Der Chirurg. Elektronischer Sonderdruck für. A. Sendler. Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts. Ein Service von Springer Medizin

Der Chirurg Zeitschrift für alle Gebiete der operativen Medizin Organ des Berufsverbands der Deutschen Chirurgen e.v. (BDC), der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie (DGCh) und der Deutschen Gesellschaft für Viszeralchirurgie (DGVC) Elektronischer Sonderdruck für A. Sendler Ein Service von Springer Medizin Chirurg 2010 81:103 110 DOI 10.1007/s00104-009-1813-x Springer-Verlag 2010 zur nichtkommerziellen Nutzung auf der privaten Homepage und Institutssite des Autors A. Sendler Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts Indikation und Ausmaß der Lymphknotendissektion www.derchirurg.de

Leitthema Chirurg 2010 81:103 110 DOI 10.1007/s00104-009-1813-x Online publiziert: 16. Januar 2010 Springer-Verlag 2010 A. Sendler Isar Medizin Zentrum, München Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts Indikation und Ausmaß der Lymphknotendissektion Indikation und Ausmaß der Lymphadenektomie (LA) bei Tumoren des Gastrointestinaltrakts werden seit dem letzten Jahr nicht nur kritisch hinterfragt, die Indikation zur LA wird nun auch per se infrage gestellt. Ist es möglich, durch die Tumorfreiheit in der 3. Dimension die Prognose zu verbessern, oder wird der Patient durch eine höherer Morbidität und Letalität der erweiterten Operation nur unnötig belastet? Obwohl die Studienlage teilweise uneinheitlich ist, finden sich Hinweise, dass es eine Gruppe von Patienten gibt, die von der LA profitieren. Dies sind vor allem Patienten in frühen Tumorstadien. Die erweiterte Lymphknotendissektion führt zu einer deutlich verbesserten lokalen Kontrolle, dieses korrespondiert in lokal fortgeschrittenen Tumorstadien jedoch nicht mit einem verbesserten Überleben. Der Stellenwert der LA im Rahmen der onkologischen Chirurgie wird nach dem Artikel des Tumorregisters München im Zentralblatt für Chirurgie (2008) erneut kontrovers diskutiert [22]. Diese Kontroverse führte in der Laienpresse zu einem Artikel mit dem griffigen Titel Sinnloser Kahlschlag (Der Spiegel 20/2009), in dem hinterfragt wird, wann die Tumorchirurgen das 100-jährige Dogma der Lymphadenektomie denn endlich fallen lassen und die Therapie evidenzbasiert ausrichten, d. h. die Lymphadenektomie unterlassen. Aber auch in internationalen Publikationen wird die Basis der Tumorchirurgie unterschiedlich bewertet. Eine aktuelle Studie zur D1- vs. D3-LA beim Magenkarzinom wurde in zwei Kommentaren in Lancet Oncology in Bezug auf den Sinn der LA vollkommen unterschiedlich bewertet [43]. E Grundlage der teilweise dogmatisch geführten Kontroverse ist die Frage, ob sich das Tumorwachstum linear oder parallel ausbreitet. Besitzt ein Primärtumor erst ab einer bestimmten Größe und/oder Entwicklungszeit ausreichende genetische Alterationen, die eine lokoregionäre und spätere Fernmetastasierung ermöglichen (lineare Ausbreitung), oder wird die Fernmetastasierung bereits mit dem Auftreten der ersten Tumorzellen festgelegt. Der Lymphknotenbefall wäre dann nur ein Maß der Aggressivität und der Migrationsfähigkeit des Tumors. Das Problem der stage migration ( Will-Rogers-Phänomen ) wird momentan in allen Diskussionsbeiträgen zur LA angeführt [14]. Es bedeutet, dass mehr entfernte Lymphknoten (LK) gleichzeitig zur Entdeckung von mehr tumorbefallenen LK führen. Dies wiederum führt zu einer Verschiebung des Tumorstadiums, hin zu einem ungünstigeren Stadium. Auf der anderen Seite kommt es zu einer Bereinigung des nächst niedrigeren Tumorstadiums und damit zu einer relativen Verbesserung der Prognose dieses Tumorstadiums. Daraus entsteht ein Pseudogewinn an Prognose. Unumstritten ist die Bedeutung der LA für das Tumorstaging. Die pn-kategorie bestimmt die Prognose des Patienten nach der R0-Resektion. Dafür ist eine Mindestanzahl untersuchter LK notwendig. Die LA ist kein eigenständiges Therapieprinzip, sondern ein wichtiger Beitrag zur lokalen Tumorfreiheit, die entscheidendes Ziel jeder onkologischen Operation sein muss (R0-Resektion). Der Lymphabfluss und damit der Metastasierungsweg ist durch den Sitz des Primärtumors geprägt. Jede Tumorlokalisation benötigt somit eine individuelle LA. Lymphadenektomie beim Ösophaguskarzinom Indikation Die LK-Metastasierung beim Ösophaguskarzinom geschieht bereits in frühen Tumorstadien. Da die Speiseröhre submukös und in der Adventitia über ein besonders ausgeprägtes longitudinales Lymphgefäßnetz verfügt, besteht eine enge Verbindung zwischen diesen beiden Lymphabflussrichtungen, sodass auch Metastasierungen in die jeweils andere Richtung auftreten. Bereits bei pt1b-tumoren finden sich bis zu 14 50% LK-Metastasen, bei pt3-tumoren sind es zwischen 78 85% (. Tab. 1, 2,. Abb. 1). Befallene LK können sich zervikal, thorakal oder abdominal befinden, unabhängig von der Lo- Der Chirurg 2 2010 103

Leitthema Tab. 1 Prävalenz der Lymphknotenmetastasierung in Verhältnis zur T-Kategorie beim Ösophaguskarzinom [26] T-Kategorie Positive LK pt1a 0% pt1b 34,8% pt2 70,8% pt3 78,0% pt4 50% LK Lymphknoten. Tab. 2 Verhältnis zwischen T-Kategorie und Lymphknotenstatus (Ösophaguskarzinom) [17] T-Kategorie Positive LK 1 4 positive LK >4 positive LK M1 (Lymph) (%) (%) (%) (%) pt1a 6 6 0 0 pt1b 31 25 6 6 pt2 77 69 8 31 pt3 85 40 45 40 LK Lymphknoten. kalisation des Primärtumors im Ösophagus [18, 27]. Die Münchener Arbeitsgruppe analysierte die Art der LK-Metastasierung beim Adenokarzinom des distalen Ösophagus, wenn nur ein LK metastatisch befallen war (n=42). In mehr als 95% der Fälle war der positiven LK im hinteren, unteren Mediastinum, in der rechten oder linken parakardialen Region oder entlang der kleinen Kurvatur und der A. gastrica sinistra zu finden. Nur in einem Fall fand sich ein positiver LK an der Trachealbifurkation. Erst in fortgeschrittenen Tumorstadien fanden sich vermehrt positive LK in distalen Lokalisationen. Auch andere Arbeitsgruppen berichten von diesem Ausbreitungsmuster [11, 15, 17, 42]. Die Ergebnisse dieser Arbeit werden dahingehend erklärt, dass sich die LK-Metastasierung linear ausbreitet, somit ist in frühen Tumorstadien durch die LA eine Prognoseverbesserung zu erzielen. In einer kürzlich publizierten Arbeit analysierte die Arbeitsgruppe von DeMeester retrospektiv die Daten von 301 Patienten mit Barrett-Karzinom und 208 Patienten mit Tumoren des gastroösophagealen Übergangs, die alle ösophagektomiert wurden [26]. Die Klassifikation der Lokalisation der Tumoren (Siewert Typ I vs. Typ II [III?]) der Jahre 1987 bis 2007 geschah retrospektiv nach der endoskopischen schriftlichen Beschreibung des Tumorzentrums. Die Gruppe berichtet, dass positive mediastinale LK bei mehr als 40% in jeder Gruppe vorlagen (47% Barrett-Karzinom, 41% Siewert Typ II), auch das 5-Jahre-Überleben war vergleichbar (45% vs. 38%, nicht signifikant). Es wird gefolgert, dass beide Entitäten ösophagektomiert werden müssten. Es scheint jedoch fraglich, diese entscheidende Frage nach einer monozentrischen, retrospektiven Untersuchung zu beantworten. Ausmaß der Lymphadenektomie Über das Ausmaß der LA beim Ösophaguskarzinom besteht bisher kein Konsens. Es wird zwischen der 2-Feld- und 3-Feld-LA unterschieden. Unter einer 2-Feld-LA versteht man beim Ösophaguskarzinom die Entfernung der LK im Bereich des Abdomens sowie im Bereich des Mediastinums, unter einer 3-Feld-LA zusätzlich die LA im Halsbereich. Die abdominelle LA ist standardisiert. Es werden die LK des Kompartiment 2 (s. Magenkarzinom) entfernt, wobei die LA beim Ösophaguskarzinom rechts die A. gastrica dextra schont. Zusätzlich müssen die LK entlang der kleinen Kurvatur entfernt werden. Uneinheitlicher sind die Ansichten zum Ausmaß der mediastinalen LA. Unumstritten ist die LA im infrabifurkalen, hinteren Mediastinum. Diese LA wird als Standardmediastinektomie bezeichnet. Erfolgt eine Ausweitung der LA entlang der linken Seite der Trachea unter Präparation des linksseitigen N. recurrens, spricht man von einer erweiterten mediastinalen LA. Wird die LA auch rechtsseitig der Trachea ausgeführt, handelt es sich um eine komplette oder totale mediastinale LA. Die zervikale LA betrifft die zentralen LK und die Lymphabflusswege entlang der großen Gefäße (A. carotis und V. jugularis) beidseits. Bei den Tumoren Siewert Typ II und III ist nach den Daten der Münchener Arbeitsgruppe die transhiatal erweiterte Gastrektotomie mit LA im hinteren, unteren Mediastinum ausreichend [41]. In einer Studie mit 2597 Patienten der amerikanischen SEER-Datenbank (Surveillance, Epidemiology and End-Results) wurde gezeigt, dass bei pn0-klassifizierten Tumoren signifikant weniger LK entfernt wurden als bei pn1-tumoren [38]. Auch von anderen Autoren wurde der enge Zusammenhang zwischen Anzahl der entfernten LK und einer positiven N-Kategorie beschrieben. In dieser Arbeit waren die Anzahl der LK und die Anzahl der negativen LK in der multivariaten Analyse unabhängige Variablen für ein verbessertes Überleben. Patienten mit mehr als 30 untersuchten LK hatten das beste Überleben, dies galt vor allem für die N0-Patienten, eingeschränkt auch für die Patienten mit N1-Tumoren. Patienten mit 30+ untersuchten LK hatten ein 5-Jahres- Überleben von 41% gegenüber 25%, wenn nur zwischen 2 4 LK untersucht wurden. Dieser Effekt fand sich sowohl beim Plattenepithel- als auch beim Adenokarzinom. Barbour et al. berichten von 366 Patienten, von denen zu 68% mindestens 15 LK untersucht wurden [3]. Diese Patienten hatten vermehrt LK-Metastasen, verglichen mit den Patienten, bei denen weniger als 15 LK untersucht wurden (p<001). Auch die Kölner Arbeitsgruppe berichtete von einer Korrelation der Anzahl der entfernten LK und Prognose. Für Patienten ohne LK-Metastasen-Nachweis war die Prognose besser, wenn mehr als 15 LK entfernt wurden (HR 0,3, 95%-CI 0,1 0,6, p<0,01). Interessanterweise verschwand dieser Effekt falls befallene LK vorlagen [4]. E Aus diesen Arbeiten ergibt sich, dass mindestens 15 LK zum Staging beim Ösophaguskarzinom gefordert werden müssen. Nach einer aktuellen, internationalen prospektiven Studie, die 2303 Patienten umfasste (1381 Adenokarzinome, 922 Plattenepithelkarzinome), war die Anzahl 104 Der Chirurg 2 2010

Zusammenfassung Abstract der befallen Lymphknoten, die T-Kategorie und die Anzahl der entfernten LK ein unabhängiger Prognosefaktor (multivariate Analyse). In dieser Studie mussten mindestens 23 LK entfernt werden, um die Prognose zu verbessern. Die Anzahl der befallen LK war ebenfalls prädiktiv für das Auftreten von Fernmetastasen. Wenn 3 oder mehr LK befallen waren, betrug das Risiko der Fernmetastasierung 50%, bei 8 und mehr betrug es 100% [35, 36]. Ergebnisse der Lymphadenektomie Einige Studien berichten von einem verbesserten Überleben nach erweiterter Resektion. In Japan ist die 3-Feld-LA seit den 1980er Jahren Standard. Nishimaki et al. berichteten von einem 5-Jahres-Überleben von 68%. Akiyama et al. beschrieben ein 5-Jahres-Überleben von 54% nach 3- Feld-LA gegenüber 34% nach 2-Feld-LA bei nodal negativen Patienten [1, 32]. Eine randomisierte Studie über erweiterte zervikale und obere mediastinale LA bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Ösophagus berichtete von einem 5-Jahres- Überleben von 66% vs. 48% nach Standard-LA. In der erweiterten Gruppe wurden im Durchschnitt 82 LK entfernt (vs. 43 LK) [31]. > Mit zunehmender Anzahl entfernter LK verbessert sich das Überleben Auch in einer Studie, welche die Ein-, 2- und 3-Feld-LA miteinander verglich, fand sich ein verbessertes Überleben mit zunehmender Anzahl der entfernten LK. Das 5-Jahres-Überleben betrug jeweils 21,2%, 36,3% und 53,7% [25]. Da sich der Effekt vor allem bei den nodal negativen Patienten zeigte, deutet sich auch hier an, dass eher eine stage migration (s. oben) als ein chirurgisch induzierter therapeutischer Effekt vorliegt. Alle diese Studien stammen aus dem asiatischen Raum, Studien zu dieser Thematik in der westlichen Welt finden sich nicht. In der randomisierten holländischen Studie transthorakale vs. transmediastinale Ösophagektomie wurden jeweils 31 vs. 16 LK entfernt. Es fand sich ein Überlebensvorteil von 39% vs. 29%, der allerdings nicht signifikant war. Eine fin- Chirurg 2010 81:103 110 Springer-Verlag 2010 DOI 10.1007/s00104-009-1813-x A. Sendler Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts. Indikation und Ausmaß der Lymphknotendissektion Zusammenfassung Der Stellenwert der Lymphadenektomie (LA) als grundlegender Baustein der operativen Therapie der Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts wird derzeit in Frage gestellt. Es wird die Frage aufgeworfen, ob es überhaupt eine lineare Metastasierung gibt oder ob nicht die Fernmetastasierung parallel zur Tumorigenese erfolgt. Nach letzterem Konzept hätte die LA keine therapeutische Bedeutung. Eine erweiterte LA führt zu einem deutlich verbesserten Staging in der pn-kategorie. Nach erweiterter LA wird die lokoregionäre Tumorkontrolle beim Ösophagus- und Magenkarzinom signifikant verbessert. Zumindest beim Magenkarzinom wird deutlich, dass sich mit der erweiterten D2-LA ein Prognosegewinn für Patienten erreichen lässt, deren lymphogene Metastasierung nicht Tumors of the upper gastro-intestinal tract. Indications and extent of lymph node dissection Abstract The appropriate extent of lymph node dissection in tumors of the upper gastro-intestinal tract continues to be debated. The basic tenet of surgical oncology that cancerous lymph nodes are indicators not governors of survival is under question and derives from the different theories of metastasis. Is the metastatic flow linear (indicators) or does it occur in parallel to tumorigenesis (governor)? If the latter theory is true there would be only a limited indication for lymphadenectomy (LA). Extended LA leads to an ameliorated staging of the N category. Following LA locoregional tumor control is significantly improved for esophageal and gastric cancer. In case of gastric cancer it is evident that there is a group of patients in which extended LA oder nur wenig fortgeschritten ist. Für beide Tumorentitäten gilt, dass der Prognosegewinn bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nicht bewiesen werden kann. Die erweiterte radikale LA hat keine Bedeutung beim Pankreaskarzinom, es resultiert kein verlängertes Überleben. Wichtig ist bei allen 3 Tumorentitäten, dass die LA mit hoher chirurgischer Expertise durchgeführt wird. Da Patienten, die von der LA profitieren, im präoperativen Staging nicht zu definieren sind, wird beim Ösophagus- und Magenkarzinom empfohlen, die Indikation zur erweiterten LA eher großzügig zu stellen. Schlüsselwörter Lymphadenektomie Ösophaguskarzinom Magenkarzinom Pankreaskarzinom lead to improved long-term survival. This gain in prognosis affects patients in which lymph node metastasis is not or only slightly advanced. In locally advanced tumors there is no prognostic benefit. Patients who might benefit from the extended procedure cannot be assessed during preoperative staging. Therefore, the indications for the procedure should be liberally carried out by experienced hands and in experienced centers. According to randomized studies there is no indication for extended radical LA in pancreatic cancer. Keywords Lymphadenectomy Esophageal cancer Gastric cancer Pancreatic cancer Der Chirurg 2 2010 105

Kum. Überleben 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 pn3 Plattenepithelkarzinom Risiko von Lymphknotenmetastasen m1 m2 m3 sm1 sm2 sm3 pn2 0% 0% 8% 14% 39% 51% pn1 0 10 20 30 40 50 60 Überleben (Monate) nische, populationsbasierte Studie über 402 Patienten fand hingegen einen deutlichen 5-Jahres-Überlebensvorteil der 2- Feld-LA (50%) gegenüber weniger ausgedehnten Resektionen (23,2%, p=0,005) [23]. Das Auftreten von Lokalrezidiven ist nach transmediastinaler Resektion höher als nach transthorakaler En-bloc- Resektion mit LA (40 52% vs. 5 8%). Das Lokalrezidiv nach transmediastinalem Vorgehen tritt zudem fast immer im Mediastinum auf [2, 27]. Hier zeigt sich eindeutig ein Effekt der erweiterten LA. Die lokale Tumorkontrolle ist für die Lebensqualität entscheidend, ob sie einen Einfluss auf das Überleben hat, ist nicht sicher. Leitthema N=13 Publikationen, 2994 Patienten p<0.001, log-rank pn0 Abb. 1 9 Risiko von Lymphknotenmetastasen beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus in Abhängigkeit von der Eindringtiefe Abb. 2 9 Prognostische Bedeutung des Befalles von Lymphknoten bei 2183 resezierten Magenkarzinom (1982 2005, Daten der Chirurgischen Klinik der TU-München) Derzeit ist die 2-Feld-LA immer noch Standard in der Therapie des Ösophaguskarzinoms. In randomisierten Studien deutet sich ein Vorteil der erweiterten LA an, es ist jedoch nicht auszuschließen, dass hier vor allem ein Effekt der stage migration vorliegt. Ob Patienten mit pn0-kategorie und mehr als 15 entfernten LK in Bezug auf das Überleben profitieren, ist möglich, aber nicht abschließend bewiesen. Patienten mit fortgeschrittener LK-Metastasierung und das ist die Majorität des operierten Patientengutes profitieren von der besseren lokalen Kontrolle, nicht mit einem Überlebensvorteil. Lymphadenektomie beim Magenkarzinom Indikation Die Bedeutung der LA für das postoperative Staging ist unumstritten. Auch beim Magenkarzinom ist die pn-kategorie der wichtigste prognostische Parameter nach der kompletten Resektion (. Abb. 2). Der entscheidende Punkt bei der Entscheidung für oder gegen eine systematische LA beim Magenkarzinom ist die präoperative Differenzierung zwischen dem Mukosa- und dem Submukosakarzinom. Die Wahrscheinlichkeit der LK-Metastasierung im Stadium IA (Mukosakarzinom) liegt unter 4%, beim Submukosakarzinom liegen in bis zu 24% der Fälle bereits LK-Metastasen vor [39]. Die Beurteilung der Eindringtiefe des Tumors ist nur durch den endoluminalen Ultraschall zu erreichen. Die endosonographische Entscheidung zwischen Mukosa- und Submukosakarzinom ist jedoch schwierig. Bei Karzinomen vom hervorstehenden Typ (Typ I, IIA) mit einem Durchmesser kleiner als 20 mm und bei den exkavierten Typen (Typ IIC), ebenfalls mit einem Durchmesser <20 mm, finden sich LK-Metastasen unter 2% [16]. > Entscheidend ist die präoperative Differenzierung zwischen Mukosa- und Submukosakarzinom Die Technik der endoskopischen Submukosaresektion wir derzeit in Japan vermehrt angewendet, sie erfordert eine hohe persönliche Expertise und sollte nur in spezialisierten Zentren angewendet werden, eventuell in Kombination mit der laparoskopischen Erfassung des sentinel lymph node [8]. Ab dem Stadium IB sollten deshalb bei fehlender Expertise Patienten erweitert (D2) lymphadenktomiert werden. Ausmaß der Lymphadenektomie Für eine zuverlässige Beurteilung der pn- Kategorie wird die pathohistologische Untersuchung von mindestens 15 LK gefordert. Nach anatomischen Studien sind 106 Der Chirurg 2 2010

Leitthema Tab. 3 Morbidität und Mortalität der D2-Lymphadenktomie in prospektiv randomisierten europäischen Studien Autor Jahr Patienten (n) jedoch Lymphknotenzahlen von >25 zu erwarten, wenn die erweiterte LA konsequent ausgeführt wird. Die D1-LA wird definiert durch die Entfernung der Lymphknotenstationen 1 6 an der großen und kleinen Kurvatur. In Japan und in den Zentren der westlichen Welt wird die D2-LA als Standardtherapie angesehen (Lymphknotenstation 1 6 und 7 11). Das Kompartiment 1 beinhaltet alle perigastrischen LK (Stationen 1 6), das Kompartiment 2 die Lymphknotenstation oberhalb des Pankreas um den Truncus coeliacus herum (Stationen 7 11), die Lymphknotenpositionen 12 16 (Lig. hepatoduodenale, retropankreatisch) gehören dem Kompartiment 3 an (vgl. Abb. 1 im Beitrag Bork et al. in diesem Heft). Für Tumoren des mittleren Magendrittels gilt diese Regel ohne Ausnahme. Für Tumoren des proximalen oder distalen Drittels kann die D2-LA nach links (Station 16, linker Nierenstiel) oder nach rechts (Station 13, retropankreatisch) erweitert werden. In westlichen Ländern wird die LA in der sog. En-bloc-Technik durchgeführt. Dabei wird das lymphatische Gewebe en bloc von der Peripherie zum Zentrum des Tumors entfernt (zentripetal). Die LK sind damit sämtlich am Resektionspräparat vorhanden. Der Pathologe ist dadurch in der Lage, die anatomische Lokalisation der LK zu identifizieren, sie zu dissezieren und zu zählen. Ergebnisse der Lymphadenektomie Morbidität (%) Mortalität (%) 5-Jahres-Überleben (%) D1 D2 D1 D2 D1 D2 D1 D2 Dent et al. [9] 1988 22 32 15 30 0 0 Bonenkamp et al. [4] 1999 380 331 25 43 4 10 45 47 Cuschieri et al. [10] 1999 200 200 28 46 6.5 13 35 33 Gesamt 602 552 26 44 a 4,7 10,5 a 41,5 42 a Statistisch signifikant. In verschiedenen nichtrandomisierten Studien wurden 5-Jahres-Überlebensraten für die D2-LA zwischen 43 und 64% berichtet. Es fanden sich keine Unterschiede in der Letalität und Morbidität zwischen beiden Verfahren. Im Vergleich zur D1-LA zeigte die Mehrzahl der nichtrandomisierten Studien bei ebenfalls geringer Morbidität und Mortalität einen Prognosevorteil der radikalen D2-LA gegenüber der D1-LA. In der Deutschen Magenkarzinomstudie konnte für die UICC-Stadien II und IIIA ein Prognosevorteil der D2-LA festgestellt werden [40]. Zwei aktuelle prospektive Beobachtungsstudien bestätigen die Ergebnisse aus den nichtrandomisierten Studien der 1990er Jahre [9, 12]. Die randomisierten Studien aus den Niederlanden (DGCT) und aus Großbritannien (MRC) bestätigen die in früheren Arbeiten gefundene geringere Rate an lokoregionären Rezidiven nach D2-LA [5, 6]. > Linksseitige Pankreasresektion und Splenektomie sollten vermieden werden In beiden randomisierten Studien konnte jedoch bei erhöhter Morbidität und Mortalität kein Prognosegewinn nach D2-LA nachgewiesen werden (. Tab. 3). Die Letalität in der D2-LA-Gruppe betrug in der niederländischen Studie 10% (32/390) und in der MRC-Studie 13% (26/200). Allein durch diese hohe postoperative Mortalität können eventuelle Vorteile im Langzeitüberleben verschleiert werden. Die hohen Komplikationsraten der D2-LA in beiden Studien werden durch die hohe Anzahl von Splenektomien und Pankreaslinksresektionen in dieser Gruppe erklärt (DGCT: 32% vs. 3% (D1), MRC: 56,5% vs. 4%). Dadurch kam es häufig zu Pankreasfisteln mit septischen Komplikationen, die ursächlich für die hohe postoperative Morbidität und Letalität waren. Deshalb sollte die linksseitige Pankreasresektion und/ oder Splenektomie nach Möglichkeit vermieden werden. Ein Cochrane-Review bestätigt die Ergebnisse der randomisierten Studien: In der Metaanalyse findet sich kein Vorteil der erweiterten LA, lässt jedoch eine abschließende Bewertung der LA beim Magenkarzinom offen [29]. In den 11-Jahres-Überlebensdaten der niederländischen Studie findet sich ebenfalls kein Überlebensvorteil für das Gesamtkollektiv. Wenn die einzelnen Stadien getrennt betrachtet werden, finden sich Überlebensvorteile (Stadium II 23% vs. 37%, Stadium IIIA 4% vs. 22%) für die D2-LA, die jedoch statistisch nicht signifikant sind (kleine Gruppengröße) [21]. Werden Patienten mit Splenektomie und Pankreaslinksresektion von der Analyse ausgeschlossen, werden die Vorteile der D2-LA im Gesamtkollektiv signifikant (11-Jahres-Überleben 33% [D1] vs. 47% [D2] p=0,018) [19]. Auch finden sich in der holländischen Studie deutlich weniger Lokalrezidive nach D2-LA [20]. Eine aktuelle randomisierte Studie aus Taiwan, in der die D3-LA mit der D1-LA verglichen wurde, zeigt ebenfalls einen deutlichen Trend zu weniger Lokalrezidiven nach 5 Jahren: 40,3 vs. 50,6% (p=0,197). In dieser Studie fand sich ein signifikanter Überlebensvorteil für die D3-Gruppe. Die 221 Resektionen wurden von drei Chirurgen durchgeführt, ohne postoperative Letalität [43]. Ein randomisierter Vergleich zwischen der D2- vs. D4-LA aus Japan ergab kein verbessertes Überleben, bei äußerst geringer Morbidität und Mortalität (0,8% in beiden Gruppen) beider Verfahren [37]. Insgesamt unterstreichen die vorliegenden Arbeiten, dass eine D2-LA ohne Splenektomie und Pankreaslinksresektion in Zentren mit entsprechender Erfahrung nicht zu einer Erhöhung der Mortalität führt. Für diese Fälle ist auch ein Prognosegewinn gegenüber der eingeschränkten LA zu erwarten. Da die Patientengruppe, die von der erweiterten LA profitieren wird, bislang weder präoperativ noch intraoperativ identifiziert werden kann, bleibt die D2-LA das Standardverfahren bei lokal fortgeschrittenen Magenkarzinomen. 108 Der Chirurg 2 2010

Lymphadenektomie beim Pankreaskarzinom Bei der nach wie vor nicht befriedigenden Prognose beim Pankreaskarzinom wurde die Möglichkeit der erweiterten LA lange untersucht. Ishikawa et al. berichteten von einer 25%-5-Jahres-Überlebensrate nach Kausch-Whipple-Resektion und retroperitonealer LA [24]. Nach einer Studie von Manabe et al. fand sich ein 5-Jahres-Überleben nach erweiterter radikaler LA vs. Standard-LA von 33,4% vs. 0% [28]. Nach diesen positiven Ergebnissen wurde die LA beim Pankreaskarzinom intensiv untersucht. > Die erweiterte radikale LA hat beim Pankreaskarzinom keine Bedeutung Tab. 4 Erweiterte vs. Standardlymphadenektomie beim Pankreaskarzinom (randomisierte kontrollierte Studien) Autor Operation Anzahl Morbidität Letalität Medianes Überleben (n) (%) (%) (Monate) Pedrazzoli et al. [33] Yeo et al. [43] Farnell et al. [12] Da zuvor die Nomenklatur vollkommen uneinheitlich war, wurde der genaue Umfang der LA 1999 in einer Konsensuskonferenz definiert. Es wird zwischen Standard, radikal und erweitert radikal unterschieden [33]. Die Standard-LA umfasst beim Pankreaskarzinom die supra- und infrapankreatischen LK im Bereich des Kopfes und Körpers, pankreatikoduodenalen LK (vordere und hintere) und die pylorischen LK. Diese Lymphknotenstationen werden bei der Pankreaskopfresektion routinemäßig mit entfernt. Die radikale LA umfasst zusätzlich die proximalen mesenterialen LK, die LK am Ductus choledochus die bei der Dissektion des Lig. hepatoduodenale mit entfernt werden und die LK am Truncus coeliacus. Die erweiterte radikale LA umfasst zusätzlich eine LA der Aorta und Cava, der A. mesenterica superior und inferior, der V. lienalis und der Pfortader. Bei der Pankreaskopfresektion werden standardisiert die anterioren und posterioren pankreatikoduodenalen LK mit entfernt. Es wird empfohlen diese LA auf das Lig. hepatoduodenale bis zum Truncus coelicus auszudehen. Ferner sollte die rechte Seite der A. mesenterica superior lymphadenektomiert werden, nicht die gesamte Arterie, da dies zu kaum therapierbaren Diarrhöen führen kann. Auch beim Pankreaskarzinom wurde in den westlichen Ländern versucht, ausgehend von japanischen Daten aus den 1980er Jahren, die Prognose durch eine erweiterte radikale LA zu verbessern. Es finden sich mehrere randomisierten Studien, die eine Standard- vs. eine radikale LA miteinander vergleichen (. Tab. 4). Diese Arbeiten wurden in einer aktuellen Metaanalyse zusammengefasst [30]. Insgesamt fand sich in 8 prospektiven Studien zwar eine signifikant höhere Zahl an entfernten LK; in den 3 Studien, mit denen eine Metaanalyse bezüglich des Überlebens durchgeführt werden konnte, fand sich nach erweiterter radikaler Dissektion kein Überlebensvorteil. In 2 Studien war die Rate an postoperativen Diarrhöen deutlich erhöht. Damit gibt es derzeit keine Indikation zur erweiterten radikalen LA beim Pankreaskarzinom. Schlussfolgerungen Standard Erweitert Standard Erweitert Standard Erweitert a p<0,05, b Mehrfachnennungen. 40 41 146 148 40 39 40 29 5 5 29 4 43 a 2 35 0 64 b 3 11,2 16,7 30 28 19 26 Eine erweiterte LA führt zu einem deutlich verbesserten Staging in der pn-kategorie. Nach erweiterter LA wird die lokoregionäre Tumorkontrolle beim Ösophagus- und Magenkarzinom signifikant verbessert. Zumindest beim Magenkarzinom wird deutlich, dass sich mit der erweiterten D2-LA ein Prognosegewinn für Patienten erreichen lässt, deren lymphogene Metastasierung nicht oder nur wenig fortgeschritten ist. Die erweiterte radikale LA hat keine Bedeutung beim Pankreaskarzinom, es resultiert kein verlängertes Überleben. Wichtig ist bei allen 3 Tumorentitäten, dass die LA mit hoher chirurgischer Expertise durchgeführt wird. Diese Forderung lässt sich für Ösophagus- und Pankreaskarzinome vor allem in High-volume-Zentren umsetzten. In allen Studien, beginnend mit der Deutschen Magenkarzinomstudie, profitiert nicht die gesamte Studienpopulation von einer erweiterten LA. Erst die Analyse von Subgruppen aus statistischer Sicht nicht unumstritten kann die Patienten definieren, die einen Vorteil haben. Dies führt exemplarisch die Niederländische Magenkarzinomstudie vor. Bei lokal fortgeschritten Tumoren führt die erweiterte LA nicht zu einem verbesserten Überleben, doch betrifft diese Gruppe ca. zwei Drittel der operierten Patienten. Die Patienten, die von der LA profitieren, sind im präoperativen Staging kaum zu definieren. Deshalb wird empfohlen, die Indikation zur LA eher großzügig zu stellen. Wie in der internationalen Studie von Peyre et al. dargestellt, ist beim Ösophaguskarzinom mit einer systemischen Erkrankung schon ab 8 befallenen LK zu 100% zu rechnen [36]. Fazit für die Praxis Die vorausgegangenen Ausführungen zeigen, dass die Frage der LA kein simples Dogma der Tumorchirurgie ist. Es gibt in den Studien zahlreiche Hinweise, dass eine Subgruppe der Patienten durchaus profitiert. Ob das Überleben aller Patienten mit soliden Tumoren bereits bei der Tumorigenese ad infinitum definiert ist, ist kritisch zu hinterfragen. Zweifelsohne haben neoadjuvante Therapieformen beim Magenkarzinom in randomisierten Studien zur Verbesserung der Prognose beigetragen. Auch passt die effiziente adjuvante Therapie bei Tumoren des unteren Gastrointestinaltrakts nicht so recht in dieses Konzept. Die onkologische Grundlagenforschung wird hier den Weg weisen, diesen Ergebnissen sollte sich dann auch die moderne Tumorchirurgie nicht verschließen. Der Chirurg 2 2010 109

Leitthema Korrespondenzadresse Prof. Dr. A. Sendler Isar Medizin Zentrum, Sonnenstraße 24 26, 80331 München andreas.sendler@isarkliniken.de Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1. Akiyama H, Tsurumaru M, Udagawa H et al (1994) Radical lymph node dissection for cancer of the thoracic esophagus. Ann Surg 220:364 372 2. Barbier PA, Luder PJ, Schupfer G et al (1988) Quality of life and patterns of recurrence following transhiatal esophagectomy for cancer: results of a prospective follow-up in 50 patients. World J Surg 12:270 276 3. Barbour AP, Rizk NP, Gonen M et al (2007) Lymphadenectomy for adenocarcinoma of the gastroesophageal junction (GEJ): impact of adequate staging on outcome. Ann Surg Oncol 14:306 316 4. Bollschweiler E, Baldus SE, Schroder W et al (2006) Staging of esophageal carcinoma: length of tumor and number of involved regional lymph nodes. Are these independent prognostic factors? J Surg Oncol 94:355 363 5. Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M et al (1999) Extended lymph-node dissection for gastric cancer. Dutch Gastric Cancer Group. N Engl J Med 340:908 914 6. Bork U, Koch M, Büchler MW, Weitz J (2009) Hepatobiliäre Tumorchirurgie. Indikation und Ausmaß der Lymphknotendissektion. Chirurg 81 7. Cuschieri A, Weeden S, Fielding J et al (1999) Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial. Surgical Co-operative Group. Br J Cancer 79:1522 1530 8. Degiuli M, Calvo F (2006) Survival of early gastric cancer in a specialized European center. Which lymphadenectomy is necessary? World J Surg 30:2193 2203 9. Degiuli M, Sasako M, Ponti A et al (2004) Survival results of a multicentre phase II study to evaluate D2 gastrectomy for gastric cancer. Br J Cancer 90:1727 1732 10. Dent DM, Madden MV, Price SK (1988) Randomized comparison of R1 and R2 gastrectomy for gastric carcinoma. Br J Surg 75:110 112 11. Dresner SM, Lamb PJ, Bennett MK et al (2001) The pattern of metastatic lymph node dissemination from adenocarcinoma of the esophagogastric junction. Surgery 129:103 109 12. Edwards P, Blackshaw GR, Lewis WG et al (2004) Prospective comparison of D1 vs modified D2 gastrectomy for carcinoma. Br J Cancer 90:1888 1892 13. Farnell MB, Pearson RK, Sarr MG et al (2005) A prospective randomized trial comparing standard pancreatoduodenectomy with pancreatoduodenectomy with extended lymphadenectomy in resectable pancreatic head adenocarcinoma. Surgery 138:618 628 14. Feinstein AR, Sosin DM, Wells CK (1985) The Will Rogers phenomenon. Stage migration and new diagnostic techniques as a source of misleading statistics for survival in cancer. N Engl J Med 312:1604 1608 15. Feith M, Stein HJ, Siewert JR (2003) Pattern of lymphatic spread of Barrett s cancer. World J Surg 27:1052 1057 16. Gotoda T, Yanagisawa A, Sasako M et al (2000) Incidence of lymph node metastasis from early gastric cancer: estimation with a large number of cases at two large centers. Gastric Cancer 3:219 225 17. Gu Y, Swisher SG, Ajani JA et al (2006) The number of lymph nodes with metastasis predicts survival in patients with esophageal or esophagogastric junction adenocarcinoma who receive preoperative chemoradiation. Cancer 106:1017 1025 18. Hagen JA, DeMeester SR, Peters JH et al (2001) Curative resection for esophageal adenocarcinoma: analysis of 100 en bloc esophagectomies. Ann Surg 234:520 530 19. Hartgrink HH, Jansen EP, Grieken NC van et al (2009) Gastric cancer. Lancet 374:477 490 20. Hartgrink HH, Velde CJ van de (2005) Status of extended lymph node dissection: locoregional control is the only way to survive gastric cancer. J Surg Oncol 90:153 165 21. Hartgrink HH, Velde CJ van de, Putter H et al (2004) Extended lymph node dissection for gastric cancer: who may benefit? Final results of the randomized Dutch gastric cancer group trial. J Clin Oncol 22:2069 2077 22. Hölzel D, Engel J, Löhrs U (2008) Sind elektive Lymphknotendissektionen in der Karzinomchiurgie noch zeitgemäß? Zentralbl Chir 133:582 589 23. Hulscher JB, Sandick JW van, Boer AG de et al (2002) Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the esophagus. N Engl J Med 347:1662 1669 24. Ishikawa O, Ohhigashi H, Sasaki Y et al (1988) Practical usefulness of lymphatic and connective tissue clearance for the carcinoma of the pancreas head. Ann Surg 208:215 220 25. Kang CH, Kim YT, Jeon SH et al (2007) Lymphadenectomy extent is closely related to long-term survival in esophageal cancer. Eur J Cardiothorac Surg 31:154 160 26. Leers JM, DeMeester SR, Chan N et al (2009) Clinical characteristics, biologic behavior, and survival after esophagectomy are similar for adenocarcinoma of the gastroesophageal junction and the distal esophagus. J Thorac Cardiovasc Surg 138:594 602 27. Lerut T, Nafteux P, Moons J et al (2004) Threefield lymphadenectomy for carcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction in 174 R0 resections: impact on staging, disease-free survival, and outcome: a plea for adaptation of TNM classification in upper-half esophageal carcinoma. Ann Surg 240:962 972 28. Manabe T, Ohshio G, Baba N et al (1989) Radical pancreatectomy for ductal cell carcinoma of the head of the pancreas. Cancer 64:1132 1137 29. McCulloch P, Nita ME, Kazi H et al (2004) Extended versus limited lymph nodes dissection technique for adenocarcinoma of the stomach. Cochrane Database Syst Rev CD001964 30. Michalski CW, Kleeff J, Wente MN et al (2007) Systematic review and meta-analysis of standard and extended lymphadenectomy in pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer. Br J Surg 94:265 273 31. Nishihira T, Hirayama K, Mori S (1998) A prospective randomized trial of extended cervical and superior mediastinal lymphadenectomy for carcinoma of the thoracic esophagus. Am J Surg 175:47 51 32. Nishimaki T, Suzuki T, Suzuki S et al (1998) Outcomes of extended radical esophagectomy for thoracic esophageal cancer. J Am Coll Surg 186:306 312 33. Pedrazzoli S, Beger HG, Obertop H et al (1999) A surgical and pathological based classification of resective treatment of pancreatic cancer. Summary of an international workshop on surgical procedures in pancreatic cancer. Dig Surg 16:337 345 34. Pedrazzoli S, DiCarlo V, Dionigi R et al (1998) Standard versus extended lymphadenectomy associated with pancreatoduodenectomy in the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the pancreas: a multicenter, prospective, randomized study. Lymphadenectomy Study Group. Ann Surg 228:508 517 35. Peyre CG, Hagen JA, DeMeester SR et al (2008) The number of lymph nodes removed predicts survival in esophageal cancer: an international study on the impact of extent of surgical resection. Ann Surg 248:549 556 36. Peyre CG, Hagen JA, DeMeester SR et al (2008) Predicting systemic disease in patients with esophageal cancer after esophagectomy: a multinational study on the significance of the number of involved lymph nodes. Ann Surg 248:979 985 37. Sasako M, Sano T, Yamamoto S et al (2008) D2 lymphadenectomy alone or with para-aortic nodal dissection for gastric cancer. N Engl J Med 359:453 462 38. Schwarz RE, Smith DD (2007) Clinical impact of lymphadenectomy extent in resectable esophageal cancer. J Gastrointest Surg 11:1384 1393 39. Sendler A, Siewert JR (2003) Individualizing therapy in gastric cancer. Expert Rev Anticancer Ther 3:457 470 40. Siewert JR, Böttcher K, Stein H et al (1998) Relevant prognostic factors in gastric cancer. Ann Surg 228:449 461 41. Siewert JR, Feith M, Stein HJ (2005) Biologic and clinical variations of adenocarcinoma at the esophago-gastric junction: relevance of a topographic-anatomic subclassification. J Surg Oncol 90:139 146 42. Stein HJ, Feith M, Bruecher BL et al (2005) Early esophageal cancer: pattern of lymphatic spread and prognostic factors for long-term survival after surgical resection. Ann Surg 242:566 573 43. Wu CW, Hsiung CA, Lo SS et al (2006) Nodal dissection for patients with gastric cancer: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 7:309 315 44. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD et al (2002) Pancreaticoduodenectomy with or without distal gastrectomy and extended retroperitoneal lymphadenectomy for periampullary adenocarcinoma, part 2: randomized controlled trial evaluating survival, morbidity, and mortality. Ann Surg 236:355 366 110 Der Chirurg 2 2010