Komplementäre Behandlungskonzepte bei chronischer Herzinsuffizienz (CHI) Prof. Dr. med. Christoph Maack, MD Klinik für Innere Medizin III Universitätsklinikum des Saarlandes Interessenskonflikte: Vortrags-Honorare von SERVIER Klicken Sie auf i um mehr Informationen zu erhalten.
Diuretika zur Linderung von Symptomen und Anzeichen einer Kongestion wenn LVEF 35% trotz OMT oder in vorausgehender/m symptomatischer/n VT/VF, implantierbarer ICD 2016 ESC Leitlinien zur Diagnose und Behandlung der akuten und chronischen Herzinsuffizenz Patienten mit symptomatischer a HFrEF b Klasse I Klasse IIa Therapie mit ACE-H c und b-blocker (Aufdosierung bis max. tolerierbare Dosis) weiter symptomatisch und LVEF 35% ja nein Zugabe MR-Antagonist d,e (Aufdosierung bis max. tolerierbare Dosis) Die aktuellen Leitlinien zur Diagnose und Behandlung der akuten und chronischen Herzinsuffizienz geben ja weiter symptomatisch und LVEF 35% ja nein detaillierte Empfehlungen zur Implementierung einer medikamentösen Verträglichkeit von ACE-H (oder ARB) f,g ACE-H ersetzen durch ARNI Sinusrhythmus, QRS-Dauer 130ms Evaluierung einer CRT i,j Sinusrhythmus, h HR 70/min Ivabradin Therapie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF). Kombination der genannten Therapieoptionen, wenn notwendig Anhaltende Symptomatik ja Digoxin oder H-ISDN oder LVAD, oder Herztransplantation nein Kein weiteres Vorgehen, Reduktion Diuretika-Dosis Ponikowski et al., Eur J Heart Fail 2016
2016 ESC Leitlinien zur Diagnose und Behandlung der akuten und chronischen Herzinsuffizenz Patienten mit symptomatischer HFrEF Therapie mit ACE-H und b-blocker (Aufdosierung bis max. tolerierbare Dosis) weiter symptomatisch und LVEF 35% ja nein Zugabe MR-Antagonist (Aufdosierung bis max. tolerierbare Dosis) Empfehlung für Erstlinientherapie: ACE-Hemmer und Betablocker Wichtig: Eskalation beider Substanzen bis zur maximal tolerierbaren Dosis Zielfrequenz mit Betablockern: 60 70 Schläge/min Bei anhaltender Symptomatik und linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) 35%: Hinzugabe eines Mineralkortikoid-Rezeptorantagonisten (MR), wie z.b. Spironolakton oder Eplerenon (Klasse 1A-Empfehlungen) Ponikowski et al., Eur J Heart Fail 2016
2016 ESC Leitlinien zur Diagnose und Behandlung der akuten und chronischen Herzinsuffizenz Zugabe MR-Antagonist (Aufdosierung bis max. tolerierbare Dosis) ja weiter symptomatisch und LVEF 35% ja nein Bei anhaltender Symptomatik und LVEF 35% trotz Hinzugabe eines MR zu ACE-H und BB wird abhängig von der Indikation eine der folgenden Therapieoptionen empfohlen: Verträglichkeit von ACE-H (oder ARB) ACE-H ersetzen durch ARNI Sinusrhythmus, QRS-Dauer 130ms Evaluierung einer CRT Sinusrhythmus, HR 70/min Ivabradin 1) Ersatz des ACE-H durch einen Angiotensin-Rezeptor/Nepryilisin-Inhibitor (ARNI). Aufgrund der positiven Ergebnisse der PARADIGM-Studie, wo LCZ-696 dem ACE-H Enalapril hinsichtlich Gesamt- und kardiovaskulärer Mortalität überlegen war, sollte dieses bei stabilen Patienten erfolgen, die eine hohe Dosis von ACE-H vertragen. Fortsetzung nächstes Slide Ponikowski et al., Eur J Heart Fail 2016
2016 ESC Leitlinien zur Diagnose und Behandlung der akuten und chronischen Herzinsuffizenz CAVE: Vor ersten Anwendung eines ARNI muss der ACE-H mindestens 36 Stunden ausgewaschen werden. ( Gefahr für Angioödem aufgrund synergistischer Hemmung der Bradykinin-Clearance durch LCZ-696 und ACE-H) Da LCZ-696 den Blutdruck stärker erniedrigt als ein ACE-H alleine, sollten Patienten vor Umstellung auf LCZ-696 einen Blutdruck von mindestens 100 mmhg aufweisen. 2) Evaluierung einer kardiale Resynchronisationstherapie (CRT): Bei vorhandenem Sinusrhythmus (SR) und einer QRS-Dauer 130 ms ist der Patient möglicher Kandidat für eine CRT. Je breiter der QRS-Komplex, desto größer ist der Benefit. Patienten mit Linksschenkelblock (LSB) profitieren stärker als Patienten mit Nicht-Linksschenkelblock (z. B. Rechtsschenkelblock). 3) Gabe von Ivabradin: Bei SR und einer Herzfrequenz 70 trotz optimaler b-blocker-dosis wird die Hinzugabe von Ivabradin empfohlen. Im Folgenden werden wir diskutieren, wie Ivabradin die LV-Funktion bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz verbessert und lernen, dass Ivabradin trotz Gemeinsamkeiten mit b-blockern (Herzfrequenzreduktion) auch unterschiedliche (und somit komplementäre) Wirkmechanismen hat. Ponikowski et al., Eur J Heart Fail 2016
Ivabradin verbessert die systolische Funktion akut Verbesserung der systolischen Funktion durch Ivabradin langfristig Mechanismus?
Elektromechanische Kopplung Veränderungen bei CHI Während eines jeden Herzschlags strömt Kalzium (Ca) über Kalziumkanäle in die Herzzelle. Dieser Ca-Einstrom triggert eine noch stärkere Ca-Freisetzung aus dem internen Ca-Speicher, dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR). Dieses Ca steht für die Kontraktion der Muskelfilamente zur Verfügung. Während der Diastole wird das Ca durch die SR-Ca-ATPase (SERCA) zurück in das SR gepumpt. Ca, das anfänglich durch Ca-Kanäle in die Zellen eingedrungen war, wird durch den Na/Ca-Austauscher aus der Zelle transportiert.
Herzinsuffizienz: Defekte in der elektromechanischen Kopplung Veränderungen bei CHI: 1. Reduzierte SERCA-Aktivität 2. SR Ca 2+ Leck SR Ca2+ Konzentration -Leck sarkoplasmatisches Retikulum (SR) (diastolisch) systolische Kraft Zytosol Bei chronischer Herzinsuffizienz (CHI) ist die Kontraktion des Herzens gestört, was primär auf Defekte des Ca-Haushalts der Myokardzellen zurückzuführen ist. Hauptursachen: Verringerte Expression und Aktivität vom SERCA Kanäle für Ca-Freisetzung aus SR undicht Folge: Verringerung der Ca-Konzentration im SR und geringere Ca-Freisetzung/Herzschlag Ca-Konzentration während der Diastole erhöht Beeinträchtigung der diast. Funktion
Maximale Muskelspannung (mn/mm 2 ) Verschlimmerung der systolischen und diastolischen Dysfunktion bei CHI mit steigender Herzfrequenz in vitro bei Versagen Stimulationsfrequenz /min Während diese Effekte bei niedriger Herzfrequenz (HF) meist kompensiert werden, stellen höhere HF ein substantielles Problem für den Ca-Haushalt im insuffizienten Myokard dar. Im gesunden Herzen erhöht sich die Ca- Konzentration mit steigender Herzfrequenz, da mehr Ca über Kanäle einströmt als durch den Na/Ca-Austauscher exportiert wird. Bei einer gut funktionierenden SERCA-Pumpe wird dieses Ca in das SR aufgenommen, so dass mit jedem Herzschlag mehr Ca aus dem SR freigesetzt wird. Dies erhöht die Kontraktionskraft, wobei das Optimum dieser positiven Kraftfrequenz (auch bekannt als Bowditch Effekt ) im Bereich von 180 Schlägen/min liegt. Mulieri et al., Circulation 1992;85:1743-1750; Hasenfuss et al., Circulation 1999;99:641-648
Kraft (mn) Kraft (mn) Kraft (mn) Verschlimmerung der systolischen und diastolischen Dysfunktion bei CHI mit steigender Herzfrequenz in vitro Im Gegensatz dazu wird das überschüssige Ca (bei höherer HF) bei HI-Patienten mit Defekten in der SERCA-Pumpe nicht ausreichend in das SR transportiert. Dies verringert die Ca-Konzentration im SR (und dadurch die Freisetzung während der Systole) und erhöht die diastolischen Ca-Level, was zur Beeinträchtigung der diastolischen Funktion führt (siehe Abbildung rechts). Hohe HF beeinträchtigen die Myokardfunktion, niedrige HF verbessern sie. Isolierte humane LV Muskelstreifen systolische Dysfunktion diastolische Dysfunktion Mulieri et al., Circulation 1992;85:1743-1750; Hasenfuss et al., Circulation 1999;99:641-648
Herzindex (l/min m 2 ) LVEF (%) Systolischen Dysfunktion: Verschlimmerung mit steigender Herzfrequenz in vivo Herzindex LVEF i n=9 Patienten mit DCM n=8 Normale Kontrolle Herzfrequenz/min *dilatierte Kardiomyopathie Herzfrequenz/min Hasenfuss et al., Eur Heart J 1994;15:164-170
Systolischen Dysfunktion: Verschlimmerung mit steigender Herzfrequenz in vivo Der Zusammenhang der negativen Kraftfrequenz-Beziehung lässt sich nicht nur in isolierten Muskelstreifen beobachten, sondern tritt auch bei Patienten mit HI in vivo auf. Dies zeigt die Studie von Hasenfuss et al., wo der Herzindex (links) und die LVEF (rechts) mit steigender Herzfrequenz abnehmen (induziert durch externen Schrittmacher)
Reduktion der Herzfrequenz durch Ivabradin akut Verbesserung der systolischen Funktion durch Ivabradin Verbesserung der durch Ivabradin langfristig Die folgenden Studien beantworten die Frage, ob die Reduktion der Herzfrequenz mit Ivabradin bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer Verbesserung der systolischen Funktion führt.
HF (Schläge/min) und Schlagvolumen (ml) Kardialer Index (l/min/m 2 ) Kurzzeit-Effekte von Ivabradin auf die LV-Funktion Herzfrequenz Schlagvolumen Nach 4 h: Herzfrequenz: -27% Schlagvolumen: +51% Herzindex: 5,0 10 Patienten mit CHI (NYHA Klasse III; LVEF 21±7%) Ivabradin i.v. über 3 h; Hämodynamisches Monitoring über 24h Herzindex Ivabradin i.v. i Zeit (h) De Ferrari et al. Eur J Heart Fail. 2008;10:550-555
Kardialer Index (l/min/m 2 ) Kurzzeit-Effekte von Ivabradin auf die LV-Funktion Studie an 10 Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz 10 Patienten mit und Ausgangsfrequenz CHI (NYHA von class III; LVEF 21±7%) 93/min. Ivabradin i.v. über Ergebnisse nach 3 h; 4 Hämodynamisches h Ivabradin i.v.: Monitoring über Reduktion der 24h HF (Herzfrequenz) auf 68/min Gleichzeitig Erhöhung des Schlagvolumen um 51%. Unveränderter Herzindex, i trotz HF-Reduktion um 51%.
Wie führt Ivabradin zu einer akuten Verbesserung der kardialen Funktion? intrinsischer myokardialer Mechanismus C.O. = SV x HR Ivabradin Ivabradin erhöht bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz das Schlagvolumen durch Verringerung der Herzfrequenz bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung des Herzzeitvolumens.
LVEF Hämodynamischer Kurz- und Langzeit-Effekt der b-blockade bei Patienten mit Herzinsuffizienz Dies steht im Widerspruch zur Wirkung eines Betablockers, welcher in der Akutphase zu einer Verschlechterung der LV-Funktion führen kann. Standardtherapie p=0,013 für Metoprolol Metoprolol vs. Standardtherapie Studie an 26 Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz, die mit Placebo oder Metoprolol behandelt wurden: Verbesserung der LVEF nach 3 Monaten Aber: Reduktion der LVEF 1 Tag nach Start von Metoprolol Mögliche Ursache: negativ-inotroper Effekt des Betablockers. n=26 Patienten mit CHI (DCM*; n=16 mit Metoprolol; n=10 mit Standardtherapie) *Dilatative Kardiomyopathie Hall et al. J Am C ell Cardiol. 1995;25:1154-61
Intrinsischer Effekt von Betablocker auf die Rezeptor-Aktivität Im Herz bindet Noradrenalin an b- adrenerge Rezeptoren, was zur Erhöhung des camp-spiegels führt. camp phosphoryliert die Proteinkinase A (PKA), die ihrerseits alle wichtigen Ca- Transporterenzyme der Zelle phosphoryliert. Dies erhöht die Geschwindigkeit und die Amplitude der Kontraktion und Relaxation. b-blocker blockieren nicht nur den Effekt des Agonisten, sondern haben auch eigene, unterschiedlich stark ausgeprägte (negative) Effekt auf die Rezeptoraktivität ( inverser Agonismus ). b-blocker Noradrenalin
Kontraktionskraft (% vom Baseline) Negativ-inotroper Effekt eines b-blocker Studie: Myokardstimulation mit b-rezeptor-agonist Isoproterenol (Iso) und nachfolgende Gabe von Carvedilol (links) oder Metoprolol (rechts) in Konzentrationen für 50%ige oder 100%ige Blockade der b-rezeptoren. Humanes linksventrikuläres Myokard Isolierte kardiale Trabekel Inverser Agonismus Rezeptorblockade Rezeptorblockade Carvediol: Reduktion der Kontraktoinskraft zurück auf Baseline-Werte Metoprolol: deutlich stärkere Reduktion unter Baseline-Werte (= inverser Agonismus ) Maack et al. Br J Pharmacol. 2000;130:1131-39
LVEF Hämodynamischer Kurz- und Langzeit-Effekt der b-blockade bei Patienten mit Herzinsuffizienz Inverser Agonismus erklärt Abfall der LVEF am 1. Tag Standardtherapie Metoprolol p=0,013 für Metoprolol vs. Standardtherapie n=26 Patenten mit CHI (DCM*; n=16 mit Metoprolol; n=10 mit Standardtherapie) *Dilatative Kardiomyopathie Tag 1 Monat 1 Monat 3 Hall et al. J Am Coll Cardiol. 1995;25:1154-61
Abbruch der Studienmedikation (%) Abbruch der Studienmedikation (%) Intoleranz auf b-blocker während Initialtherapie Metoprolol CR/XL vs. Placebo bei systolischer Herzinsuffizienz (MERIT-HF Studie) in ersten 3 Monaten nach 3 Monaten Intoleranz auf β-blocker führte zum Abbruch der Studienmedikation bei NYHA III/IV Mehr Patienten unter Metoprolol mit Studienabbruch innerhalb der ersten 3 Monate wegen Intoleranz Gegenteil nach 3 Monaten: Hinweis auf positive Langzeiteffekte der b-blockade Wichtiger Effekt der Langzeit-Behandlung mit b-blocker: Erhöhung der SERCA-Expression ( intrinsiche Verbesserung der Herzbiologie) Gottlieb et al, Circulation 2002;105:1182-1188
Hämodynamische Kurzzeit-Effekte von b-blockern oder Ivabradin bei Herzinsuffizienz b-blocker Ivabradin Herzfrequenz Schlagvolumen Herzindex Blutdruck b-blocker und Ivabradin: akute Reduktion der Herzfrequenz. b-blocker: Reduktion von Schlagvolumen, Herzindex und Blutdruck Ivabradin: Erhöhung von Schlagvolumen unter Erhalt von Herzindex und Blutdruck, trotz (energetisch günstiger) Reduktion der Herzfrequenz
LVEF Hämodynamischer Kurz- und Langzeit-Effekt der b-blockade bei Herzinsuffizienz Standardtherapie Metoprolol p=0,013 für Metoprolol vs. Standardtherapie n=26 Patenten mit CHI (DCM; n=16 mit Metoprolol; n=10 mit Standardtherapie) *Dilatative Kardiomyopathie Tag 1 Monat 1 Monat 3 Trotz des anfänglich negativ-inotropen Effekts führen b-blocker langfristig zur Verbesserung der kardialen Funktion Verringerung von Morbidität und Mortalität Hall et al. J Am Coll Cardiol. 1995;25:1154-61
Langzeit-Effekte von Ivabradin auf die Herzfunktion akut Verbesserung der systolischen Funktion durch Ivabradin Verbesserung der durch Ivabradin langfristig Wichtig: langfristige Betrachtung der kardialen Effekte von Ivabradin
Herzfrequenz (Schläge/min) Ivabradin bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (SHI f T) n=6.558 Patienten NYHA II-III LVEF 35% SR, HR 70/min Ivabradin 2x7,5 mg vs. Placebo Alter 61 Jahre 76% männlich LVEF 29% 68% ICM / 32% DCM ACE-H/ARB 93% b-b 90% MRA 60% Primärer Endpunkt: CV-Tod, Hospitalisierung wegen CHI Effekt von Ivabradin auf die Herzfrequenz Follow-up (Monate) SHI f T-Studie: 6.558 Patienten mit systolischer HI mit Sinusrhythmus und einer Herzfrequenz 70/min randomisiert auf Ivabradin oder Placebo. 90% waren bereits mit b-blockern vorbehandelt. Ivabradin führte zu einer anhalten Reduktion der Herzfrequenz über 32 Monate. Swedberg et al., Lancet 2010;376:875-85
Patienten mit zusammengesetztem, primärem Endpunkt (%) Ivabradin verbessert Morbidität und Mortalität aufgrund von Herzinsuffizienz n=6.558 Patienten NYHA II-III LVEF 35% SR, HR 70/min Ivabradin 2x7,5 mg vs. Placebo Alter 61 Jahre 76% männlich LVEF 29% 68% ICM / 32% DCM ACE-H/ARB 93% b-b 90% MRA 60% Primärer Endpunkt: CV-Tod, Hospitalisierung wegen CHI CV-Tod und Hospitalisierung wegen CHI -18% Patienten mit Risiko Placebo Ivabradin Reduktion der Herzfrequenz durch Ivabradin verringert primären Endpunkt um 18% Swedberg et al., Lancet 2010;376:875-85
Patienten mit erster Hospitalisierung wegen Verschlechterung der HI (%) Ivabradin reduziert HI Hospitalisierungen n=6.558 Patienten NYHA II-III LVEF 35% SR, HR 70/min Ivabradin 2x7,5 mg vs. Placebo Alter 61 Jahre 76% männlich LVEF 29% 68% ICM / 32% DCM ACE-H/ARB 93% b-b 90% MRA 60% Primärer Endpunkt: CV-Tod, Hospitalisierung wegen CHI Patienten mit Risiko Placebo Ivabradin Erste Hospitalisierung wegen HI Monate -26% Ivabradin reduziert auch die Zeit bis zur ersten Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz Swedberg et al., Lancet 2010;376:875-85
Effekte von Ivabradin auf die systolische Funktion akut Verbesserung der systolischen Funktion durch Ivabradin langfristig Was sind die Effekte von Ivabradin auf die systolische Funktion?
Ivabradin induziert reverses kardiales Remodelling Echokardiograpische Substudie (SHI f T) n=275 Patienten mit CHI aus SHI f T (n=132 Placebo; n=143 Ivabradin) (Mittelwerte SD) Reduktion der linksventrikulären end-diastolischen und end-systolischen Volumina und Erhöhung der LVEF durch Ivabradin (vs. Placebo) Obwohl scheinbar klein, substantieller Effekt im Vergleich zu b-blockern Tardif et al. Eur Heart J. 2011;32:2507-15 Ivabradin Ivabradin Ivabradin
Reverses kardiales Remodelling bei CHI durch Carvedilol und/oder Ivabradin ANZ Heart Failure Research Collaborative Group n=123 Patienten mit CHI (NYHA I-III) b-blocker waren die ersten Substanzen mit reversem Remodelling des linken Ventrikels Carvedilol reduziert die LV end-diastolischen Volumina, während Placebo zu einem progressiven, maladaptiven Remodelling führt ( zunehmende Dilatation des LV, linke Abb.) Zusammen mit dem reversen Remodelling durch Carvedilol verbesserte sich die LVEF unter Carvedilol, jedoch nicht unter Placebo. Tardif et al. Eur Heart J. 2011;32:2507-15; Doughty et al., J Am Coll Cardiol 1997;29:1060-66
Reverses kardiales Remodelling bei CHI durch Carvedilol und/oder Ivabradin ANZ Heart Failure Research Collaborative Group n=123 Patienten mit CHI (NYHA I-III) Ivabradin Ivabradin Auch Ivabradin führt zu einem reversen Remodelling, was den Effekt eines b-blockers verstärkt, da die meisten Patienten in der Placebo-Gruppe mit b-blockern behandelt wurden. Auch die Erhöhung der LVEF ist ungefähr im Bereich der Verbesserung, die mit b-blockern beobachtet wurde. Tardif et al. Eur Heart J. 2011;32:2507-15; Doughty et al., J Am Coll Cardiol 1997;29:1060-66
m/kg pro min Ivabradin verbessert die Belastbarkeit und verringert NT probnp n=60 Pat. mit CHI, NYHA II-III; LVEF 30±5% Ivabradin (n=30) vs. Placebo (n=30) über 3 Monate Trainingsdauer Ivabradin Ivabradin Ivabradin Die Verbesserung der LV-Funktion führte auch zu Verbesserung der Trainingsdauer und maximalen O 2 -Aufnahme Reduktion von NT-proBNP, einem Indikator für den LV Füllungsdruck. (Mittelwerte SD) Sarullo et al., J Cardiovasc Pharmacol Ther 2010;15:349-355
Wie Ivabradin die systolische Funktion bei CHI verbessern kann (akut und langfristig) Herzfrequenz 1 Herzfrequenz Ivabradin akut 2 langfristig Umkehr der negativen Kraft-Frequenz-Beziehung Reverses vaskuläres Remodelling NO/ROS Gleichgewicht Entzündung vaskuläre Fibrose/ Steifigkeit Nachlast 1) Die Reduktion der Herzfrequenz mit Ivabradin verbessert akut die LV systolische Funktion durch Umkehrung der negativen Kraftfrequenz-Beziehung 2) Langfristig verbessert sich die vaskuläre Funktion, was durch verminderte vaskuläre Fibrose und und Steifigkeit die Nachlast des Herzens reduziert. Die Reduktion der Nachlast verbessert bekanntlich die energetische Situation des Herzens und kann oxidativen Stress im Herzen verhindern. 3) Diese Effekte können auf lange Sicht das reverse Remodelling unter Ivabradin erklären 3 Reverses kardiales Remodelling (?) mitochondirales ROS?
Mittlere Anzahl Hospitalisierungen / Patient 6-Monats-Mortalität Dosis-abhängige Effekte von Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz MOCHA Studie Carvedilol vs. Placebo n=345 Patienten mit HI (NYHA II-III) LVEF Hospitalisierung 6-Monats-Mortalität Carvedilol führt zu dosis-abhängiger Verbesserung der LVEF, Morbidität und Mortalität Wichtig: Aufdosierung eines b-blockers bis zur maximal tolerierbaren Dosis maximiert Nutzen der Behandlung Bristow et al., Circulation 1996;94:2807-2816
Zieldosis der evidenz-basierten Behandlung ESC-HI Pilot-Studie Verschriebene ß-Blocker und Dosis (n=2.774 Patienten) Einsatzhäufigkeit (%) Dosis (mg/tag), median (IQR) Erreichte Zieldosis (%) Carvedilol 42,8 25 (12,9-50) 37,3 (Zieldosis 50 mg/tag) Bisoprolol 32,3 5 (2,5-7,5) 20,7 (Zieldosis 10 mg/tag) Metoprolol 18,9 100 (50-150) 21,4 (Zieldosis 200 mg/tag) andere ß-Blocker 6,0 b-blocker sind in der klinischen Realität oft unterdosiert Maggioni et al., Eur J Heart Fail 2010;12:1076-84
Hämodynamische Kurzzeit-Effekte von b-blockern oder Ivabradin bei HI b-blocker Ivabradin Herzfrequenz Schlagvolumen Herzindex Blutdruck Aufgrund des komplementären Profils kann Ivabradin bei der Aufdosierung von b-blockern helfen
Kombination von Ivabradin/Carvedilol erleichtert Aufdosierung des β-blockers bei stabiler HI Selektion Baseline-Evaluierung Aufdosierung Carvedilol: Verdoppelung der Dosis alle 2 Wochen nach Verträglichkeit Aufdosierung Ivabradin: 7,5 mg BID nach 1 Monat, wenn HR>70/min n=69 Patienten Carvedilol 3,125 mg BID Einschlusskriterien: Chron. HI, NYHA II/III, post-mi, LVEF<40%, HR 70 /min, keine b-blocker 2 Mo. Entscheidung Studienarzt n=36 Patienten n=33 Patienten Studienende Finale Evaluierung nach 5 Monaten Carvedilol 3,125 mg BID + Ivabradin 5 mg BID (1-2 Tage nach Carvedilol) Begleitmedikation: ACE-H/ARB, Diuretika, MRA, Statin Arztvisite nach 2, 4, 6 Wochen und 5 Monaten Evaluierung von HR (EKG), Blutdruck, unerwünschten Ereignissen, Dosierung Studie mit 69 Patienten mit HI, bei denen entweder Carvedilol alleine oder in Kombination mit Ivabradin aufdosiert wurde. Bagriy et al., Adv Ther 2015;32:108-119
Dosis Carvedilol (mg/tag) Herzfrequenz /min Kombination von Ivabradin/Carvedilol erleichtert Aufdosierung des β-blockers bei stabiler HI n=69 Patienten mit HI Dosierung Carvedilol Carvedilol / Ivabradin Herzfrequenz in Ruhe Carvedilol allein Carvedilol allein Carvedilol / Ivabradin Zeit (Wochen) Zeit (Wochen) Die Kombination von Ivabradin mit Carvedilol vs. Carvedilol alleine erhöhte die maximal erreichbare Carvedilol-Dosis führte zu einer stärkeren Reduktion der Herzfrequenz in den ersten 20 Wochen Bagriy et al., Adv Ther 2015;32:108-119
Zunahme LVEF nach 5 Monaten (%) Zunahme Patienten mit verbesserter NYHA (%) Kombination von Ivabradin und Carvedilol verbessert die LV-Funktion und Symptomatik n=69 Patienten mit HI LVEF NYHA-Klasse Carvedilol Carvedilol/Ivabradin Carvedilol Carvedilol/Ivabradin Die Kombination von Ivabradin/Carvedilol war mit einer stärkeren Verbesserung der LVEF und NYHA-Klasse assoziiert als Carvedilol alleine. Bagriy et al., Adv Ther 2015;32:108-119
Wiederkehrende Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz verschlechtern Outcome Kardiale Funktion u. Schweregrad der CHI Hypothese: Jede Hospitalisierung geht mit einer weiteren myokardialen und/ oder renalen Schädigung einher, die zu einer weiteren Progression der Erkrankung führt. 1. Hospitalisierung 2. Hospitalisierung Wiederkehrende Hospitalisierungen sind mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Jede Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz geht mit einer myokardialen und/oder renalen Schädigung einher, die zu einer weiteren Verschlechterung der Erkrankung führt. Gheorghiade et al. Am J Cardiol. 2005; 96:11-17 3. und 4. Hospitalisierung Zeit
Wahrscheinlichkeit Überleben Wahrscheinlichkeit Überleben Prognostischer Faktor: Herzfrequenz 1 Woche nach Entlassung EVEREST-Studie: 1.947 Patienten mit Hospitalisierung wegen HI; Sinusrhythmus, LVEF 40% HF zu Baseline HF 1 Woche nach Entlassung Patienten mit Risiko Zeit (Tage) Patienten mit Risiko Zeit (Tage) Kaplan-Meier Kurven für Gesamtmortalität nach Quartile der Baseline Herzfrequenz bei Einweisung Zeit bis Ereignis verglichen mittels Log-Rank-Test Kaplan-Meier Kurven für Gesamtmortalität nach Herzfrequenz-Quartile 1 Woche nach Entlassung Zeit bis Ereignis verglichen mittels Log-Rank-Test Herzfrequenz 1 Woche nach Entlassung ist wichtiger prognostischen Faktor Höhere HF war mit ungünstigem Outcome assoziiert Greene et al, J Am Coll Cardiol HI 2013; 488-496; EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure: Outcome Study With Tolvaptan)Trial
Patienten (%) Synergistische Effekte von Ivabradin und b-blocker reduzieren Herzfrequenz nach akuter Herzinsuffizienz Studie: Akute HI. LVEF < 40%. Keine Indikation für nicht-medikamentöse Therapie. n = 156 Anteil Patienten mit HR <70/min Vorhofflimern permanent 28 paroxsymal 7 Herzfrequenz 70/min Akut/reversibles Ereignis Myokarditis 2, ACS 27 Tod/nicht stabilisiert Lebenserwartung <6 Monate Einverständnis widerrufen während Einweisung Entlassung 28 Tage 4 Monate Ivabradin + b-b b-blocker Nach Hospitalisierung wegen akuter HI und Behandlung mit b-blocker allein oder in Kombination mit Ivabradin innerhalb von 24 h bis 48 h nach Einweisung zeigte sich: Bei Entlassung (p=0,05) und 4 Wochen danach hatten unter Ivabradin/b-Blocker mehr Patienten eine HF < 70/min; Trend auch nach 4 Monaten weiter erkennbar Hidalgo et al., Int J Cardiol 2016;217:7-11
LVEF (%) Die Kombination von Ivabradin und β-blocker verbessert die LVEF n=71 Patienten mit Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz Ivabradin + BB BB allein p<0,05 Einweisung Entlassung 4 Monate Follow-up Ivabradin + b-blocker führt zu höherer LVEF als b-blocker allein Hidalgo et al., Int J Cardiol 2016;217:7-11
Take Home Messages Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHI): kritische Phase nach Entlassung: ersten 30 Tage wiederkehrende Hospitalisierung prognostisch ungünstig (höhere Sterblichkeit) hämodynamische Optimierung vor Entlassung kann Wiedereinweisung verhindern Ivabradin verbessert die Herzfunktion akut und langfristig Der Effekt von Ivabradin ist komplementär zu β-blockern hinsichtlich hämodynamischer Effekte Therapie mit Ivabradin kann den Start einer β-blocker-therapie erleichtern Ivabradin reduziert Hospitalisierungen und verbessert das Outcome bei Herzinsuffizienz-Patienten Die frühe Kombination von Ivabradin mit b-blockern kann die LV-Funktion, die Symptomatik und das Outcome von HI-Patienten verbessern.