Tabelle 1. Übersicht. Einteilung der Immundefekte gemäß IUIS Klassifikation (2014)

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1 Klassifikation angeborener Immundefekte Stand 2014 V. Wahn 1,, T. Niehues 2, M. Weiß 3 1 Klinik für Pädiatrie m.s. Pneumologie und Immunologie Virchow-Klinikum der Charité Augustenburger Platz Berlin 2 Prof. Dr. med. T. Niehues HELIOS Klinikum Krefeld Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Lutherplatz Krefeld 3 Prof. Dr. Michael Weiß Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Kliniken der Stadt Köln ggmbh Amsterdamer Str Köln Die Klassifikation primärer Immundefekte wird in mehrjährigen Abständen als Report einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der International Union of Immunological Societies (IUIS) publiziert. In unserem deutschsprachigen Update werden die neuesten Änderungen dargestellt, basierend auf der Arbeit von Al-Herz et al. (2014). Gegenüber 2011 sind ca. 30 neue Immundefekte integriert worden. Auch wurde das Gliederungskonzept erheblich verändert. Tabelle 1. Übersicht. Einteilung der Immundefekte gemäß IUIS Klassifikation (2014) 1. Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte 2. Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte mit syndromalen Eigenschaften 3. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht 4. Störungen der Immunregulation 5. e der Phagozytenzahl und/oder -funktion 6. e der natürlichen Immunität (innate immunity) 7. Komplementdefekte 8. Phänokopien (Differentialdiagnosen) primärer Immundefekte Die alten Kategorien 1 und 2 sind somit neu definiert worden. Autoinflammatorische Syndrome präsentieren sich aus unserer Sicht klinisch nicht unter dem Leitsymptom der vermehrten Infektanfälligkeit, und werden daher an dieser Stelle im Gegensatz zur IUIS weiterhin nicht erwähnt. Tabelle 2: Kombinierte Immundefekte (ohne syndromale Veränderungen) 1

2 Bezeichnung Pathogenese/Gendefekt Vererbung Besondere Merkmale 1. SCID (T-B+)* (a) X-chromosomal (γc Mutationen in γ-kette der XL Stark verminderte ) IL-2,4,7,9,15,21- Anzahl an NK Zellen Rezeptoren (b) Autosomal rezessiv Mutationen im Jak3-Gen Stark verminderte (Jak3 ) Anzahl an NK Zellen (c) IL-7Rα Mutationen im IL7Rα-Gen Normale Anzahl an NK Zellen (d) CD45 Mutationen im PTPRC- Normale Anzahl an Gen, CD45- γδ-t- Zellen (e) CD3δ- Mutationen im CD3δ-Gen Normale NK-Zellen Keine γ/δ T-Zellen (f) CD3ε- Mutationen im CD3ε-Gen Normale NK-Zellen Keine γ/δ T-Zellen (g) CD3ζ- Mutationen im CD3ζ-Gen Normale NK-Zellen Keine γ/δ T-Zellen (h) Coronin 1A- Mutation im Coronin 1A- Gen 2. SCID (T-B-)* (i) Rekombinationsdefekte (a) RAG-1/RAG-2 Mutationen im RAG1/2- Gen (b) DCLRE1C (Artemis)- Mutationen im Artemis- Gen, im DNA- Rekombinase Reparatur Protein, defekte VDJ- Rekombination (c) DNA PKcs Mutation im PRKDC-Gen, im DNA PKcs Rekombinase Reparatur Protein (ii) Retikuläre Dysgenesie, Mutationen im AK2-Gen mitochondrialer AK2- (Adenylatkinase), e Reifung von T- und B- Zellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt) Thymus vorhanden, aber kein Output von T- Zellen; EBV-induzierte Lymphoproliferation Radiosensitiv: Erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierenden Strahlen Radiosensitiv; Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Entwicklungsdefekte Neutropenie, t.w. Taubheit 2

3 (iii) Adenosindesaminase (ADA) Mangel T- und B-Zelldefekte aufgrund von toxischen Metaboliten (z.b. datp, S- adenosylhomocystein) in Folge eines Enzymmangels Symptomen Kombinierte Immundefekte (CID), oft weniger gravierend als ein SCID Skelettveränderungen im Bereich costochondraler Verbindungen, Leberund ZNS-Symptome möglich, Harnsäure normal. Cave: Milde late onset Variante möglich mit milderen 3. CD40-Ligand Mangel (Xchromosomales Hyper IgM Syndrom) Mutationen im CD40- Ligand-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen 4. CD40 Mangel Mutationen im CD40-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen 5. Purin Nucleosid Phosphorylase (PNP) Mangel T-Zelldefekt aufgrund von toxischen Metaboliten (z. B. dgtp) in Folge eines Enzymmangels 6. CD3γ Mutationen im Gen für CD3γ XL Neutropenie, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen Neutropenie, Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen Autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Symptome. Harnsäure erniedrigt. Reduzierte Expression des T-Zell-Rezeptors. Einzelfälle mit Autoimmunität 7. CD8 Mangel Mutationen im CD8α Gen CD8 stark reduziert oder fehlend 8. ZAP-70 Mutationen im ZAP-70 Kinase-Gen 9. MHC Klasse I Mutationen im TAP-1- oder TAP-2- oder TAPBP (Tapasin)-Gen 10. MHC Klasse II Mutationen in Transkriptionsfaktorgenen für MHC Klasse-II Moleküle (CIITA oder RFX5, RFXAP, RFXANK) 11. ITK Mutation im ITK-Gen (IL2 induzierbare Tyrosinkinase) 12. SH2D1A (XLP1) bei SH2D1A, einem Adapterprotein zur Regulation intrazellulärer Signale CD8-Zellen vermindert, CD4 normal. Einzelfälle mit Autoimmunität CD8 vermindert, CD4 normal. Vaskulitis, Pyoderma gangraenosum Gedeihstörung, Durchfälle, Atemwegsinfektionen. CD4 normal oder vermindert EBV-assoziierte Lymphoproliferation wie bei XLP, Lymphome XL Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion; Hepatitis; 3

4 Aplastische Anämie; Lymphome. Hypogammaglobulinämi e, fehlende inkt Zellen 13. Knorpel-Haar Mutation bei RMRP (nötig Kurzgliedriger Hypoplasie für Verarbeitung Zwergwuchs mit mitochondrialer RNA und für Zellzyklus-Kontrolle) metaphysären Dysostosen, verminderte Behaarung, Knochenmarksversagen u.a.m. Abgeschwächte T-Zell-Proliferation. Schweregrad variabel! 14. MAGT1 Mutation bei MAGT1, XL EBV-Infektion, dadurch gestörter Mg-Flux Lymphom, andere virale und gestörtes TZR- GI- und Signalling Atemwegsinfektionen. CD4 und RTE vermindert (recent thymic emigrants) 15. DOCK8 Mutation im DOCK8-Gen IgM, IgE, ähnlich wie Hyper-IgE-Syndrom, Atopie, Neigung zu schweren kutanen bakteriellen und Virusinfektionen sowie 16. RhoH Mutation im RHOH Gen, kodierend für eine atypische Rho GTPase 17. MST1 Mutation bei STK4, einer Serin/Threonin-Kinase. Terminal differenzierte Effektor Memory Zellen (TEMRA) vermindert, naïve T Zellen vermindert mit eingeschränkten T Zell Repertoire in der TEMRA Population, gestörte T Zell Proliferation 18. TCRα Fehlen der TZR-α-Kette. Alle CD3 T Zellen tragen TZRγ/δ, T Zell-Proliferation gestört 19. LCK deficiency (Lymphozyten-spezifische Tyrosinkinase) Mutation im Gen für eine proximale Tyrosinkinase. Bei normalen T-Zellzahlen CD4+ T Zell Lymphopenie, niedrige Treg, eingeschränktes T Zell Repertoire, gestörtes TZR Signalling Krebs HPV Infektionen, Lungengranulome, Mollusca contagiosa, Lymphome Rezidivierende bakterielle, virale und Candida Infektionen; intermittierende Neutropenie; EBVgetriggerte Lymphoproliferation, Lymphom, angeborene Herzfehler, Autoimmunzytopenien; HPV Infektion Rezidivierende virale, bakterielle und Pilzinfektionen, Immundysregulation, Autoimmunität, Diarrhöe Rezidivierende Infektionen, Immundysregulation, Autoimmunität, Diarrhöe 4

5 20. MALT1 Mutation bei MALT1, einer Caspase-ähnlichen Cysteinprotease, die für die NFkB Aktivierung benötigt wird. T-Zell-Proliferation gestört. 21. IL-21R des IL-21R, der zusammen mit der gemeinsamen γ-kette IL-21 bindet 22. UNC119 bei UNC119, einem Aktivator der src Tyrosinkinasen. T- Lymphopenie, gestörtes Signalling in T-Zellen 23. CD11 bei CD11, das als Gerüst für die NF-κB Aktivität bei der adaptiven Immunantwort fungiert. Dominanz naiver T-Zellen bei gestörter Proliferation 24. OX40 bei OX40, einem wichtigen kostimulatorischen Molekül auf aktivierten T-Zellen. B- und T-Zell Zahl normal 25. IKBKB bei IKBKB, welches die IkB Kinase 2 kodiert, eine wichtige Komponente im NF-κB Aktivierungsweg. Keine regulatorischen, keine γ/δ T-Zellen. B-Zellen normal. Aktivierung von B- und T-Zellen aber gestört. 26. Aktivierte PI3K-δ GOF Mutation bei PIK3CD. T- und B-Zellen sowie geswitchte Memory B- Zellen vermindert, Bildung von Polysaccharidantikörpern gestört 27. LRBA Mutation bei LRBA (lipopolysaccharide responsive beige-like anchor protein). CD4- und B-Zellen vermindert. T-Zell Dysregulation. Hypogammaglobulinämie 28. CD27 Mutation bei CD27, einem Mitglied der TNF-R Superfamilie, nötig für die Generierung und Aufrechterhaltung der T Zell Immunität. Keine Memory B-Zellen. Niedrige Bakterielle, Pilz- und virale Infektionen AD Anfälligkeit für PCP und Cryptosporidien, Cholangitis Rezidivierende Infektionen durch Bakterien, Pilze und Viren Bakterielle Infektionen, PCP AD (GOF) Kaposi-Sarkom, gestörte Immunität gegenüber HHV8 Klinischer Phänotyp des SCID! Atemwegsinfektionen, Bronchiektasen, Autoimmunität, chronische EBV und CMV Infektion Rezidivierende Infektionen, chronischentzündliche Darmerkrankung, Autoimmunität, EBV Infektion EBV-induzierte Hypogammaglobulinämi e und Symptome, HLH. Aplastische Anämie, Lymphom. 5

6 inkt Zellen. 29. Omenn Syndrom (Phänotyp bei diversen en) Hypomorphe Mutationen im RAG1/2-Gen, bei IL7Rα, ADA, Artemis, RMRP, DNA-Ligase IV, γc- Kette, AK2- oder DiGeorge-Syndrom Nach Erythrodermie, Eosinophilie, hohes IgE, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie 6

7 Tabelle 3: Kombinierte Immundefekte mit assoziierten oder syndromalen Eigenschaften 1. Angeborene Thrombozytopenie (a) Wiskott-Aldrich Syndrom Mutationen im WASP- (WAS) Gen; zytoskeletaler, der Hämatopoese betrifft. Progressiver Verlust der anti-cd3 induzierten Proliferation, Mangel an IgM und Polysaccharidantikörpern bei erhöhtem IgA und IgE. (b) WIP 2. DNA-Reparatur-e a) Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar-Syndrom) (b) Ataxia-ähnliche Erkrankung (ATLD) (c) Nijmegen breakage syndrome (d) Bloom Syndrom (e) ICF Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten), ICF1 (f) ICF Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten), Mutationen im WIPF1-Gen, Störung beim Zytoskelett und der immunologischen Synapse Mutation im A-T -Gen (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler Instabilität. Variable Störungen bei IgG- Subklassen, IgA und IgE, spezifischen Antikörpern. Vermehrung des monomeren IgM Hypomorphe Mutationen im Mre11-Gen (kodiert für DNA Reparaturenzym) in NBS1 (Nibrin); Störung des Zellzyklus und der DNA Reparatur Mutation im BLM: RecQähnliche Helicase Mutation bei DNA- Methyltransferase DNMT3B, führt zu defekter DNA- Methylierung Mutation bei ZBTB24. Hypogammaglobulinämie, T-Zell XL Thrombozytopenie; kleine defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankunge n. IgA-Nephropathie. Bakterielle und virale Infektionen. Die XL Thrombozytopenie ist eine milde Variante. Selten X-chromosomale Neutropenie, hervorgerufen durch Mutation in GTPasebindender Domäne WAS-ähnliche Symptome Ataxie; Teleangiektasien; Erhöhtes alpha 1- Fetoprotein. Lymphoretikuläre und andere Malignome, Radiosensitivität, Chromosomale Instabilität. Mäßig ausgeprägte Ataxie, stark radiosensitiv Mikrozephalie, Vogelähnliches Gesicht, Lymphome; Radiosensitiv; chromosomale Instabilität Chromosomale Instabilität, radiosensitiv, Knochenmarksinsuffizienz, Leukämie, Lymphome, Minderwuchs, Vogelkopfgesicht, Lichtempfindlichkeit, Teleangiektasien Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinä-mie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische 7

8 ICF2 (g) PMS2 (h) RNF168 (Riddle- Syndrom) Mutation bei PMS2, was zu en bei den Klassenswitch-induzierten DNA-Doppelstrangbrüchen führt Mutation im RNF168 Gen, was zu gestörter Reparatur von DNA- Strangbrüchen führt. Leichte Verminderung von IgG oder IgA. (i) MCM4 Mutationen im MCM4 (minichromosome maintenance complex component 4) Gen, das an DNA Replikation und Reparatur beteiligt ist 3. Thymusdefekte mit zusätzlichen Anomalien Infektionen, Malabsorption Hyper-IgM-Phänotyp. Rezidivierende Infektionen, Café-au-lait-Flecken, Lymphome u.a. Tumoren Kleinwuchs, leichte neurologische Störungen, Mikrozephalie, leichte faciale Dysmorphie, Radiosensitivität Infektionen mit verschiedenen Herpesviren, Kleinwuchs, Nebenniereninsuffizienz (a) DiGeorge Anomalie, der zu 90% die (Chromosom 22q11.2 Thymus- Entwicklung Deletions-Syndrom) betrifft, ausgelöst durch Mikrodeletion 22q11.2 oder heterozygote Mutation beim TranskriptionsfaktorTBX1. Schwerer T-Zell bei < 5% (b) CHGE Assoziation Deletionen oder Mutationen im CHD7, SEMA3E oder weiteren noch unbekannten Genen 4. Immunoossäre Dysplasien De novo oder AD De novo oder AD Hypoparathyroidismus: Conotrunkale Missbildungen; Auffällige Facies; 3 Mb-Deletion bei 22q11.2, selten bei 10p Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T- Lymphopenie (a) Hypoplasie Knorpel-Haar (b) Schimke immunoossäre Dysplasie Mutation bei RMRP (RNA component of mitochondrial RNA processing endoribonuclease), das an der Prozessierung ribosomaler RNA und mitochondrialer DNA beteiligt ist. Variabler Immundefekt bis zu SCID-ähnlichen Befunden Mutation bei SMCAL 1, das am Chromatin- Remodelling beteiligt ist Rezidivierende Infektionen, kurzgliedriger Zwergwuchs, metaphysäre Dysostosen, wenig Haare, Anämie, Neutropenie. Autoimmunität, erhöhte Anfälligkeit für maligne Erkrankungen Primordialer Kleinwuchs, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, Nephropathie. 8

9 5. Hyper-IgE Syndrome Rezidivierende Infektionen, t.w. wie SCID (a) AD-HIES (Hiob Dominant negative AD, oft Kandidiasis der Nägel u.a., Syndrom) Mutationen bei STAT3. de novo kalte Staphylokokken- TH17 und follikuläre TH- Abszesse, Ekzeme, Zellen vermindert. Pneumatozelen und Lungenabszesse, typische Facies, Osteoporose, Skoliose, Dentitionsanomalien (verzögerter Zahnwechsel), Hypermobilität, frühzeitige Aneurysmenbildung. (b) Tyk2 Mutationen in Tyk2 Anfälligkeit gegenüber intrazellulären Bakterien, Pilze und Viren. Keine Skelett- oder Bindegewebsauffälligkeiten (c) DOCK8 Mutationen in DOCK8, Atemwegsinfektionen, einem Regulator der schwere bakterielle und intrazellulären Virusinfektionen der Haut, Actinreorganisation. schwere Atopie mit Störung bei T-, NK- und Neigung zu Anaphylaxie, B-Zellen, gestörter erhöhtes Krebsrisiko Switch-Vorgang 8. Dyskeratosis congenita (a) XL Dyskeratosis congenita (Hoyeraal- Hreidarsson-Syndrom) (b) -DKC bei NHP2 (c) -DKC bei NOP10 (d) -DKC bei RTEL1 (e) AD-DKC bei TERC Mutationen beim Dyskerin (DKC1) XL Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, Panzytopenie, rezidivierende Infektionen, Magen-Darm-Beteiligung, Reduktion von NK-Zellen und -Funktion Mutation in NOLA2 Panzytopenie, reduzierte Behaarung, periorbitale Teleangiektasien, dysplastische Nägel Mutation in NOLA3 Panzytopenie, reduzierte (NOP10 PCFT) Behaarung, periorbitale Teleangiektasien, dysplastische Nägel Mutation in RTEL1 Panzytopenie, reduzierte Behaarung, periorbitale Teleangiektasien, dysplastische Nägel Mutationen in TERC AD Retikuläre Hyperpigmentierung der Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, prämaligne 9

10 Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Zytopenien (f) AD-DKC bei TERT Mutationen in TERT AD Retikuläre Hyperpigmentierung der Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, prämaligne Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Zytopenien (g) AD-DKC bei TINF2 Mutationen in TINF2 AD Retikuläre Hyperpigmentierung der Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, prämaligne Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Zytopenien 7. Störungen im Vitamin B12 und Folatstoffwechsel (a) TCN2 Mutation in TCN2. Dieses (Transcobalamin II ) kodiert für Transcobalamin, einen Transporter von Cobalamin in die Blutzellen hinein (b) SLC46A1 Mutation in SLC46A1, einem protonengekoppelten Folattransporter (PCFT) (c) MTHFD1 Mutation in MTHFD1; essentiell für die Prozessierung von Folatderivaten mit Methylgruppen 8. Comel-Netherton Syndrom Mutation in SPINK5, resultierend im Fehlen der Serinprotease LEKTI in Epithelzellen 9. Winged Helix Nude Mutationen im FOXN1 (WHN) Gen, das für den Forkhead N1 Transkriptionsfaktor kodiert 10. ORAI-1- Mutation bei Orai-1, einer Komponente des durch Ca-Freisetzung aktivierten Ca-Kanals. Normale T-Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR Megaloblastäre Anämie, Panzytopenie, ohne Therapie mentale Retardierung Megaloblastäre Anämie, Gedeihstörung, ohne Therapie mentale Retardierung Megaloblastäre Anämie, Neutropenie, Gedeihstörung, ohne Therapie mentale Retardierung, Krampfanfälle Angeborene Ichthyosis, Bambushaare, atopische Diathese, bakterielle Infektionen, Gedeihstörung. IgE, Ak- Bildung variabel gestört Alopezie, abnormes Thymusepithel (menschliche Nacktmaus) Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie 10

11 11. STIM-1- (stromal interaction molecule 1) Mutation bei STIM-1, das an der Orai-1-Aktivierung beteiligt ist. Normale T- Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR 12. STAT5b Mangel im STAT5b-Gen, Störung der Entwicklung von γ/δ-zellen, regulatorischen T- und NK-Zellen, gestörte T- Zell-Proliferation 13. Venookklusive Erkrankung der Leber mit Immundefekt (VODI) Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie STH-refraktärer Kleinwuchs, Dysmorphie, Ekzem, lymphoide interstitielle Pneumonie, Autoimmunität Mutation in SP110 Venookklusive Erkrankung der Leber, Hepatosplenomegalie, Thrombopenie, PCP, Candida- und CMV- Infektionen Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie 14. IKOS Mutation in IKOS, einem Hämatopoesespezifischen Regulator der lymphoiden Differenzierung 15. FILS Syndrom (facial Mutation bei POLE1; dysmorphism, gestörte DNA Replikation. immunodeficiency, livedo, Zu wenig naive T- und short stature) Memory B- Zellen, gestörte Proliferation, Hypogamma bei IgG und IgA, Fehlen von Polysaccharidantikörpern 16. Immundefekt mit Mutation in TTC7A multiplen Darmatresien (tetratricopeptide repeat (TPR) domain 7A). Variabler Immundefekt bei B- und T-Zellen AD de novo Milde faciale Dysmorphie (Kieferhypoplasie, prominente Stirn), Livedo, Kleinwuchs; rezidivierende Infektionen der oberen und unteren Atemwege, rezidivierende Meningitis Multiple intestinale Atresien, oft mit intrauterinem Polyhydramnion; einzelne Patienten mit SCID Phänotyp SCID, Schwerer kombinierter Immundefekt; XL, X-chromosomal rezessive Vererbung; JAK, Janus-assoziierte Kinase; IL-7Rα, IL-7 Rezeptor α;, autosomal rezessive Vererbung; NK, natürliche Killerzellen; datp, Desoxyadenosin-Triphosphat; dgtp, Desoxyguanosin Diphosphat; ZAP-70, Zeta-assoziiertes Protein mit 70 kd; TAP, transporter associated with antigen processing. TAPBP, TAP bindendes Protein. DCLRE, DNA crosslink repair protein. RMRP, RNA of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease. XLF, XRCC4-like factor.; PTPRC Protein Tyrosin Phosphatase, Rezeptor Typ C; PRKDC protein kinase, DNA activated, catalytic polypeptide *Atypische Präsentationen von SCID können bei sog. hypomorphen Mutationen oder bei einer angeborenen GvHD durch maternale T-Zellen vorkommen. Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; MRE11, meiotische Rekombination 11; NK = Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV = Epstein Barr Virus, RMPR = RNA component of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease; SMCAL1 = SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily alpha-like 1; AP3B1 = adaptor-related protein complex 3, ß1-subunit 11

12 Tabelle 4: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht Bezeichnung Pathogenese/ Gendefekt Konstellation der Immunglobuline Vererbung Besondere Merkmale 1.Starke Reduktion aller Immunglobulin-Isotypen mit stark verminderten oder fehlenden B Zellen (a) X- Mutationen im Alle Isotypen XL Schwere bakterielle chromosomale btk-gen. BTK erniedrigt Infektionen. Anzahl der Agammaglobulinämie wird nach Pro-B-Zellen normal Crosslinking (b) μ- Schwerketten Mangel des BZR aktiviert Mutationen in der μ- Schwerkette Alle Isotypen erniedrigt Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal (c) λ5 Mangel Mutationen in Alle Isotypen λ5, Surrogat- erniedrigt Leichtkette im Prä-BZR (d) Igα Mangel Mutationen in Alle Isotypen Igα (CD79a), erniedrigt Teil des Prä- BZR (e) Igβ Mangel Mutation im Igβ Alle Isotypen (CD79b), Teil erniedrigt des Prä-BZR (f) BLNK Mangel Mutationen in Alle Isotypen BLNK, einem erniedrigt Gerüstprotein, das an BTK bindet (g) PI3 Kinase Mutation in Alle Isotypen PIK3R1, einer erniedrigt Kinase mit Bedeutung für diverse Zellen (h) des Mutation bei Alle Isotypen Transkriptionsfaktors TCF3, nötig für erniedrigt E47 B-Zell- (i) Myelodysplasie mit Hypogammaglobulinämie (j) Good-Syndrom (Thymom + Agammaglobulinä mie) 2. Starke Reduktion von mindestens 2 Ig- Entwicklung T.w. Monosomie 7, Trisomie 8, Dyskeratosis congenita 1 oder mehrere Isotypen Unbekannt Alle Isotypen erniedrigt Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen Schwere bakterielle Infektionen, verminderte oder fehlende Pro-B- Zellen Schwere bakterielle Infektionen Variabel Sporadisch Verminderte Anzahl an Pro-B-Zellen Infektionen, Autoimmunität, verminderte Anzahl von Pro-B-Zellen 12

13 Isotypen (IgG und IgA) B-Zellzahl N oder (a) CVID Unbekannt IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein (b) ICOS Mangel Mutationen in IgG und IgA ICOS erniedrigt, IgM kann normal sein (c) CD19 Mangel Mutationen in IgG und IgA CD19, einem erniedrigt, IgM Transmembran kann normal protein für die sein Verstärkung des BZR- Signals (d) CD81 Mangel Mutationen in IgG und IgA CD81, einem erniedrigt, IgM Transmembran kann normal protein für die sein Verstärkung des BZR- Signals (e) CD20 Mangel Mutationen in IgG vermindert, CD20, einem andere variabel Oberflächenpro tein für B-Zell und Plasmazellentwicklung (f) CD21 Mangel Mutationen in IgG vermindert, CD21 (= schlechte Komplementrezeptor Polysaccharid- 3), antwort komplexiert mit CD19 (g) TACI Mutationen in IgG und IgA AD, TNFRSF13B erniedrigt, IgM (TACI). Gehört kann normal zur TNFR sein Familie, vorhanden auf B-Zellen (h) LRBA Mutationen in IgG und IgA bei LRBA den meisten (lipopolysaccharide vermindert responsive beige-like anchor protein) (i) des Mutationen in Niedriges IgG BAFF Rezeptors TNFRSF13C und IgM Variabel, 10% mit pos. Familienan amnese) oder komplex Infektionen, autoimmune, granulomatöse und lymphoproliferative Komplikationen Rezidivierende Infektionen, Autoimmunität, einzelne mit Granulomen Rezidivierende Infektionen, Glomerulonephritis möglich Rezidivierende Infektionen, Glomerulonephritis möglich Rezidivierende Infektionen Rezidivierende Infektionen Variable Ausprägung Rezidivierende Infektionen, chronischentzündliche Darmerkrankung, Autoimmunität, EBV Infektion Variable klinische Expression 13

14 (BAFF-R). Gehört zur TNFR Familie (j) TWEAK Mutationen in TWEAK Niedriges IgM und IgA, keine Polysaccharid- Ak Alle Isotypen erniedrigt (k) NFKB2 von NFKB2, das zum nichtzentralen NFkB Signalweg gehört (l) WHIM Gain-offunction (Warzen, Hypogammaglobulinämie, Mutation in CXCR4, Infektionen, Rezeptor für Myelokathexis) CXCL12 Syndrom Alle Isotypen vermindert, B Zellen vermindert AD Bakterielle Infektionen, Pneumonien, Warzen, Neutropenie, Thrombozytopenie AD Rezidivierende Infektionen 3. Verminderung von IgG und IgA bei normalem oder erhöhtem IgM bei normaler Anzahl von B-Zellen (a) CD40-Ligand Mutationen im IgG und IgA XL Mangel erniedrigt, IgM (b) CD40 Mangel (c) AID Mangel (Activation induced Cytidin deaminase) CD40L, = CD154 Mutationen bei CD40 Mutationen AICDA-Gen im normal oder erhöht, B- Zellen normal oder erhöht IgG und IgA erniedrigt, IgM normal oder erhöht, B- Zellen normal oder erhöht IgG und IgA erniedrigt, IgM erhöht Opportunistische Infektionen, Neutropenie, Autoimmunität Opportunistische Infektionen, Neutropenie, Autoimmunität Bakterielle Infektionern, vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren Vergrößerte Lymphknoten Keimzentren und (a) der schweren Immunglobulinket te AD Neutropenie, reduzierte B-Zellen, Warzen/HPV- Infektionen. Rezeptor reagiert zu stark auf Triggerung. (d) UNG-Mangel Mutationen im IgG und IgA (Uracil-N- Glykosylase) UNG-Gen erniedrigt 4. Isotyp- oder Leichtkettenmangel mit normalen B-Zellen Chromosomaler bei 14q32 IgG1 oder IgG2, IgG4 nicht vorhanden, in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden Nicht immer symptomatisch 14

15 (b) κ-ketten (c) IgG Subklassendefekte d) IgA plus IgG Subklassenmangel (e) PRKC δ (f) Aktivierte PI3K δ e) Selektiver IgA Mangel 5. Antikörpermangel mit normalen Immunglobulinen und B-Zellen Mutationen konstanten kappa Gen Unbekannt Unbekannt im Mutation bei PRKCD, das zur Protein Kinase C Familie gehört, wichtig für Regulation von Zellüberleben, Proliferation und Apoptose Mutation bei PIK3CD, PI3Kδ Alle Immunglobuline haben die lambda-kette Verminderung einer oder mehrerer Subklassen Verminderung von IgA und einer oder mehrerer Subklassen Nur IgG vermindert, IgA und IgM erhöht Verminderung von IgG2 und Polysaccharid- Ak IgA stark vermindert oder fehlend Teilweise asymptomatisch Variabel Meist asymptomatisch! Minderheit mit rezidivierenden Infektionen. Einige mit schlechter spezifischer Antikörperbildung Variabel Meist rezidivierende bakterielle Infektionen Rezidivierende Infektionen, chronische EBV Infektion, Lymphoproliferation, SLE-ähnliche Autoimmunität (nephrotisches und Antiphospholipid Syndrom) AD GOF Atemwegsinfektionen, Bronchiektasen, Autoimmuniät, chronische CMV und EBV Infektion Variabel Meist asymptomatisch. Teilweise schlechte Antwort auf Polysaccharid-Ag. Einige entwickeln sich zum CVID, andere sind damit familiär koexistent Sehr wenige mit TACI- Mutation Unbekannt Normal Variabel Selektive Unfähigkeit zur Bildung von spezifischen, z.b. Polysaccharid- Antikörpern 6. Transitorische Hypogammaglobulinämie des Säuglings Differenzierungsdefekt: verspätete Reifung Helferzell- Funktion der IgG und IgA erniedrigt Variabel Meist asymptomatisch, normale Fähigkeit zur Bildung spezifischer Antikörper Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; = autosomal rezessiv; AD, autosomal dominanter Erbgang; BLNK, B-Zell Linker Protein; ICOS, inducible costimulator; TACI, transmembrane activator, calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor; BAFF, B-cell activating factor; AID, Aktivierungs-induzierte Cytidin-Desaminase; UNG, Uracil-DNA N- Glykosylase; Ig(κ) = Immunglobulin mit kappa-leichtkette; btk = Bruton s Tyrosinkinase; *Unterschiedliche klinische Phänotypen. 15

16 Tabelle 5: Erkrankungen bei Immundysregulation 1. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytosen (FHL) 1.1. FHL ohne Hypopigmentierung (a) Perforin Mangel, FHL2 (b) UNC13-D (Munc 13-4), FHL3 (c) Syntaxin 11, FHL4 (d) STXBP2 (Munc 18-2), FHL5 Mutationen im PRF1 (Perforin)- Gen Mutation im UNC 13-D-Gen, das die Vesikel zur Fusion brauchen Mutation im STX11- Gen, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran Mutationen bei STXBP2, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran 1.2. FHL mit Hypopigmentierung Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert (a) Chediak-Higashi Syndrom im LYST Gen, gestörter lysosomaler Transport (b) Griscelli Syndrom im RAB27A- Typ 2 Gen, kodiert für GTPase in sekretorischen Vesikeln (c) Hermansky-Pudlak Mutationen im Syndrom Typ 2 AP3B1-Gen, kodiert für ß-Untereinheit im AP-3-Komplex 2. Lymphoproliferative Syndrome (a) SH2D1A Mutationen bei (XLP1) SH2D1A, einem Adapterprotein das intrazelluläre Signalübertragung reguliert (b) XIAP (XLP2) bei XIAP, einem Inhibitor der Partieller Albinismus; Akutphase- Reaktion; niedrige NK und CTL Aktivitäten; stark vergrößerte Lysosomen, enzephalopathische akzelerierte Phase Partieller Albinismus; Akutphase- Reaktion; niedrige NK und CTL- Aktivitäten, progressive Enzephalopathie in schweren Fällen Partieller Albinismus, Neutropenie, erniedrigte NK-Zellen und CTL, Blutungsneigung XL Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion, HLH, Lymphoproliferation, aplastische Anämie, Lymphom, Hypogammaglobulinämie. Fehlen von inkt Zellen XL Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV 16

17 (c) ITK (d) CD27 Apoptose. Gesteigerte Anfälligkeit von T- Zellen für Apoptose Mutation bei ITK, einer IL-2 induzierbaren T-Zell Kinase Mutation bei CD27, gehört zur TNF-R Superfamilie, nötig für Langzeit T-Zell Immunität 3. Genetische e der regulatorischen T-Zellen (a) IPEX, bei FOXp3, Immundysregulation, Polyendokrinopathie, einem Transkriptionsfaktor Enteropathie, X- für regulatorische T- chromosomal Zellen (b) IPEX-like, CD25- Mangel der IL-2Rα- Kette (c) STAT5b Mangel im STAT5b- Gen, damit gestörtes Signalling über IL-2 und IL-15. Störung der Entwicklung von γ/δ- Zellen, regulatorischen T- und NK-Zellen, gestörte T-Zell- Proliferation 4. Autoimmunität ohne Lymphoproliferation (a) APECED = Autoimmunpolyendokrinopathie mit Kandidiasis und ektodermaler Dystrophie (= APS-1) bei AIRE, einem Transkriptionsfaktor nötig für Ausbildung von Selbst - Toleranz im Thymus (b) ITCH- Mutationen bei ITCH, einer Ubiquitin-Ligase, die Ubiquitin auf Signalmoleküle überträgt 5. Autoimmune lymphoproliferative Syndrome (ALPS) Infektion; Splenomegalie, Hepatitis; Aplastische Anämie, Lymphome, Hämophagozytose, Colitis, CED. Niedrige inkt Zellen EBV-assoziierte Lymphoproliferation, Lymphom. IgG normal oder vermindert Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion; Aplastische Anämie, Lymphome, Hypogammaglobulinämie. Niedrige inkt Zellen HLH, XL Autoimmunenteropathie, früh Diabetes, Thyreoiditis, hämolytische Anämie, Thrombopenie, Ekzem. Mangel an FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen Lymphoproliferation, Autoimmunität, gestörte T-Zell-Proliferation, keine FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen STH-refraktärer Kleinwuchs, Dysmorphie, Ekzem, lymphoide interstitielle Pneumonie, Autoimmunität Autoimmunerkrankungen von Nebenschilddrüsen, Nebennieren und anderen endokrinen Organen, plus Candidiasis, Zahn- und Schmelzhypoplasie, Alopecia areata, perniziöse Anämie, Enteropathie Multiorgan-Autoimmunität, früh manifeste chronische interstitielle Lungenerkrankung, Gedeihstörung Nur teilweise als «Immundefekt» anzusehen (a) CD95 Mangel Mutationen im TNFRSF6, dem Apoptose-Rezeptor AD Schwere Erkrankung, Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte 17

18 CD95/Fas. IgG und IgA normal oder erhöht, Erhöhung von FasL, IL-10 und Vitamin B12 Mutationen im TNFRSF6, dem Apoptose-Rezeptor CD95/Fas. IgG und IgA normal oder erhöht, Erhöhung von FasL, IL-10 und Vitamin B12 (b) CD95-Ligand Mutationen im Mangel TNFSF6, dem Liganden für den Apoptose-Rezeptor CD95 (c) Caspase 10 Mutationen im CASP10 (beteiligt am apoptotischen Signalweg) (d) Caspase 8 Mutationen im CASP8 (beteiligt am apoptotischen und Aktivierungs- Signalweg) (e) FADD des mit FAS assoziierten Adaptermoleküls (f) CD11 GOF GOF Mutation bei Mutation CD11, das für NFkB Aktivierung über den Antigenrezeptor benötigt wird. Daher konstitutive Aktivierung von NFkB (g) PRKCδ Mutationen bei PRKCD, Mitglied der Protein Kinase C Familie, die Zellüberleben, Proliferation und Apoptose reguliert 6. Immundysregulation mit Colitis (a) IL-10 Mutationen im IL-10 Gen Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko. Doppelt-negative T- Zellen vermehrt Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko. Doppelt-negative T- Zellen vermehrt Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, SLE, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt AD Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, Lymphadenopathie, Splenomegalie, gestörte Lymphozyten-Apoptose, Hypogammaglobulinämie. Nur geringe Vermehrung doppeltnegativer T-Zellen Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, funktionelle Hyposplenie, Episoden von Enzepahlopathie und Leberdysfunktion AD Lymphoproliferation, rezidivierende Infekte, Hypogammaglobulinämie, chronische EBV Infektion, SLEähnliche Autoimmunität Lymphoproliferation, rezidivierende bakterielle und virale Infekte, Hypogammaglobulinämie, chronische EBV Infektion, Apoptosedefekt in B- Zellen Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis. Fehlende Sekretion von IL

19 (b) IL-10Rα (c) IL-10Rβ Mutationen im IL- 10RA Gen Mutationen im IL- 10RB Gen 7. Typ 1 Interferonopathien (a) TREX1, Mutationen bei Aicardi-Goutieres TREX1, einer Syndrom Typ 1 Nuklease nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssdna triggert IFN1 Synthese im Liquor Mutationen bei TREX1 (b) RNASEH2B, AGS2 (c) RNASEH2C, AGS3 (d) RNASEH2A, AGS4 (e) SAMHD1, AGS5 Mutationen bei RNASEH2B, einer Nuklease- Untereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssdna triggert IFN1 Synthese im Liquor Mutationen bei RNASEH2C, einer Nuklease- Untereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssdna triggert IFN1 Synthese im Liquor Mutationen bei RNASEH2A, einer Nuklease- Untereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssdna triggert IFN1 Synthese im Liquor Mutationen bei SAMHD1, das einen Negativregulator der immunstimulatorischen Antwort auf Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom. Kein Response über Rezeptoren der IL-10 Familie Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom. Kein Response über Rezeptoren der IL-10 Familie Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen AD (de idem novo Mut.) Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose mit Laktaterhöhung, Anämie, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten 19

20 (f) AD1, AGS6 DNA darstellt Transaminasen. Mundulzera, Vaskulitis, Arthropathie Mutationen bei Enzephalopathie, intrakranielle AD1, einer RNAspezifischen Verkalkungen, Leukodystrophie, schwere Entwicklungsverzögerung Adenosindesaminase Mutationen bei Rezidivierende bakterielle und virale ACP5, einer Tartratresistenten Infekte, intrakranielle Verkalkungen, sauren SLE-ähnliche Autoimmunität, Phosphatase Thrombozytopenie, (TRAP) autoimmunhämolytische Anämie, Kleinwuchs, Skelettdysplasie (g) Spondyloenchondrodysplasia mit Immundysregulation (SPENCD) NK, Natürliche Killerzelle; CTL, zytotoxische T-Zelle; XL = X-chromosomal rezessiv; = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; LYST, lysosomal trafficking regulator; RAB27A, Rab Protein 27A; PRF1, Perforin 1; SH2D1A, SH2 domain protein 1A; APECED, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy; AIRE, autoimmune regulator; IPEX, immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked; FOXP3, Forkhead box protein 3. 20

21 Tabelle 6: e der Phagozyten Merkmale Krankheit Gendefekt Vererbung 1. e der Neutrophilen-Entwicklung (a) Schwere angeborene Mutation bei AD Gestörte myeloide Differenzierung, Neutropenie 1 = SCN1 ELANE. Protein ist Risiko für Myelodysplasie/Leukämie (ELANE ) falsch gefaltet, Apoptose gesteigert (b) SCN2 (GFI 1 ) Mutation bei GFI1, AD Gestörte myeloide Differenzierung, gestörte B/T Lymphopenie Suppression von ELANE (c) SCN3 (Kostmann Mutation bei Kognitive und neurologische e Syndrom) HAX1, dadurch bei Patienten mit Mutationen in unzureichende Kontrolle der beiden HAX1 Isoformen, gestörte myeloide Differenzierung, Risiko für Neutrophilen- Myelodysplasie/Leukämie Apoptose (d) SCN4 G6PC3 Mutation bei Neutropenie mit kardialen und G6PC3. Fehlende urogenitalen Fehlbildungen, venöse Aktivität der Ektasien an Stamm und Glukose-6- Gliedmaßen, Innenohrtaubheit Phosphatase, aberrante Glykosylierung, gesteigerte Neutrophilen- Apoptose (e) SCN5 Mutation bei Extramedulläre Hämatopoese, VPS45, welches Myelofibrose, Nephromegalie den intrazellulären Vesikeltransport reguliert (f) Glykogenose Typ Ib Mutation bei Neutropenie, Hypoglykämie, G6PT1, Glukose- Laktatazidose, Hyperlipidämie, 6-Phosphat Hepatomegalie Transporter 1 (g) Zyklische Mutation bei AD Zyklische Schwankungen von Neutropenie ELANE. Retikulozyten, Thrombozyten und Fehlgefaltetes Leukozyten Protein (h) X-chromosomale GOF Mutation im XL, Monozytopenie Neutropenie WASP-Gen GOF (Regulator des Aktin- Zytoskeletts): Verlust der Autoinhibition (i) P14 (LAMTOR2) Mutationen bei Partieller Albinismus, Mangel ROBLD3/LAMTO Hypogammaglobulinämie, CD8- R2, dem Zytotoxizität vermindert, Kleinwuchs endosomalen Adapterprotein 14 21

22 (j) Barth Syndrom Mutation im Tafazzin-Gen abnorme Lipidstruktur der mitochondrialen Membran, Störung des Carnitinmetabolis mus (k) Cohen Syndrom Mutation im COH1-Gen (l) Poikilodermie mit Neutropenie (Clericuzio Syndrom) 2. Störungen der Motilität (a) Leukozyten Adhäsionsdefekt 1 (b) Leukozyten Adhäsionsdefekt 2 Mutation C16ORF57 bei Mutation in ITG2: Beta-Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1, p150,95 Mutation bei FUCT1, GDP-Fucose- Transporter dem (c) Leukozyten Mutation bei Adhäsionsdefekt 3 KINDLIN3: Gestörte Rap1- Aktivierung der ß1-3-Integrine (d) Rac-2 Mutation der GTPase RAC-2, keine Regulation des Aktinskeletts (e) ß-Aktin Mutation von ACTB (kodiert zytoplasmatisches Aktin) (f) Lokalisierte juvenile Mutation bei FPR1 Periodontitis (Formylpeptidund Chemokin- Rezeptor) (g) Papillon-Lefèvre Störung im CTSC Syndrome (Cathepsin C) - Gen: Störung der Kathepsin- Aktivierung von Serinproteasen (h) Spezifischer Mutation von Granulamangel C/Enhancerbindendem Protein ε; = myeloider XL Kardiomyopathie und Myopathie, Kleinwuchs. Störung der myeloiden Differenzierung Retinopathie, Entwicklungsverzögerung, Dysmorphie Minderwuchs. Störung der myeloiden Differenzierung Poikilodermie, Neutropenie, MDS Verspäteter Abfall der Nabelschnur, chronische Hautulzera, Periodontitis, Leukozytose, defekte T + NK-Zell Zytotoxizität Verzögerte Wundheilung, chronische Hautulzera, geistige und Wachstums-Retardierung, Leukozytose, Bombay Blutgruppe (hh) Wie LAD1 + Blutungsneigung AD Verzögerte Wundheilung, Leukozytose AD Mentale Retardierung, Kleinwuchs Peridontitis, gestörte Chemotaxis auf FMLP Peridontitis, palmo-plantare Hyperkeratose Neutrophile mit doppelt gelappten Kernen, Fehlen von Sekundärgranula und Defensinen 22

23 Transkriptionsfaktor (i) Shwachman-Bodian- Mutation bei Diamond Syndrom SBDS, führt zu Ribosomopathie 3. e im respiratorischen Burst Panzytopenie, exokrine Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie (a) X-chromosomale bei CYBB XL Rezidivierende bakterielle und septische (gp91 phox), nötig Pilzinfektionen (besonders Granulomatose für Aspergillus!), Colitis. Keine O2 Elektronentransport Bildung. Blutgruppe: McLeod Phänotyp bei großer Deletion möglich (b) Autosomal rezessive Mutation in CYBA, Rezidivierende bakterielle und septische Elektronentransportprotein) Pilzinfektionen (besonders Granulomatose, p22 Aspergillus!), Colitis. Keine O2 - - phox Bildung, kein intrazelluläres Killing (c) Autosomal rezessive bei NCF1 Rezidivierende bakterielle und septische (Adapterprotein), Pilzinfektionen (besonders Granulomatose, p47 Aspergillus!), Colitis. Keine O2 - - phox Bildung, kein intrazelluläres Killing (d) Autosomal rezessive bei NCF2 Rezidivierende bakterielle und septische (aktivierendes Pilzinfektionen (besonders Granulomatose, p67 Protein) Aspergillus!), Colitis. Keine O2 - - phox Bildung, kein intrazelluläres Killing (e) Autosomal rezessive bei NCF4 Nur chronisch entzündliche septische (aktivierendes Darmerkrankung Granulomatose, p40 Protein) phox 4. Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD) (a) Interleukin-12 und IL- 23 Rezeptor ß1 (b) Interleukin-12p40 (c) IFN-γ Rezeptor 1 (d) IFN-γ Rezeptor 2 (e) STAT1 (AD Form) (f) Makrophagen-gp91 phox (g) IRF8 (AD Form) Störungen bei IL12Rβ1 und IL- 23Rß1 Mutation bei IL- 12B. Kodiert p40, Teil von IL-12 und IL-23 inifngr1 (Zytokin-bindende Kette) in IFNGR2 (akzessorische Kette) Mutation in STAT1 (LOF!) Keimbahnmutation in CYBB in IRF8. Störung der IL-12- Produktion durch Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörte Bildung von IFN-γ Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörte Bildung von IFN-γ /AD Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Keine Bindung von IFN-γ, gestörtes Signalling Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Kein Signal durch IFN-γ AD Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien. Nur gestörtes IFN-γ- Signalling XL Isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen, Gestörtes Killing durch Makrophagen AD Isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen 23

24 (h) ISG Andere e CD1c+ myeloide dendritische Zellen (MDC) Mutation in ISG15, einem durch Typ 1 Interferone induzierbaren Ubiquitinähnlichen Protein Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien. Gestörte Bildung von IFN-γ (a) IRF8- ( Form) (b) GATA2 (MonoMAC) (c) Pulmonale Alveolarproteinose in IRF8. Anfälligkeit gegenüber Störung der IL-12- mykobakteriellen und Candida- Produktion durch Infektionen, Myeloproliferation DC Mutation in AD Anfälligkeit gegenüber GATA2, Verlust mykobakteriellen Infektionen, der Stammzellen Histoplasmose, Papillomviren. für Monozyten, Alveolarproteinose, DC, NK und B- MDS/AML/CMML Zellen Mutation in Bialleli Alveolarproteinose CSF2RA, dadurch sche gestörte GM-CSF Mutati Signalübertragung onen in pseud oautos omale n Genen Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; NK= Natürliche Killer Zellen; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; IFN = Interferon. LAD, Leukozytenadhäsions-Mangel; FUCT1, Fucose Transporter 1; GDP, Guanosine Diphosphat; SBDS, Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom; STAT1, signal transducer and activator of transcription 1. Die AD Form des IFN-Rγ1 oder des STAT1 Mangels wird durch dominant negative Mutationen verursacht. * Transkriptionsfaktor, der über den IFNγ-Rezeptor aktiviert wird Tabelle 7: e der innate immunity Krankheit Gendefekt Vererbung Merkmale 1. Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID) (a) X-chromosomal Mutation in NEMO XL Reduzierte Schweißproduktion, (NEMO ) (IKBKG) bewirkt Ektodermaldysplasie* (nicht obligat), Störung der Fehlen polysaccharidspezifischer NFκB-Aktivierung Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien, Viren und Bakterien. (b) Anhidrotische IκBα, gain-of- AD Reduzierte Schweißproduktion, 24

25 Ektodermaldysplasie mit function Mutation GOF Ektodermaldysplasie, T-Zell-, Immundefekt (EDA-ID) bewirkt Störung gesteigerte Infektneigung, erhöhte der NFκB- Anfälligkeit gegenüber Pilzen, Viren Aktivierung und Bakterien. 2. Störung des TIR (Toll-like und Interleukin-1R) Signallings (a) IL-1-Rezeptor IRAK4 Bakterielle Infektionen assoziierte Kinase 4 (IRAK-4) Mangel (b) MyD88 Mutation in Bakterielle Infektionen MyD88, gestörtes Signalling über TIR und IL-1R 3. HOIL1 Mutation in HOIL1, Bakterielle Infektionen einer Komponente von LUBAC. Störung der NFκB-Aktivierung 4. WHIM (Warzen, Gain-of-function AD Neutropenie, reduzierte B-Zellen, Hypogammaglobulinämie, Mutation in GOF Warzen/HPV-Infektionen. Rezeptor Infektionen, CXCR4, Rezeptor reagiert zu stark auf Triggerung. Myelokathexis) Syndrom für CXCL12. B Zellen vermindert 5. Epidermodysplasia verruciformis (a) EVER1 Mutationen in EVER1. Beide EVER Proteine sind vermutlich an intrazellulärer Zinkhomöostase beteiligt (b) EVER2 Mutationen in EVER2 6. Prädisposition zu schweren viralen Infektionen (a) STAT2 Mutationen in STAT2. Response auf Typ 1- Interferone ist gestört (b) MCM4 Mutationen in MCM4. DNA Reparatur gestört 7. Herpes simplex Enzephalitis (a) TLR3 Mutationen in TLR3, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ (b) UNC93B1 UNC93B1, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ (c) TRAF3 TRAF3, beteiligt an Bildung von HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs Schwere Virusinfektionen, z.b. Impfmasern AD oder AD Infektionen durch HSV, CMV und EBV, Nebenniereninsuffizienz, Kleinwuchs HSV-1 Enzephalitis HSV-1 Enzephalitis HSV-1 Enzephalitis 25

26 IFN-α, -β, -λ (d) TRIF TRIF, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ (e) TBK1 TBK1, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ 8. Disposition zu invasiven Pilzinfektionen CD9 Mutation bei CD9. Gestörter Signalweg über CD9 9. Chronisch mukokutane Candidiasis (CMC) (a) IL-17RA (b) IL-17F (c) STAT1 gain-offunction AD oder AD Mutation bei IL- 17RA. Kein Signal durch IL-17 induzierbar Mutation bei IL- AD 17F, reduzierte funktionelle IL-17- Dimere Mutationen bei AD STAT1, niedrige GOF TH17-Zellen (d) ACT1 Mutation bei ACT1. Fehlender Response auf IL- 17 Isoformen (e) DECTIN-1 Mutation bei (dieser wurde bei DECTIN-1, der IUIS vergessen) defiziente Produktion von IL- 17 nach Stimulation mit ß- Glucan oder Candida 10. Trypanosomiasis Mutation bei 11. Isolierte angeborene Asplenie (ICA) APOL-1 Mutation bei RPSA (kodiert für eine Komponente der kleinen Ribosomen- Untereinheit) HSV-1 Enzephalitis HSV-1 Enzephalitis Invasive Candida-Infektionen CMC, Follikulitis CMC, Follikulitis CMC, Infektionen durch Pilze, Bakterien und Viren (HSV), Autoimmunität (Thyreoiditis, Diabetes, Zytopenien), Enteropathie CMC, Follikulitis, Blepharitis, Makroglossie AD AD CMC, Onychomykosen Trypanosomiasis Fehlen der Milz, Infektionen mit bekapselten Bakterien XR, X-chromosomal rezessiv; NEMO, NF-κB essentieller Modulator; AD, autosomal dominant;, autosomal rezessive; NF-κB, Nukleärer Faktor κb; IRAK4, IL-1 Rezeptorassoziierte Kinase 4; SDF-1, von Stroma-Zellen gebildeter Faktor 1; EVER, Epidermodysplasia verruciformis; TIR, Toll und IL-1 Rezeptor; HPV, humanes Papillomavirus. *Anmerkung der Autoren: NEMO e sind auch ohne ektodermale Dysplasie beschrieben worden. 26

27 Tabelle 8: Komplementdefekte Vererb Wichtigste klinische Symptome ung 1. C1q Mutation bei SLE-ähnlich, Infektionen mit C1QA, C1QB bekapselten Erregern. Gestörte oder C1QC Elimination apoptotischer Zellen 2. C1r Mutation bei C1R SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern 3. C1s Mutation bei C1S SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern 4. C4 Mutation bei C4A SLE-ähnlich, Infektionen mit oder C4B bekapselten Erregern 5. C2 Mutation bei C2 SLE-ähnlich, Vaskulitis, Polymyositis, Infektionen mit bekapselten Erregern 6. C3 Mutation bei C3 Rezidivierende eitrige Infektionen, oder Glomerulonephritis. Atypisches AD HUS bei AD GOF Mutation GOF 7. C5 Mutation bei C5 Neisseria-Infektionen, SLE 8. C6 Mutation bei C6 Neisseria-Infektionen, SLE 9. C7 Mutation bei C7 Neisseria-Infektionen, SLE, Vaskulitis 10. C8α γ*** Mutation bei C8A Neisseria-Infektionen, SLE oder C8G 11. C8ß Mutation bei C8B Neisseria-Infektionen, SLE 12. C9 Mutation bei C9 Neisseria-Infektionen 13. C1 Inhibitor e Mutationen bei SERPING1 C1-Inhibitor Homozygotie Milde Form des hereditären Angiödems C1-Inhibitor Hereditäres Angioödem Heterozygotie Typ I = Antigenmangel AD Hereditäres Angioödem Typ II = Dysfunktion AD Hereditäres Angioödem # Östrogen-abhängig (Typ III); Antigen und in vitro-funktion normal. Zuordnung zu Komplementdefekten nur aus klinischer Sicht. 14. von Faktor B Mutation bei AD Atypisches HUS CFB, führt zu GOF gesteigerter APH50 Aktivität Hereditäres Angioödem, bei Frauen, sowie Männern mit Östrogenüberschuss 15. Faktor D Mutation bei CFD Neisseria-Infektionen 16. Properdin Mutation bei CFP XR Neisseria-Infektionen 17. Faktor I Mutation bei CFI. Spontane Aktivierung des AP mit C3- Verbrauch Rezidivierende bakterielle Infektionen, ahus, MPGN, Präeklampsie 27

28 18. Faktor H (Homozygotie) Faktor H (Heterozygotie) 19. e der Faktor H Mutationen bei related proteins CFHRP1-5. Diese binden C3b. CH50 u. APH50 normal, Auto-Ak gegen H 20. Thrombomodulin Mutation bei THBD, beteiligt an Gerinnungsund Komplementregu -lation 21. MASP1 Mangel Mutation bei MASP1. Defiziente Aktivierung des Lektinweges 22. MASP2 Mangel Mutation bei MASP2. Defiziente Aktivierung des 23. 3MC Syndrom, COLEC Komplement- Rezeptor 2 Mangel (CD21 ) 25. Komplement- Mutation bei CFH Rezidivierende bakterielle Infektionen, ahus, MPGN, Präeklampsie Atypisches hämolytisch-urämisches Lektinweges Mutation bei COLEC11, bindet MASP-1 und MASP-3 Mutation CD21 bei Mutation bei Rezeptor 3 Mangel ITGB2 26. Membran-Kofaktor- Mutation bei Protein (MCP, CD46) CD46, beteiligt an Spaltung von C3b und C4b 27. MAC-Inhibitor Mutation bei (CD59) CD59, reguliert Bildung des Membranattacke- Komplexes 28. Ficolin-3 Mutation bei FCN3, beteiligt an Aktivierung des klassischen Weges AD Syndrom Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom Infektionen, 3MC Syndrom Eitrige Infektionen, entzündliche Lungenerkrankung, Autoimmunität Fehlen des Typ C-Lektins CLK1, faciale Dysmophie, Spaltbildung, Kraniosynostose, Lernbehinderung, benitale, vesicorenale und Gliederfehlbildungen (3MC syndrome) Ist bereits in Tab. 3 aufgeführt Identisch mit LAD 1, s. Tab. 5 AD Infektionen, atypisches HUS, Präeklampsie Komplement-vermittelte Hämolyse, Polyneuropathie Rezidivierende Infektionen besonders der Atemwege, Abszesse. Störung der Bildung von Pneumokokken-Ak MBP = Mannose-bindendes Protein, MASP = MBP-assoziierte Serinprotease, MPGN II = membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II 28