? O Minorinkompatibilität (~15%) oder Patient PSC, M, C Mismatch O, D,... oder Spender idirektionale Inkompatibilität (~5-10%) Spenderblutgruppe Empfängerblutgruppe Immunhämatologische Komplikationen bei O Majorinkompatibilität kute Hämolyse zum Zeitpunkt der Transplantation Prophylaxe: depletion (nur Knochenmark!), <20ml mittels pherese (Zellseparation) (Plasmaaustausch [PE], Immunadsorption, in vivo dsorption) Verzögerte Immunhämolyse (nach PE + in vivo dsorption) Verzögerte Erythropoese (pure red cell aplasia) Risikofaktoren: lter des Empfängers (Dahl et al 2010) dosisreduzierte Konditionierung (?) GvHD Prophylaxe ohne MTX Signifikant späteres erythrozytäres Engraftment bei O Majorinkompatibilität nach: G Stussi et al: O incompatibility in allogeneic SCT; one Marrow Transplantation (2002) 30,

2 PRC nach myeloablativer und dosisreduzierter Konditionierung Malfuson et al., Vox Sanguinis 92 (2007); Myeloablative Konditionierung Spendererythropoese d 150 Dosisreduzierte Konditionierung Spendererythropoese d 300 Differentialdiagnosen der PRC nach SZT chronische lutungen Infektionen (Parvovirus 19!, CMV...) Medikamente TTP (+Thrombozytopenie) utoimmunhämolysen (CLL) Rezidiv der Grunderkrankung Diagnostik: Isoagglutine (Titer!) gegen Spenderblutgruppe ntikörpersuchtest, dir. HG Test, ggf. Elution nteil an Spender/Empfängererythrozyten Chimärismusanalyse Knochenmarkzytologie/ histologie Infektionsdiagnostik (Parvo.19, HHV6, CMV), Epo ntikörper... Therapie der PRC transfusionen (lutgruppe des Empfängers) Erythropoetin Rituximab Plasmaaustausch (Immunadsorption) Donor Lymphozyten Infusionen (DLI) bsetzen von Cyclosporin Mesenchymale Stammzellen (?) Fang et al., m J Hematol 2007; O Minorinkompatibilitätmögliche immunhämatologische Komplikationen nach lutstammzell und Organtransplantation kute Hämolyse (Isoagglutinine im Transplantat) Plasmareduktion Subakute Hämolyse ("Passenger lymphocyte Syndrom PLS) = Hämolyse durch Isoagglutininproduktion von Plasmazellen des Transplantates ca. 1 2 Wochen nach Transplantation Transfusionen, Corticosteroide, supportive Therapie Prophylaxe: Transfusion der Spenderblutgruppe möglichst frühzeitig, (ggf. austausch) Rolle der GVHD Prophylaxe (ohne MTX u. a. ntimetaboliten) Ähnliche Reaktionen auch durch irreguläre ntikörper (anti D, K, Jk...) Erythrozytäres Engraftment, Isoagglutinin Titer gegen Empfänger (nti 1 ) und Direkter ntiglobulin Test (DT) nach O Minor Inkompatibler (SCT); Pat. F.W., HL idente SCT von unverwandtem Spender, d22 im Mul organversagen [Hölig et al. EMT-Meeting 1998] 100 % 20 Lack of isohemagglutinin production following minor O incompatible unrelated HL mismatched umbilical cord blood transplantation Snell M et al., one Marrow Transplantation (2006) 38, % % % 20 % % Tage vor/nach SCT Group -Ery. (%) Group O-Ery. (%) nti 1 -Titer DT 89 HL idente verwandte PSCT`s (24 Ominor inkompatibel) 15/24 Isoagglu nine vom Spender nachweisbar (d 6 88) 7 Immunhämolyse mit Transfusionsbedarf 44 HL Mismatch unverwandte UCT`s (14 O minor inkompatibel) keine Isoagglutinine vom Spender keine Immunhämolyse 2

3 Einfluß auf Prognose? Historische Daten 1970er und 80er Kein Einfluss der O-Inkompatibilität auf Überleben nach SZT... ber: usschließlich Knochenmark als Transplantatquelle Weniger Medikamente zur GvHD Prophylaxe llgemeine Überlebensraten schlecht Impact of O mismatching on the outcomes of allogeneic related and unrelated blood and marrow stem cell transplantations for hematologic malignancies: IPD based meta analysis of cohort studies Kanda J et al., Transfusion 2009, 49; Fälle analysiert, davon 697 O Mismatch (7 Studien, 6 publiziert) Verwandte und unverwandte Tx, KM und PSC Insgesamt kein Einfluss der O Kompatibilität auf das Gesamtüberleben Trend zu schlechterem Gesamtüberleben bei unverwandter Tx und O Minor Mismatch, vor allem bei akuten Leukämien, Tx nach 1998 und asiatischen Transplantationszentren Immunhämatologisches Monitoring in nlehnung an: Stellungnahme der Sektion Transplantation und Zelltherapie zur Transplantation hämatopoetischer Stammzellen mit lutgruppendifferenz Transfus Med Hemother 2004; 31: Vor Transplantation (<4Wochen) von Spender u. Empfänger: lutgruppe ( Untergruppe), Rh Formel, Kell, ggf. weitere ntigene KST, DT Isoagglutinintiter Verträglichkeitsprobe (Major+Minortest) bei O Kompatibilität [KM] Nach Transplantation (2x pro Woche über 3 Wochen, dann wöchentlich bzw. bei ambulanter Vorstellung) lutgruppe DT, KST (jede Probe) Isoagglutinine qual. (minor), quant. (major) ggf. Elution, K Differenzierung Zum bschluss der Transplantation (z.. 100d nach letzter Transfusion) endgültige lutgruppenbestimmung usstellung eines Notfallausweises mit Hinweis auf lutgruppenwechsel Monitoring zum usschluß von Komplikationen Tägliche lutbildkontrolle ilirubin, LDH, ggf. Haptoglobin, freies Hb regelmäßig Retikulozyten estimmung des nteils an Empfänger und Spendererythrozyten (Gelzentrifugation, Immunphänotypisierung) Seminar ielefeld David et 2013 al. Transfusion Medicine, 1999, 9, Dokumentationsbeispiel Dresden Majorinkomp. Plasma + TK Transfusionsstrategie bei O inkompatiblen Stammzelltransplantationen (nach Mc Cullough, modifiziert) Vorbereitg. SCT Isoaggl. gegen Spenderery. nicht nachweisbar, Empfängererythrozyten DT negativ nicht nachweisbar Minorinkomp. Plasma + TK idirektional Plasma + TK g Empfänger g Spender Gruppe O Gruppe 3

4 INTERNTIONL FORUM Transfusion policy in O incompatible allogeneic stem cell transplantation Worel et al. Vox Sang 2010, 98; us: Stellungnahme der Sektion Transplantation und Zelltherapie zur Transplantation hämatopoetischer Stammzellen mit lutgruppendifferenz Seminar ielefeld Transfus 2013 Med Hemother 2004; 31: The role and impact of the transfusion medicine consultation service in the management of patients in the hematopoietic transplant service: retrospective analysis Narvios et al. Transfus Clin iol.2009, 16; nalyse: 100 Patienten, Tx , 8 Near miss-events (1 FFP, 1 EK, 6 TK) keine Fehltransfusion C V E! Vor Transplantation: Keine Transfusionen vom prospektiven lutstammzell Spender (z.. Granulozytenkonzentrate!) mögliche Sensibilisierung gegenüber Minor ntigenen, Gefahr der Transplantatabstoßung (?) Vor minorinkompatibler lutstammzelltransplantation frühzeitig (wenn Spender identifiziert) konzentrate der Spenderblutgruppe transfundieren (vermindert Risiko des PLS)! Vorgehen bei Rh-Kompatibilität: ei Rhesus-D-differenter Transplantation ist die Transfusion Rhesus-D-negativer Präparate anzustreben. Versorgungsprobleme (?!) us: Stellungnahme der Sektion Transplantation und Zelltherapie zur Transplantation hämatopoetischer Stammzellen mit lutgruppendifferenz Transfus Med Hemother 2004; 31: Rolle weiterer lutgruppeninkompatibilitäten Minorsituation selten, da kaum präformierte ntikörper beim Spender Majorsituation ebenfalls seltener und weniger relevant als bei O Komplikationen durch Routinemonitoring erfasst, ggf. Transfusion kompatibler Möglichkeit zum Monitoring des erythrozytären Engraftments Occurrence of severe, persistent thrombocytopenia following allogeneic bone marrow transplantation, attributable to anti-hp-1 allo-immunisation of the host. Parissiadis et al. Transfusion Clinique et iologique 17 (2010) jährige Frau, Osteomylofibrose, Splenektomie 2007 mit Massivtransfusion 5/2008 PSCT, myeloablative Konditionierung, HL+O idente Schwester Tag 10 Diagnostik wegen Refraktärzustand auf Thrombozytentransfusionen: nti HL 2, 23, 24, 25, 68, 69, 37, 53, 57,63 + nti HP 1a Erfolgreiches Inkrement nur mit TK HP 1bb (unabhängig vom HL Typ) Spenderin HP 1ab Plasmapheresen, Rituximab, Reduktion der Immunsuppression 4

5 Empfängerin: 37 jährige Frau, CML, g O, nti Titer 1:65536 HL k gegen Klassse I+II (96% Panelreaktivität gegen Klasse I) Spender: unverwandt, DQ1 Mismatch, g Immunsuppression: vor Tx IvIG, Corticosteroide, Rituximab GvHD Prophylaxe: TG, CS, MMF Nach Tx: Immunadsorption 10 Sitzungen (d+4 +22) Verlauf: Thrombozyteninkrement d+11, Engraftment Neutrophile d +16, Thrombozyten d+23 d klinisch stabil, noch Erythozytentransfusionen Empfehlung Transfusionsmedizinisches Konsil us: Stellungnahme der Sektion Transplantation und Zelltherapie zur Transplantation hämatopoetischer Stammzellen mit lutgruppendifferenz Transfus Med Hemother 2004; 31: Empfehlung aus medizinischen, logistischen und rechtlichen Gründen Innerhalb von 48h vor eginn der Konditionierungstherapie Prüfung aller efunde von Spender und Empfänger auf Vollständigkeit und Plausibilität Immunhämatologie (+HP/HL k) Infektologie Transplantationsimmunologie Festlegung des Substitutionsschemas für Transfusion von lutkomponenten und ggf. Empfehlungen für weiterführende Diagnostik Klärung u.a. auch HL und/oder HP kompatible Thrombozytensubstitution... Was tun bei erforderlicher Transfusion von lutstammzell transplantierten Patienten in der normalen Regelversorgung? Nothilfepass erfragen lutgruppe Spender + Empfänger oder aktuelle efunde? ei minorinkompatibler Transplantation beachten: keine Isoagglutinine gegen alte lutgruppe! Transfusion nach Schema, im Zweifelsfalle O (D kompatibel) und Plasma, Thrombozyten, estrahlung aller zellulären lutprodukte Inline leukozytendepletierte Präparate ausreichend für Routine! Zusammenfassung ( Take home message ) zur blutgruppeninkompatiblen lutstammzelltransplantation (SZT) lutgruppeninkompatibilität (besonders O) kann im Rahmen der SZT kurz und mittelfristig Komplikationen verursachen Erhöhter Transfusionsbedarf Passenger Lymphocyte Syndrom Pure Red Cell plasia Der Einfluss auf GvHD Inzidenz, Rezidivrisiko und das Gesamtüberleben ist nach aktuellem Kenntnisstand wahrscheinlich nicht signifikant, aber weiterhin Gegenstand zahlreicher Untersuchungen. Die transfusionsmedizinische Versorgung der Patienten ist bei Kenntnis des Landsteinerschen 1x1 unproblematisch. Organisatorische/ Juristische Voraussetzungen zur estrahlung von lutprodukten MRadV rzneimittelbestrahlungsverordnung in Verbindung mit MG 7,21 Verordnung über radioaktive oder mit ionisierenden Strahlen behandelte rzneimittel (MRadV) vom 28. Januar 1987, (ekanntmachung vom 19. Januar 2007 (Gl. I S. 48) estrahlung von rzneimitteln ist prinzipiell zulassungspflichtig, außer bei gerichteter Herstellung (ntrag beim PEI) (weitere usnahme: estrahlung von Wundblut bei Tumorpatienten) Verordnung über den Schutz vor Schäden durch ionisierende Strahlen (Strahlenschutzverordnung StrlSchV) vom 20. Juli 2001 (Gl. I S. 1714; 2002 I S. 1459), zuletzt geändert durch rtikel 1 der Verordnung vom 4. Oktober 2011 (Gl. I S. 2000) geändert. Strahlenschutzverantwortlicher (med. Vorstand Klinikum) enennung von Strahlenschutzbeauftragten (mindestens 2/Einrichtung) Jährliche elehrung aller Mitarbeiter Fest installiertes Ortsdosimeter, Zugangsregelung Kontrollbereich 5

6 Erforderliche estrahlungsdosis lt. Richtlinien Hämotherapie: 30 Gy Mindestdosis im gesamten bestrahlten ereich 25 Gy Maximaldosis 50 Gy Nachweis der erfolgten estrahlung (eispiel): Vor estrahlung: Nach estrahlung: Qualitätskriterien für bestrahlte konzentrate nforderungen an die Zulassung bestrahlter konzentrate (EK): estimmung des freien Kalium zur Festlegung der Haltbarkeit von bestrahlten EK Die extrazelluläre Kaliumkonzentration am Ende der Haltbarkeit von bestrahlten EK soll die extrazelluläre Kaliumkonzentration am Ende der Haltbarkeit von unbestrahlten EK nicht überschreiten. Qualitätskriterien für sonstige lutprodukte: Thrombozytenkonzentrate: keine Qualitätseinschränkung durch estrahlung, Haltbarkeit unverändert (Herstellungstag+4d) bei gitation 22+2 C estrahlung innerhalb der Haltbarkeit zu beliebigem Zeitpunkt möglich Granulozytenkonzentrate keine Qualitätseinschränkungen durch estrahlung bekannt, estrahlung unverzüglich nach Herstellung, Haltbarkeit 24h Fresh Frozen Plasma Keine estrahlung erforderlich (vgl. Querschnitts-Leitlinien 2008) Zeitraum der pplikation bestrahlter lutprodukte utologe Transplantation: vor Sammlung der autologen lutstammzellen ab eginn der Konditionierung (Leitlinien 14d vor ) bis 3 Monate nach Transplantation llogene Transplantation: ab eginn der Konditionierung (spätestens) mindestens 6 Monate bis zur erfolgten Immunrekonstitution (bsetzen der Immunsuppression, kein chronische GvHD) in Einzelfällen also über mehrere Jahre! 6