Hirnmetastasen beim Lungenkarzinom

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1 Onkologie D. Binder 1 B. Temmesfeld-Wollbrück 1 R. Wurm 2 C. Woiciechowsky 3 C. Schäper 1 D. Schürmann 1 N. Suttorp 1 T. Beinert 4 Noch immer gilt die Prognose von Patienten mit Lungenkarzinom als infaust, sobald eine Hirnmetastasierung auftritt. Dennoch ist der ehemals vorherrschende therapeutische Nihilismus heute einem stratifizierten multimodalen Therapiekonzept gewichen. Bei der Mehrzahl der Patienten kann die neurologische Symptomatik und damit die Lebensqualität deutlich gebessert werden. Die Lebenserwartung hat sich gegenüber einer rein antiödematösen Therapie verdoppelt, für Subgruppen mit günstigem Prognoseprofil sogar vervielfacht. Hirnmetastasen solider Tumoren werden in der wissenschaftlichen Literatur häufig als gemeinsame Entität behandelt. Dies führte jedoch dazu, dass Studienergebnisse oder stratifizierte Erfahrungsberichte für einzelne Tumorentitäten eher selten vorliegen. Gerade in der Abschätzung zwischen lokaler und systemischer Kontrolle offenbart jedoch die jeweilig zugrundeliegende Tumorentität ihre Bedeutung. Epidemiologie von Hirnmetastasen Brain metastases of lung cancer Zerebrale Absiedelungen entstehen am häufigsten bei Karzinomen der Lunge, gefolgt von Nierenzellkarzinomen, malignen Melanomen und Mammakarzinomen, gastrointestinalen Tumoren und Erkrankungen mit unbekanntem Primärtumor (CUP-Syndrom) (41). Besonders häufig sind zerebrale Tumorabsiedelungen bei bronchialen Adenokarzinomen und kleinzelligen Lungenkarzinomen (22,40,41,43). Die Inzidenzen erreichen in klinischen, autoptischen und radiologischen Untersuchungen zuweilen 50% und mehr. Der Fortschritt in der Therapie des Bronchialkarzinoms und damit die Verlängerung der Überlebenszeiten haben zu einer zunehmenden Inzidenz von metachronen Hirnmetastasierungen geführt. Darüber hinaus stieg die Inzidenz in den letzten Jahren auch mit der zunehmenden Sensitivität der Bildgebung deutlich an. Mit dem breiteren Einsatz der Kernspintomographie wuchs außerdem der Anteil von multiplen Hirnmetastasierungen bei Erstdiagnose zerebraler Raumforderungen (53). Hirnmetastasen beim Lungenkarzinom Klinische Symptomatik und Diagnostik Der Verdacht auf eine Hirnmetastasierung stützt sich bei der Mehrzahl der Patienten auf eine neu aufgetretene neurologische Symptomatik (28, 43). Im Vordergrund des klinischen Erscheinungsbildes stehen dabei Kopfschmerzen. Etwa 10 30% der Hirnmetastasierungen eines Bronchialkarzinoms verursachen fokale oder sekundär generalisierte epileptische Anfälle. In Abhängigkeit von der Lokalisation liegen häufig fokal-neurologische Defizite vor. Kognitive Dysfunktionen, Gedächtnisstörungen oder affektive bzw. Persönlichkeitsveränderungen sind seltener als bei hirneigenen Tumoren (43). Bei Verdacht auf Hirnmetastasen ist die kontrastmittelverstärkte Kernspintomographie (MRT) das aussagekräftigste Verfahren und der Computertomographie (CT) überlegen (53), obwohl diese wegen der geringeren Kosten meist zunächst bevorzugt wird. Bei neurologischer Symptomatik und nicht wegweisender CT ist die MRT das Verfahren der Wahl (48). Bei neurologisch asymptomatischen Patienten wird aus Gründen der Kosteneffektivität routinemäßig nur bedingt zu einer Schnittbilduntersuchung des Kopfes geraten. Beim NSCLC (non small cell lung cancer, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom) wird dies nur im Stadium III empfohlen bzw. von einem geplanten kurativen Vorgehen abhängig gemacht (36,48). Beim SCLC (small cell lung cancer, kleinzelliges Bronchialkarzinom) wird zu einer Schnittbilduntersuchung des Kopfes beim initialen Staging geraten (46) oder diese bei kurativ behandelbarer Erkrankung befürwortet (48). Eine FDG-PET kann zur Differenzierung von Nekrosen und metabolisch aktiven Läsionen dienen (z.b. nach Strahlentherapie), gehört aber auch im Hinblick auf die Kosten nicht zum Standard, zumal es in der diagnostischen Wertigkeit dem MRT meist unterlegen ist (21). 165 Institut 1 Medizinische Klinik m. S. Infektiologie und Pneumologie, Charité Universitätsmedizin Berlin 2 Klinik für Strahlentherapie, Campus Mitte, Charité Universitätsmedizin Berlin 3 Klinik für Neurochirurgie, Campus Virchow-Klinikum, Charité Universitätsmedizin Berlin 4 Abteilung Hämatologie und internistische Onkologie, Klinik Wartenberg Korrespondenz Dr. med. Daniel Binder Medizinische Klinik m.s. Infektiologie und Pneumologie Charite Universitätsmedizin Berlin Augustenburger Platz Berlin Tel.: 030/ Fax: 030/ daniel.binder@charite.de eingereicht: akzeptiert: n ethc???? i s? re Üb Bibliografie DOI: /s Dtsch Med Wochenschr 2006;131: Georg Thieme Verlag Stuttgart New York ISSN

2 166 Tab.1 Gaspar et al. (18): prognostische Klassen und deren medianes Überleben. RPA-Klasse prognostische Eigenschaften medianes Überleben 1 < 65 Jahre, KPS 70, kontrollierter Primärtumor (keine extrazerebralen Metastasen vorhanden) 7,1 Monate 2 nicht in Klasse 1 oder 3 einteilbar 4,2 Monate 3 Karnosky-Index < 70 2,3 Monate kurzgefasst: Besonders bei primären Adenokarzinomen der Lunge und kleinzelligen Lungenkarzinomen sind Hirnmetastasierungen häufig, wobei Kopfschmerzen, fokal-neurologische Defizite, epileptische Anfälle und Wesensveränderungen oft erste Symptome sind. Zur Objektivierung einer vermuteten Hirnmetastasierung dienen CT und MRT. Die MRT kann dabei kleine Raumforderungen mit größerer Sensitivität nachweisen. Prognostische Faktoren Als unabhängige prognostische Faktoren für ein längeres Überleben mehrheitlich ganzhirnbestrahlter Patienten mit Hirnmetastasen unterschiedlicher Tumorentitäten wurden von verschiedenen Autoren u.a. ein geringes Alter ( 65 Jahre), ein guter Allgemeinzustand (Karnofsky-Index 70), ein kontrollierter Primärtumor und das Fehlen weiterer Fernmetastasen ermittelt (1, 18, 27). Von Gaspar et al. (18) wurde daraufhin mittels rekursiver Partitionsanalyse (RPA) eine Einteilung in drei prognostische Gruppen vorgeschlagen (Tab.1), die von anderen Autoren aufgegriffen wurde. Mit Hilfe dieser prognostischen Faktoren können Patienten identifiziert werden, die von einem aggressiven Therapieansatz profitieren könnten (2, 50). Neue Therapieverfahren können an einem prognostisch homogenen Patientengut evaluiert werden (27). Antiödematöse Therapie Bei neu diagnostizierten symptomatischen Hirnmetastasen leitet die Gabe von Kortikosteroiden als unspezifische Maßnahme gegen das peritumorale Ödem die Behandlung ein. Sie führt bei etwa 75% der Patienten zu einer raschen Besserung der Beschwerden, die bereits wenige Stunden nach der ersten Gabe einsetzt und ihre maximale Wirkung nach Stunden erreicht (16). Wegen der geringen mineralokortikoiden Wirkung wird Dexamethason bevorzugt und je nach Erfordernis in Tagesdosen von bis zu 24mg verabreicht. Antikonvulsiva oder Lamotrigin. Eine routinemäßige Medikation bei Patienten ohne erlittenen Anfall ist nicht notwendig. Eine Metaanalyse der American Academy of Neurology untersuchte 12 teils randomisierte Studien auf den Nutzen einer prophylaktischen Gabe von Antikonvulsiva bei ZNS-Metastasierung und fand in keiner eine Verminderung der Anfallsfrequenz (19). Therapeutische Konzepte beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) Operative Therapie. Mit der Entwicklung moderner Operationsstrategien wie Neuronavigation, intraoperativem Ultraschall und Neuromonitoring können Metastasen selbst in Nähe zu eloquenten Arealen wie dem Motorcortex erfolgreich operiert werden (39). Beim NSCLC ist bei synchroner wie metachroner Manifestation einer solitären Metastase die Resektion neben der Radiochirurgie die Therapie der Wahl (23,28,34, 39, 50). Als Entscheidungskriterien für ein primär operatives Vorgehen gelten: solitäre, komplett resektable Hirnmetastase mit guter postoperativer Funktionalität in Verbindung mit nur geringfügiger oder gut beherrschter systemischer Tumorerkrankung bei gutem Allgemeinzustand des Patienten (39). Diese Voraussetzungen sind allerdings in einem nicht selektierten Patientengut in nur etwa 15 bis 20% der Fälle gegeben. Ein neurochirurgisches Vorgehen kann insbesondere bei großen infratentoriellen Raumforderungen erforderlich werden, da hier eine akute Einklemmung droht. Bei thorakal nicht fortgeschrittenem Tumorwachstum und solitärer Hirnmetastase erbringt die kombinierte thorakale und zerebrale chirurgische Resektion relativ gute Ergebnisse (11), in Einzelfällen wird von Langzeitüberlebenden berichtet. In mehreren randomisierten Studien wurde bei Patienten mit solitärer Hirnmetastase der Nutzen einer operativen Therapie mit adjuvanter Ganzhirnbestrahlung (GHB) gegenüber einer alleinigen GHB geprüft (Tab.2). Diese Studien haben Patienten unterschiedlicher Tumorentitäten (Lunge, Mamma, Magen/Darm, Niere, Melanom u.a.), in der Mehrzahl jedoch Patienten mit NSCLC eingeschlossen. In der Studie von Patchell et al. (34) konnte bei deutlich weniger zerebralen Rezidiven (20 vs. 52%, p<0,02) ein signifikanter Überlebensvorteil und eine bessere Lebensqualität für die operative Therapie gezeigt werden. Keinen Vorteil im medianen Überleben sah jedoch die Studie von Mintz et al. (30), was in dieser Arbeit möglicherweise auf den relativ hohen Anteil von Patienten mit extrakraniellen Metastasen zurückzuführen war. Vecht et al. (50) demonstrierte einen deutlichen und statistisch signifikanten Vorteil im Überleben der operierten Patienten. In einer Subgruppenanalyse wurden hier Patienten nach ihrer derzeitigen extrazerebralen Tumoraktivität stratifiziert. Bei Fehlen von extrazerebralen Tumormanifestationen oder mindestens 3-monatiger stabiler Erkrankung war der Vorteil im medianen Überleben für die operativ therapierten Patienten noch etwas deutlicher (12 vs. 7 Monate, p<0,01), während in der Subgruppe mit progredientem extrazerebralem Tumorgeschehen kein Überlebensvorteil ersichtlich war (5 vs. 5 Monate). Nach einem epileptischen Anfall als Folge einer Hirnmetastasierung empfiehlt sich die Einleitung einer antikonvulsiven medikamentösen Therapie (28). Mehrere etablierte Antikonvulsiva sind allerdings wirkungsvolle Induktoren von Cytochrom P450 (z.b. Carbamazepin, Phenytoin) und können zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln von Zytostatika bei einer gleichzeitigen Chemotherapie führen. Deshalb sollten ggf. Substanzen ohne Cytochrom-P450-Induktion verwendet werden, z.b. Valproat, Gabapentin, Levetiracetam, Topiramat Die primäre chirurgische Intervention bei mehreren Hirnmetastasen ist in einigen Fällen technisch möglich, wobei der Prozentsatz der R0-Resektionen niedriger ausfällt als die ca % bei Patienten mit solitären Metastasen (9). Der therapeutische Wert einer chirurgischen Behandlung solcher Patienten ist nicht gesichert, in Frage kommen jedoch vor allem jüngere Patienten in gutem Allgemeinzustand und mit kontrolliertem Primarius.

3 Tab.2 Randomisierte Studien: Operation mit GHB vs. alleinige GHB bei solitärer Hirnmetastase. Autor n (% NSCLC) Bestrahlungsprotokoll (ED/GD) Dauer der funktionellen Unabhängigkeit * Medianes Überleben OP+GHB GHB OP+GHB GHB Patchell (34) 48 (77%) 3 Gy/36 Gy 38 Wo. (p<0,01) 8 Wo. 40 Wo. (p<0,01) 15 Wo. Mintz (30) 84 (54%) 3 Gy/30 Gy n.r. n.r. 5,6 Mo. (n.s.) 6,3 Mo. Vecht (50) 63 (52%) 2 Gy/40 Gy 7,5 Mo. (p = 0,06) 3,5 Mo. 10 Mo. (p = 0,04) 6 Mo. * Funktionelle Unabhängigkeit: KPS 70% (34), Karnofsky-Index 70%, neurologischer Status 0/1 (von 3) (50) OP Operation, GHB Ganzhirnbestrahlung, ED Einzeldosis, GD Gesamtdosis, n.r. = nicht registriert Tab.3 Retrospektive, nichtrandomisierte Studien: Vergleich der chirurgischen und radiochirurgischen Therapie bei Hirnmetastasen. Autor n (% NSCLC)* n Lokale Rezidive ** in % 1 Jahres Überleben/ medianes Überleben OP SRS OP SRS OP SRS O Neill (33) 97 (53 %) 74 (±GHB) 23 (±GHB) 58% (p = 0,02) 0% 62% (n.s.) 56% Bindal (10) 75 (26%) 62 (±GHB) 31 (±GHB) 13 % (p< 0,01) 39% 16,4 Mo. (p < 0,01) 7,5 Mo. Muacevic (31) 108 (31%) 52 (+GHB) 56 25% (p n.r.) 17% 68 Wo. (n.s.) 35 Wo. OP neurochirurgische Therapie, SRS stereotaktische Radiochirurgie, GHB Ganzhirnbestrahlung * andere Entitäten: Mamma, Magen/Darm, Harnwege, Melanom ** lokale Rezidive definiert als Rezidiv am ursprünglichen Resektionsort Die Risiken einer operativen Therapie gelten heute als gering. In einer retrospektiven Analyse von insgesamt neurochirurgischen Eingriffen in den Jahren bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug die operative Hospitalmortalität lediglich 2,3%, über 80% der Patienten konnten direkt nach Hause entlassen werden (6). Radiochirurgie. Radiochirurgische Konzepte sind eine Alternative zur Metastasenchirurgie mit geringeren Komplikationsraten, kürzerer Verweildauer im Krankenhaus und damit günstigerem Kostenprofil (23,42). Die stereotaktische Radiochirurgie ist bei solitärer wie bei mehreren Metastasen technisch durchführbar (10,23), wenn die Größe der einzelnen Raumforderungen ca. 3,5cm nicht überschreitet, und eignet sich ggf. auch zur Therapie chirurgisch nicht resektabler Tumoren. Bisher liegen lediglich retrospektive Studiendaten vor, die die konventionelle Metastasenchirurgie mit der stereotaktischen Radiochirurgie vergleichen (Tab.3). Hier offenbarten sich teilweise Schwächen in der Methodik. So waren z.b. in der Studie von O Neill (33) die Patienten bezüglich des Allgemeinzustandes und der begleitenden GHB nicht gleich verteilt. Bei Muacevic (31) waren die radiochirurgisch behandelten Läsionen signifikant kleiner, außerdem wurden nur die neurochirurgisch behandelten Patienten ganzhirnbestrahlt. Eine klare Tendenz zeigte sich lediglich bei Bindal (10), wo lokale Kontrolle und Überleben bei den operierten Patienten besser waren als in der radiochirurgisch therapierten Gruppe. In den beiden anderen Studien offenbarten sich inkonsistente Trends bezüglich lokaler Kontrolle und Überlebensdaten, bei O Neill (33) kam es bei den operierten Patienten auffallend häufig zu lokalen Rezidiven. Insgesamt scheinen die Ergebnisse stark abhängig vom jeweiligen Zentrum zu sein und bedürfen dringend der Überprüfung durch multizentrische, prospektiv-randomisierte Studien, zumal für beide Verfahren das Profil positiver Prognosefaktoren (Alter, Performance, Fehlen von neurologischen Defiziten, Einzelmetastase) ähnlich ist. So steht neben der pauschalen Frage, welches Verfahren die besseren Langzeitresultate erbringt, insbesondere die Identifikation der Subgruppen aus, die von der jeweiligen Therapie am meisten profitieren. Ein Überlebensvorteil der Radiochirurgie bei Vorliegen von zwei oder drei Metastasen konnte bislang nur für einige Patientensubgruppen gesichert werden. Andrews et al. (2) konnten im prospektiv-randomisierten Vergleich zwischen Radiochirurgie mit GHB vs. alleiniger GHB bei zwei oder drei Raumforderungen keinen Überlebensvorteil zeigen (median 5,8 vs. 6,7 Mo., n.s.), während Patienten mit einer singulären Metastase in dieser Studie von der kombinierten Behandlung profitierten (6,5 vs. 4,9 Mo., p=0,04). Auch Patienten der Klasse 1 der rekursiven Partitionsanalyse nach Gaspar (RPA-Klasse 1) (versus Klasse 2, mit 1 3 Raumforderungen) lebten signifikant länger (11,6 vs. 9,6 Mo., p=0,045). Im Therapiearm mit zusätzlichem stereotaktischem Bestrahlungsboost war der Performance Status nach 6 Monaten bei signifikant mehr Patienten gebessert. Komplikationen oder Nebenwirkungen müssen bei der stereotaktischen Radiochirurgie verhältnismäßig selten befürchtet werden. Im Vergleich zur fraktionierten Ganzhirnbestrahlung kommt es zu einer geringeren Beeinträchtigung der Lebensqualität. Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und passagere Verschlechterungen der neurologischen Symptomatik sind in der Mehrzahl der Fälle ödembedingt. Bei weniger als 10% der behandelten Patienten entwickeln sich therapiebedürftige Nekrosen des tumorfreien mitbestrahlten Gewebes. kurzgefasst: Eine neurochirurgische Intervention kann als Notfallmaßnahme bei Einklemmungsgefahr indiziert sein. Daneben kann die neurochirurgische Resektion das Überleben von Patienten mit singulärer Hirnmetastase eines NSCLC verlängern. Auch für die stereotaktische Radiochirurgie ist in dieser Situation ein Überlebensvorteil belegt, daneben kann sie auch bei Patienten mit zwei oder drei Raumforderungen Symptome bessern. Vor allem jüngere Patienten in gutem Allgemeinzustand mit beherrschtem extrazerebralem Tumorgeschehen profitieren von Metastasenchirurgie und stereotaktischer Bestrahlung. 167

4 Tab.4 Prospektiv-randomisierte Studien: Chirurgische/radiochirurgische Therapie mit vs. ohne GHB. Autor OP/SRS n (% NSCLC) Bestrahlungsprotokoll (ED/GD, Gy) Zerebrale Rezidive in % Medianes Überleben OP/SRS+GHB OP/SRS OP/SRS+GHB OP/SRS Patchell (35) OP 95 (60%) 1,8/50,4 18% (p<0,001) 70% 48 Wo. (n.s.) 43 Wo. Aoyama (4) SRS 132 (67 %) 3,0/30,0 82% (p = 0,001) 48% 7,6 Mo (n. s.) 7,9 Mo. OP neurochirurgische Therapie, SRS stereotaktische Radiochirurgie, GHB Ganzhirnbestrahlung, ED Einzeldosis, GD Gesamtdosis 168 Ganzhirnbestrahlung nach chirurgischer oder radiochirurgischer Therapie. Durch eine GHB nach operativer Resektion oder Radiochirurgie sollen mögliche subklinische und in der Bildgebung nicht darstellbare Metastasen sowie nicht resezierte Metastasenreste behandelt werden. Daneben kann eine Boosterung des Tumorbetts sinnvoll sein. In einer multizentrischen retrospektiven Datenerhebung von Sneed et al. (47) wurde der Nutzen einer solchen GHB untersucht, wenn sie mit einer stereotaktischen Bestrahlung einer oder mehrerer Hirnfiliae kombiniert wurde (60%, 22%, 7%, 9% der Patienten mit singulären bzw. 2, 3 oder 4 Raumforderungen). Sie wurden verglichen mit Patienten, die nur eine radiochirurgische Therapie erhalten hatten. Obwohl kombiniert behandelte Patienten länger frei von zerebralen Metastasen waren (median 15,9 vs. 8,3 Monate, p=0,008) verlängerte die zusätzliche GHB weder das Überleben im Gesamtkollektiv (11,1 vs. 11,3 Monate) noch in einer der untersuchten Subgruppen. Bisher sind Ergebnisse von zwei Studien verfügbar, die den Nutzen einer zusätzlichen GHB prospektiv-randomisiert geprüft haben (Tab.4). Dabei wurden in der Studie von Patchell et al. (35) operierte Patienten mit einer singulären Hirnmetastase eingeschlossen, während in der Zwischenauswertung von Aoyama et al. (4) radiochirurgisch therapierte Patienten mit 1 4 Raumforderungen einbezogen wurden. Während beide Studien anhand der Häufigkeit eines zerebralen Rezidivs im Verlauf eine deutlich höhere lokale Kontrolle der Metastasen sahen, konnte weder in der Studie von Patchell noch in der von Aoyama ein verlängertes Überleben durch die zusätzliche GHB erreicht werden. Bei kritischer Wertung der vorliegenden Daten ist somit die adjuvante Strahlentherapie, sofern die Metastase vollständig entfernt ist, nicht obligat zu fordern. Palliative Ganzhirnbestrahlung. Die palliative GHB ist beim multiplen zerebralen Metastasenbefund eines NSCLC der therapeutischen Standard (23, 28). Jedoch ist die erreichte Überlebenszeit mit 2 6 Monaten kurz und die zu erreichende Verbesserung der neurologischen Symptomatik oft unbefriedigend (8). Ein optimales Bestrahlungsschema in der palliativen Therapie multipler Hirnmetastasen kann derzeit aus dem Blickwinkel der Effektivität nicht eindeutig definiert werden. Im palliativen Ansatz werden zumeist 10 Fraktionen mit einer Gesamtdosis von 30 Gy gegeben. Die besten Daten zum Effekt von Dosis und Protokoll auf das Behandlungsergebnis stehen aus mehreren großen multi-institutionellen Studien der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) zur Verfügung. Von Komarnicky et al. (25) wurden Daten einer vierarmigen Studie mit 859 Patienten publiziert, in denen jeweils ein konventionell fraktioniertes Schema (10 3 Gy) gegen ein hypofraktioniertes (6 5 Gy) Protokoll, jeweils ohne bzw. mit einer strahlensensibilisierenden Substanz (Misonidazol) randomisiert wurde. Das mediane Überleben aller Patienten lag bei 3,9 Monaten. Für keinen Studienarm konnte ein statistisch fassbarer Überlebensunterschied gezeigt werden. In einer anderen großen randomisierten Studie von Murray et al. (32) mit 445 Patienten ergab der Vergleich eines konventionellen Bestrahlungsprotokolls (10 3 Gy) mit einem hyperfraktionierten Schema (1,6 Gy zweimal täglich bis 32 Gy, dann 24,4 Gy Boost in 14 Fraktionen) keine signifikanten Unterschiede im Überleben (1-Jahres-Überleben 19% vs. 16%, n.s.). Somit gibt es anhand der verfügbaren Evidenz momentan keine ausreichenden Argumente, um vom etablierten Bestrahlungsprotokoll mit 3 Gy Einzeldosis und 30 Gy Gesamtdosis abzurücken. Protrahierte neurotoxische Effekte nach einer Strahlentherapie sind dosis- und fraktionierungsabhängig. Sie können insbesondere die nach multimodaler Therapie erzielten Langzeitresultate schmälern. Neben der akuten Toxizität mit Symptomen wie Übelkeit, Zephalgien oder Abgeschlagenheit kann es mittelfristig zu einem Fatigue- Syndrom, Dysfunktion der Tuba eustachii, Gedächtnisstörungen und Wesensveränderungen bis hin zur Demenz und Ataxie kommen. Stets tritt eine reversible Alopezie ein. Unter Strahlentherapie kann initial eine vorübergehende Verschlechterung der neurologischen Symptomatik auftreten, die durch eine begleitende antiödematöse Therapie nicht immer sicher beherrscht wird (Abb.1). kurzgefasst: Die palliative Ganzhirnbestrahlung ist die Therapie der Wahl bei Patienten mit multiplen Hirnmetastasen eines NSCLC. In der adjuvanten Situation nach neurochirurgischer Resektion oder stereotaktischer Radiochirurgie einer singulären Metastase erhöht sie die lokale Kontrolle, das Überleben wird jedoch nicht verlängert. Chemotherapie. Die Chemotherapie ist im Vergleich zu chirurgischen und strahlentherapeutischen Maßnahmen bei Hirnmetastasen bisher weniger gut definiert. Häufig wird von einer Wirkungseinschränkung der Chemotherapie durch die Blut-Hirn-Schranke bzw. Blut-Liquor-Schranke ausgegangen. Im Bereich von zerebralen Metastasen ist das Gefäßsystem jedoch verändert, und eine Blut-Hirnschranke ist nicht vorhanden. Dies zeigt sich u.a. auch in der Darstellbarkeit von Hirnmetastasen in der CT mittels intravenös verabreichter Kontrastmittel (7). Beim zerebral metastasierten NSCLC konnte demonstriert werden, dass sich unter alleiniger Chemotherapie das Ansprechen von ZNS- Metastasen nicht wesentlich vom Ansprechen des Primärtumors unterscheidet. Unter alleiniger Erstlinien-Chemotherapie ergaben sich in Phase-II-Studien an Patienten mit zerebral metastasiertem NSCLC beispielsweise in der Bildgebung zerebrale Ansprechraten von 28% (Therapie mit Cisplatin und Fotemustin, 15), 35% (Kombination von Cisplatin und Teniposid, 29) und 38% (Cisplatin/Paclitaxel mit Gemcitabin oder Vinorelbin, 14). Die Chemotherapie kann beim neurologisch symptomatischen Patienten zur Palliation eingesetzt werden, wenn operative oder strahlentherapeutische Maßnahmen ausgeschöpft bzw. nicht sinnvoll sind. Beim asymptomatischen

5 Tab.5 Randomisierte Phase-II-Studien zur simultanen Chemotherapie während Ganzhirnbestrahlung. Autor n (% SCLC/ NSCLC) Substanz Bestrahlungsprotokoll (ED/GD) Zerebrales Ansprechen in % Medianes Überleben CT+GHB GHB CT+GHB GHB Antonadou (3) 48 (19%/65%) Tem* 2/40 Gy 96% (p = 0,017) 67% 8,6 Mo. (n.s.) 7,0 Mo. Verger (51) 82 (51% Lunge) Tem* 3/30 Gy 32% (n.s.) 32% 4,5 Mo. (n.s.) 3,1 Mo. Guerrieri (20) 42 (0/100%) Carbo* 4/20 Gy 29% (n.s.) 10% 3,7 Mo. (n.s.) 4,4 Mo. *Tem Temozolomid, Carbo Carboplatin, CT Chemotherapie, GHB Ganzhirnbestrahlung, ED Einzeldosis, GD Gesamtdosis Patienten mit multiplen Hirnmetastasen beim NSCLC kann als Alternative zur GHB initial mit einer Chemotherapie begonnen werden (23), wobei engmaschig mittels CT oder MRT kontrolliert werden muss. Bei einem zerebralen Progress während der Therapie sollte umgehend auf eine GHB umgestellt werden, ansonsten sollte diese im Anschluss an die Chemotherapie begonnen werden (23). Noch experimentell ist eine simultane Chemotherapie unter laufender GHB, um Ansprechen und Überleben zu verbessern. In einem Kollektiv von 33 Patienten mit Hirnmetastasen eines NSCLC ergab sich z.b. unter einer Polychemotherapie mit Cisplatin, Mitomycin und Vindesin und begleitender Ganzhirnbestrahlung eine zerebrale Ansprechrate von 76% (17). Die mediane Überlebensdauer lag mit etwa 10 Monaten im Rahmen der Ergebnissen systemischer Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem Lungenkarzinom ohne Hirnfiliae. Randomisierte Studien, die eine Steigerung der Effektivität einer GHB durch eine simultane Chemotherapie prüfen, beschränken sich bisher auf kleinere Phase-II-Studien mit weniger als 100 Patienten. Hier wurde als strahlensensibilisierende Substanz u.a. Temozolomid verwendet, da diese Substanz liquorgängig und relativ gut verträglich ist. In der Studie von Antonadou (3)(Tab.5) ergab sich z.b. ein signifikanter Vorteil im zerebralen Ansprechen für den kombinierten Arm, das hier bei 96% lag. Dagegen konnte die randomisierte Studie von Verger (51), die auch Temozolomid verwendete, kein verbessertes Ansprechen durch eine simultane Radiochemotherapie demonstrieren. In beiden Studien zeigte sich ein Trend zu verlängertem medianem Überleben, dieser Vorteil war jedoch nicht statistisch signifikant. Die systematischen Erfahrungen mit simultaner radio- und chemotherapeutischer Behandlung beim NSCLC mit Hirnmetastasen sind derzeit noch gering, zeigen aber wesentliche therapeutische Optionen auf. Der allgemeine Trend zu multimodalen Therapiekonzepten in der Hämatologie und Onkologie zeichnet sich auch in der Hirnmetastasenbehandlung deutlich ab. Dies beinhaltet u.a. die Integration systemischer Chemotherapien, deren Bedeutung in Zukunft auch bei der Versorgung von Patienten mit Hirnmetastasen zunehmen wird. kurzgefasst: Zerebrale Metastasen sind nicht durch eine Blut- Hirn-Schranke vom Blutkreislauf getrennt und können durch zytostatische Substanzen erreicht werden. Ein Therapieversuch mittels Chemotherapie ist insbesondere dann indiziert, wenn strahlentherapeutische Maßnahmen bereits ausgeschöpft sind. Der simultane Einsatz mit einer Ganzhirnbestrahlung ist Gegenstand aktueller Studien. singuläre Hirnmetastase nicht erfolgt erfolgt Patienten mit KI<70% Alternativen neurochirurgische Resektion mehrere Hirnmetastasen Gabe von Kortikosteroiden bei Ödem, Antikonvulsiva nach epileptischem Anfall bei Einklemmungsgefahr neurochirurgischer Eingriff in Notfallindikation stereotaktische Radiochirurgie (wenn ØÃ3,5 cm) Ganzhirnbestrahlung Abb.1 Algorithmus zur Therapie von synchronen Hirnmetastasen beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom. Therapeutische Konzepte beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) Alternative für asymptomatische Patienten Chemotherapie (engmaschige Kontrolle mit CT/MRT, bei Progression oder Entwicklung einer neurologischen Symptomatik sofortige GHB, ansonsten GHB nach Abschluß der Chemotherapie) stereotaktischer Bestrahlungsboost - bei 2 3(4) Raumforderungen ØÃ3,5 cm -bei Patienten mit KI mind. 70 % Erarbeitung des weiteren Therapieplans im interdisziplinären Team abhängig vom Vorliegen weiterer (extrazerebraler) Fernmetastasen, T-/N-Stadium, Alter, Allgemeinzustand und Organfunktion des Patienten Das kleinzellige Bronchialkarzinom (SCLC) gehört zu den therapiesensiblen Tumoren und hat in besonderer Weise systemischen Charakter. Zerebrale Absiedlungen kommen im Krankheitsverlauf bei ca % aller Patienten vor, wobei eine diffuse zerebrale Metastasierung am häufigsten ist. Viele wegweisende Studien der letzten Jahre haben Patienten mit SCLC nicht berücksichtigt, so dass es wenig Neuerungen in der Therapie der Hirnmetastasen gibt. Sind Hirnmetastasen eines SCLC symptomatisch, empfiehlt sich eine Ganzhirnbestrahlung mit 30 Gy in 10 täglichen Fraktionen (13). Liegt auch eine extrazerebrale Tumorprogression vor (oder ist der Patient erstdiagnostiziert), sollte sich eine Chemotherapie anschließen. Sind die zerebralen Metastasen asymptomatisch, kann mit der Chemotherapie begonnen werden (12,23). Ob dann unmittelbar eine GHB angeschlossen oder bis zur zerebralen Tumorprogression abgewartet werden sollte, wird momentan intensiv diskutiert, die frühe GHB 169

6 170 wird jedoch favorisiert (12). Die simultane Chemotherapie unter laufender GHB entspricht derzeit nicht dem klinischen Standard, wird aber in Studienprotokollen angewendet. Postmus et al. (37) verglichen randomisiert insgesamt 120 bisher nicht therapierte Patienten mit zerebral metastasiertem SCLC. In einem Arm wurde chemotherapeutisch mit Teniposid (VM-26) behandelt, im anderen zusätzlich eine GHB (3 Gy ED, 30 Gy GD über 2 Wochen) verabreicht. Im kombinierten Arm war das zerebrale radiologische Ansprechen verbessert (57% vs. 22%, p<0,001) und die Zeit bis zur zerebralen Progression signifikant länger. Ein signifikanter Überlebensvorteil konnte dagegen nicht gezeigt werden (3,5 Monate bei VM26+GHB vs. 3,2 Monate bei VM26), was möglicherweise durch eine unzureichende extrazerebrale Krankheitskontrolle bedingt war. Somit deutet sich eine potentere Wirkung der kombinierten Therapie beim SCLC an. Gerechtfertigt wird diese Therapie jedoch nur, wenn solcherart behandelte Patienten auch tatsächlich länger leben. Ob ein neurochirurgisches oder radiochirurgisches Vorgehen einen zusätzlichen Vorteil erbringt, konnte bisher nicht durch prospektivrandomisierte Studiendaten belegt werden. Davon unberührt bleiben natürlich operativ interventionsbedürftige Notfallindikationen. In einzelnen Kasuistiken wird nach operativer Resektion einer Einzelmetastase von Langzeitüberlebenden berichtet (38). In einer retrospektiven Datenerhebung von Serizawa et al. (42) wurden 245 Patienten mit Hirnmetastasen bei Bronchialkarzinom ausgewertet, von denen 34 ein SCLC hatten. Die Patienten hatten teils multiple Raumforderungen. Waren diese größer als 3cm, wurden sie offenchirurgisch entfernt, bei geringerer Größe mittels Gamma-Knife angegangen. Die lokalen Kontrollraten nach einem Jahr waren beim NSCLC wie SCLC sehr gut (98%, 94,5%), das mediane Überleben lag bei 9,1 Monaten (SCLC) bzw. 8,6 Monaten (NSCLC). Bei Durchsicht der wenigen zur Verfügung stehenden Daten scheint eine aggressivere lokale Therapie bei ausgewählten Patienten eventuell erfolgversprechend und wird von einigen Autoren empfohlen (12), prospektive Daten sind hierzu jedoch noch nicht verfügbar. Sind strahlentherapeutische Maßnahmen ausgeschöpft, kann ein systemischer Therapieversuch unternommen werden. In den beiden größten Phase-II-Studien konnten beispielsweise bei ZNS-Manifestationen mit einer alleinigen Erstlinien-Polychemotherapie Ansprechraten von 85% (26) (alternierende Therapie mit 9 verschiedenen Substanzen) und 53% (49)(Cyclophosphamid, Vincristin, Etoposid) erreicht werden. Momentan sind grundsätzliche Fragen bezüglich der Behandlung von Patienten mit SCLC und Hirnmetastasen ungeklärt. Daher müssen in Zukunft verstärkt Anstrengungen unternommen werden, um solche Patienten in randomisierte Studienkonzepte einzubringen (Abb.2). kurzgefasst: Beim zerebral metastasierten kleinzelligen Bronchialkarzinom ist die palliative Ganzhirnbestrahlung die Therapie der Wahl. Der Wert von lokalen Therapien wie Neuro- und Radiochirurgie ist nicht durch Studien gesichert (ausgenommen Notfallindikationen bei Einklemmungsgefahr). Die Chemotherapie kann bei asymptomatischen Patienten und bei strahlentherapeutisch austherapierten Patienten zum Einsatz kommen. Protokolle zur simultanen Radiound Chemotherapie werden derzeit klinisch geprüft. Gabe von Kortikosteroiden bei Ödem, Antikonvulsiva nach epileptischem Anfall bei Einklemmungsgefahr neurochirurgischer Eingriff in Notfallindikation Alternative für asymptomatische Patienten Chemotherapie (engmaschige Kontrolle mit CT/MRT, bei Progression oder Entwicklung einer neurologischen Symptomatik sofortige GHB, ansonsten GHB nach Abschluß der Chemotherapie) Ganzhirnbestrahlung weitere Therapieplanung je nach Vorliegen weiterer (extrazerebraler) Fernmetastasen, T-/N-Stadium, Alter und Allgemeinzustand des Patienten Abb.2 Algorithmus zur Therapie von synchronen Hirnmetastasen beim kleinzelligen Lungenkarzinom. Rezidivierende Hirnmetastasen Nur wenige systematische Studien behandeln das Thema der rezidivierenden Hirnmetastasen, obgleich sich nach erfolgreicher operativer Resektion einer oder mehrerer Primärläsionen bei 30 50% der Patienten lokale Rezidive entwickeln (39). Nach palliativer Ganzhirnbestrahlung kommt es in der Regel ebenfalls zur erneuten zerebralen Tumorprogression. Zwar erscheinen die Behandlungsoptionen gegenüber der Erstmanifestation der Hirnmetastasen eingeschränkt, doch gilt heute der Grundsatz nicht mehr, bei zerebralen Rezidiven von einer nochmaligen therapeutischen Intervention abzusehen (5). Ausgewählte Patienten mit operablen Rezidiven eines NSCLC profitieren von einer Re-Metastasektomie. So wurden bei insgesamt 109 Patienten mit zerebralen Rezidiven eines NS- CLC Fälle mit und ohne Rezidivoperation verglichen (5). Operierte Patienten lebten mit 15 Monaten deutlich länger (vs. 10 Monate, p<0,001). Alternativ hierzu bietet sich die stereotaktische Radiochirurgie an, die auch bei vorangegangener GHB wirksam und sicher ist (44) und bei Bedarf ggf. auch wiederholt werden kann. Ist die Operation oder Radiochirurgie wie bei multiplen Metastasen nicht möglich oder indiziert, kann auch bei ganzhirnbestrahlten Patienten eine erneute GHB zur Besserung der neurologischen Symptomatik durchgeführt werden. Wong et al. (52) berichteten über 86 Patienten mit zerebraler Tumorprogression nach GHB, die erneut mit 20 Gy bestrahlt wurden. Dies führte bei 70% der Patienten zu einer Besserung der neurologischen Symptomatik. Neurologische Langzeittoxizität wurde bei der ohnehin eingeschränkten Überlebenszeit der Patienten nur selten beobachtet. Strahlentherapeutisch vor- oder austherapierte Patienten können darüber hinaus chemotherapeutisch behandelt werden. Korfel et al. (24) demonstrierten in diesem Zusammenhang bei chemotherapeutisch vorbehandelten und teilweise

7 ganzhirnbestrahlten Patienten mit SCLC unter Behandlung mit Topotecan ein gutes zerebrales Ansprechen von 30%, das mediane Überleben betrug 3,6 Monate. Fazit Die Prognose eines zerebral metastasierten Lungenkarzinoms ist noch immer ungünstig, doch kann durch eine individualisierte multimodale Therapie eine Lebenszeitverlängerung und Symptomverbesserung erreicht werden. Entscheidend für die Auswahl der Therapie sind Anzahl, Lokalisation und Größe der Hirnmetastasen, die zugrundeliegende Tumorentität, Alter und Allgemeinzustand der Patienten sowie die extrazerebrale Tumoraktivität. Günstige prognostische Faktoren rechtfertigen ein aggressiveres therapeutisches Vorgehen. Bestandteile der Therapie können Ganzhirnbestrahlung, operative Metastasenresektion und stereotaktische Radiochirurgie sein. Die Chemotherapie kann zum Behandlungserfolg beitragen, die simultane Anwendung mit einer Ganzhirnbestrahlung ist Gegenstand aktueller Studien. Konsequenz für Klinik und Praxis Patienten mit Lungenkarzinom und Hirnmetastasen bedürfen einer individualisierten, u.a. nach Tumorentität, Metastasenzahl, Alter und Allgemeinzustand festgelegten Therapie. Die Therapieentscheidungen sollten interdisziplinär getroffen werden. Literatur 1 Agboola O, Benoit B, Cross P et al. Prognostic factors derived from recursive partition analysis (RPA) of radiation therapy oncology group (RTOG) brain metastases trials applied to surgically resected and irradiated brain metastatic cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004; 363: Antonadou D, Paraskevaidis M, Sarris G et al. Phase II randomized trial of temozolomide and concurrent radiotherapy in patients with brain metastases. J Clin Oncol 2002; 20: Aoyama H, Shirato H, Nakagawa K, Tago M. Interim report of the JROSG-99 1 multi-institutional randomized trial, comparing radiosurgery alone vs. radiosurgery plus whole brain irradiation for 1 4 metastases (Presentation data). Proc ASCO 2004; 23: Arbit E, Wronski M, Burt M, Galicich JH. The treatment of patients with recurrent brain metastases A retrospective analysis of 109 patients with nonsmall cell lung cancer. Cancer 1995; 76: Barker FG. Craniotomy for the resection of metastatic brain tumors in the US, Cancer 2004; 100: van den Bent MJ. The role of chemotherapy in brain metastases. Eur J Cancer 2003; 39: Bezjak A, Adam J, Barton R et al. Symptom response after palliative radiotherapy for patients with brain metastases. Eur J Cancer 2002; 38: Bindal RK, Sawaya R, Leavens ME, Lee JJ. Surgical treatment of multiple brain metastases. J Neurosurg 1993; 79: Bindal AK, Bindal RK, Hess KR et al. Surgery versus radiosurgery in the treatment of brain metastasis. J Neurosurg 1996; 84: Bonnette P, Puyo P, Gabriel C et al. Surgical management of non-small cell lung cancer with synchronous brain metastases. Chest 2001; 119: Bunn PA, Witta SE, Kavanagh B. Brain metastases in small cell lung cancer The Quan/Videtic/Suh article reviewed. Oncology (Huntingt) 2004; 18: Chen C, Gaspar LE. Brain metastases in small cell lung cancer The Quan/Videtic/ Suh article reviewed. Oncology (Huntingt) 2004; 18: Cortes J, Rodriguez J, Aramendia JM et al. Front-line paclitaxel/cisplatin-based chemotherapy in brain metastases from non-small-cell lung cancer. Oncology 2003; 64: Cotto C, Berille J, Souquet PJ et al. A phase II trial of fotemustine and cisplatin in central nervous system metastases from non-small cell lung cancer. Eur J Cancer 1996; 32A: French LA, Galicich JH. The use of steroids for control of cerebral edema. Clin Neurosurg 1964; 10: Furuse K, Kamimori T, Kawahara M et al. A pilot study of concurrent whole-brain radiotherapy and chemotherapy combined with cisplatin, vindesine and mitomycin in non-small-cell lung cancer with brain metastasis. Br J Cancer 1997; 75: Gaspar L, Scott C, Rotman M et al. Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three radiation therapy oncology group (RTOG) brain metastases trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37: Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA et al. Practice parameter: anticonvulsant prophylaxis in patients with newly diagnosed brain tumors. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000; 54: Guerrieri M, Wong K, Ryan G et al. A randomised phase III study of palliative radiation with concomitant carboplatin for brain metastases from non-small cell carcinoma of the lung. Lung Cancer 2004; 46: Hellwig D, Ukena D, Paulsen F, Bamberg M, Kirsch C-M. Metaanalyse zum Stellenwert der Positronen-Emissionstomographie mit F-18-Fluorodesoxyglukose (PDG-PET) bei Lungentumoren. Pneumologie 2001; 55: Herth FJF, Eberhardt R. Screeningprogramme für das Bronchialkarzinom Contra. Dtsch Med Wochenschr 2005; 130: Kelly K, Jr. Bunn PA. Is it time to reevaluate our approach to the treatment of brain metastases in patients with non-small cell lung cancer? Lung Cancer 1998; 20: Korfel A, Oehm C, von Pawel J et al. Response to topotecan of symptomatic brain metastases of small-cell lung cancer also after whole-brain irradiation: a multicentre phase II study. Eur J Cancer 2002; 38: Komarnicky LT, Phillips TL, Martz K, Asbell S, Isaacson S, Urtasun R. A randomized phase III protocol for the evaluation of misonidazole combined with radiation in the treatment of patients with brain metastases (RTOG-7916). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 20: 53 58S> 26 Kristjansen PE, Soelberg Sorensen P, Skov Hansen M, Hansen HH. Prospective evaluation of the effect on initial brain metastases from small cell lung cancer of platinum-etoposide based induction chemotherapy followed by an alternating multidrug regimen. Ann Oncol 1993; 4: Lagerwaard FJ, Levendag PC, Nowak PJCM, Eijkenboom WMH, Hanssens PEJ, Schmitz PIM. Identification of prognostic factors in patients with brain metastases: A review of 1292 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 43: Langer CJ, Mehta MP. Current management of brain metastases, with a focus on systemic options. J Clin Oncol 2005; 23: Minotti V, Crino L, Meacci ML et al. Chemotherapy with cisplatin and teniposide for cerebral metastases in non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1998; 20: Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP et al. A Randomized Trial to Assess the Efficacy of Surgery in Addition to Radioctherapy in Patients with a Single Cerebral Metastasis. Cancer 1996; 78: Muacevic A, Kreth FW, Horstmann GA et al. Surgery and radiotherapy compared with gamma knife radiosurgery in the treatment of solitary cerebral metastases of small diameter. J Neurosurg 1999; 91: Murray KJ, Scott C, Greenberg HM et al. A randomized phase III study of accelerated hyperfractionation versus standard in patients with unresected brain metastases: A report of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39: O Neill BP, Iturria NJ, Link MJ, Pollock BE, Ballman KV, O Fallon JR. A comparison of surgical resection and stereotactic radiosurgery in the treatment of solitary brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55: Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990; 322: Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain A randomized trial. JAMA 1998; 280: Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update J Clin Oncol 2004; 22: Postmus PE, Haaxma-Reiche H, Smit EF et al. Treatment of brain metastases of small-cell lung cancer: comparing teniposide and teniposide with whole-brain radiotherapy--a phase III study of the European Organization for the Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 2000; 18: Quan AL, Videtic GMM, Suh JH. Brain metastases in small cell lung cancer. Oncology (Huntingt) 2004; 18: Sawaya R, Ligon BL, Bindal AK, Bindal RK, Hess KR. Surgical treatment of metastatic brain tumors. J Neurooncol 1996; 27: Schmidt B, Liebers U, Witt C. Screeningprogramme für das Bronchialkarzinom Pro. Dtsch Med Wochenschr 2005; 130: Schouten LJ, Rutten J, Huveneers HAM, Twijnstra A. Incidence of Brain Metastases in a Cohort of Patients with Carcinoma of the Breast, Colon, Kidney, and Lung and Melanoma. Cancer 2002; 94: Serizawa T, Ono J, Iichi T et al. Gamma knife radiosurgery for metastatic brain tumors from lung cancer: a comparison between small cell and non-small cell carcinoma. J Neurosurg 2002; 97: Seute T, Leffers P, ten Velde GP, Twijnstra A. Neurologic disorders in 432 consecutive patients with small cell lung carcinoma. Cancer 2004; 100: Shaw E, Scott C, Souhami L et al. Single dose radiosurgical treatment of recurrent previously irradiated primary brain tumors and brain metastases: final report of RTOG protocol Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: Sheehan JP, Sun MH, Kondziolka D, Flickinger J, Lunsford LD. Radiosurgery for non-small cell lung carcinoma metastatic to the brain: long-term outcomes and prognostic factors influencing patient survival time and local tumor control. J Neurosurg 2002; 97: Simon GR, Wagner H. American College of Chest Physicians: Small cell lung cancer. Chest 2003; 123: 259S 271S(Suppl 1 47 Sneed PK, Suh JH, Goetsch SJ et al. A multi-institutional review of radiosurgery alone vs. radiosurgery with whole brain radiotherapy as the initial management of brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: Thomas M, Gatzemeier U, Goerg R et al. Empfehlungen zur Diagnostik des Bronchialkarzinoms. Pneumologie 2000; 54: Twelves CJ, Souhami RL, Harper PG et al. The response of cerebral metastases in small cell lung cancer to systemic chemotherapy. Br J Cancer 1990; 61: Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM et al. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol 1993; 33: Verger E, Gil M, Yaya R et al. Temozolomide and concomitant whole brain radiotherapy in patients with brain metastases: a phase II randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61: Wong WW, Schild SE, Sawyer TE, Shaw EG. Analysis of outcome in patients reirradiated for brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 34: Yokoi K, Kamiya N, Matsuguma H et al. Detection of brain metastasis in potentially operable non-small cell lung cancer A comparison of CT and MRI. Chest 1999; 115: