Diabetische Nierenerkrankung (Diabetic Kidney Disease) und Progression

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1 Reerat beim Wintermeeting der Österreichischen Gesellschat ür Nephrologie am , Hotel Castellani, Salzburg Diabetische Nierenerkrankung (Diabetic Kidney Disease) und Progression Friedrich Prischl Bereich Nephrologie, 4. Interne Abteilung Klinikum Wels-Grieskirchen mail:

2 Conlict o interest Disclosure Honorare ür Vorträge, als advisory board member, Kongress-/Tagungs-Einladungen (jemals erhalten): Amgen Astellas AstraZeneca Bayer Pharma Boehringer Ingelheim / Eli Lilly Evidera Fresenius Medical Care Gambro Janssen-Cilag Pharma Novartis Pharma ratiopharm Roche Takeda Pharma Wyeth-Lederle

3 Die Schlagzeilen Diabetische Nierenerkrankung Epidemiologie-Neuigkeiten Pathogenese der diabetischen Nierenerkrankung Leitlinien zu Typ 2 Diabetes Renal outcome endpoints Hypertonie und Diabetes Bariatrische Chirurgie mehr Daten (Antidiabetische Therapie nichts Neues!?)

4 Diabetische Nierenerkrankung diabetic kidney disease Diabetische Nephropathie diabetic nephropathy Epidemiologie

5 1000 Annual incidence o DKD/ESRD in Austria Non-Diabetes Type-1 Diabetes Type-2 Diabetes Year Analysis: F Prischl & R Kramar, Austrian Dialysis- and Transplantation Registry (OEDTR) 2016

6 Annual incidence DKD vs. Non-DKD 800 Non-Diabetes+Non-Vaskular Type-1 Diabetes 600 Type-2 Diabetes

7 Annual incidence DKD vs. Vask. vs. Non-DKD/Vask Non-Diabetes+Non-Vaskular Type-1 Diabetes Type-2 Diabetes Vaskular/hypertensive N

8 DKD mit, versus DKD ohne Albuminurie/Proteinurie Kramer H, et al. Increasing mortality in adults with diabetes and low estimated glomerular iltration rate in the absence o albuminuria. Diabetes Care, published ahead o print Feb 7, DOI:

9 Characteristics o US population with diabetes by time period Population estimate 13.2 Mio 16.0 Mio 19.7 Mio 23.8 Mio BMI kg/m² 30.4± ± ± ±7.2 Hypertension % Tb.1 rom: Kramer H, et al. Increasing mortality in adults with diabetes and low estimated glomerular iltration rate in the absence o albuminuria. Diabetes Care, published ahead o print Feb 7, DOI:

10 Charcteristics o US adults with diabetes and egfr<60 ml/min/1.73m² and UACR<30 mg/g Population estimate 0.9 Mio 1.3 Mio 2.0 Mio 2.4 Mio From Table 3: Age-standardized a-mortality risk 6.2 % 18.3 % 20.9 % Tab.2 rom: Kramer H, et al. Increasing mortality in adults with diabetes and low estimated glomerular iltration rate in the absence o albuminuria. Diabetes Care, published ahead o print Feb 7, DOI:

11 Mortality rates in adults with diabetes in relation to egfr / UACR egfr 90, ACR<30 egfr<60, UACR<30 egfr 90 UACR 30 egfr<60 UACR egfr UACR<30 egfr<60 UACR egfr UACR Total population With diabetes Mortality rates = numbers o deaths / 1000 person-years. A) Patienten mit egfr >60 ml/min/1.73m² B) Patienten mit egfr <60 ml/min/1.73m² Fig.1 rom: Kramer H, et al. Increasing mortality in adults with diabetes and low estimated glomerular iltration rate in the absence o albuminuria. Diabetes Care, published ahead o print Feb 7, DOI:

12 Deaths in US adults with diabetes by time periods and by CKD phenotypes Fig.2 rom: Kramer H, et al. Increasing mortality in adults with diabetes and low estimated glomerular iltration rate in the absence o albuminuria. Diabetes Care, published ahead o print Feb 7, DOI:

13 Diabetische Nierenerkrankung diabetic kidney disease Diabetische Nephropathie diabetic nephropathy Mikrovaskuläre Komplikation des Diabetes Pathogenese und Klinik der Diabetischen Nierenerkrankung

14 Eine empehlenswerte Übersicht..

15 Risk actors or diabetic kidney disease Tab.1 rom: Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Diabetic kidney disease. Challenges, progress and possibilities. CJASN 2017; 12:

16 Conceptual model o the natural history o diabetic kidney disease Fig.5 rom: Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Diabetic kidney disease. Challenges, progress and possibilities. CJASN 2017; 12:

17 Normal kidney morphology and structural changes in diabetes mellitus Fig.2 rom: Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Diabetic kidney disease. Challenges, progress and possibilities. CJASN 2017; 12:

18 Tubulointerstitial changes and arteriolar hyalinosis in DKD Fig.4 rom: Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Diabetic kidney disease. Challenges, progress and possibilities. CJASN 2017; 12:

19 Dierent pathways and networks involved in the initiation and progression Fig.6 rom: Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Diabetic kidney disease. Challenges, progress and possibilities. CJASN 2017; 12:

20 Normal and diabetic nephron with altered renal hemodynamics Fig.7 rom: Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Diabetic kidney disease. Challenges, progress and possibilities. CJASN 2017; 12:

21 Was sagen die Fachgesellschaten international 2018 Leitlinien zu Typ 2 Diabetes

22 Antihyperglycemic therapy in adults with type-2 diabetes American Diabetes Association. Standards o medical care in diabetes Chapt.8. Diabetes Care 2018; 41(Suppl.1):S73-S85.

23 Tab.8.1: Drug speciic and patient actors to consider when selecting treatment American Diabetes Association. Standards o medical care in diabetes Chapt.8. Diabetes Care 2018; 41(Suppl.1):S73-S85.

24 Principles o the AACE/ACE Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm Fig.3 rom: AJ Garber et al. AACE/ACE Consensus Statement. Endocrine Practice2018; 24(No.1): DOI /CS

25 Liestyle Therapy Risk Stratiication or Diabetes Complications Ernährung Körperliche Aktivität Schla Verhaltens Unterstützung Rauchen beenden Fig.4 rom: AJ Garber et al. AACE/ACE Consensus Statement. Endocrine Practice2018; 24(No.1): DOI /CS

26 Atherosclerotic Cardiovasular Disease Risk Factor Modiications Algorithm Fig.7 rom: AJ Garber et al. AACE/ACE Consensus Statement. Endocrine Practice2018; 24(No.1): DOI /CS

27 Glycemic Control Algorithm 2018 Fig.8 rom: AJ Garber et al. AACE/ACE Consensus Statement. Endocrine Practice2018; 24(No.1): DOI /CS

28 Abb. 2: Flowchart der initialen Abklärung einer möglichen diabetischen Nierenerkrankung Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 1. BZ-Optimierung 2. RR < 140/90 mm Hg 3. bei Albuminurie <130/80 Screening au Albuminurie (jährlich): bei Diabetes Typ1 erstmals 5 Jahre nach Diagnose bei Diabetes Typ2 erstmals bereits bei Diagnose Harnsediment egfr Leukozyturie und Bakteriurie Mikrohämaturie negativ Albuminurie A2 ( mg/24h) Albuminurie A3 (> 300 mg/24h) Therapie des Harnwegsinektes Kreatininclearance /egfr < 60 ml/min 2 x positiv innerhalb von 2-4 Wochen Nephrologische Mitbetreuung des Patienten! alsch positiv: ieberhate Erkrankungen Harnwegsinekte Hyperglykämie und Hypertonie Herzinsuizienz körperliche Anstrengung ACE-Hemmer oder AT2-Blocker Hämoglobin Eisenstatus mit Ferritin, Transerrin und Serum-Eisen Serum-Phosphat, Serum-Kalzium Parathormon U-schall Niere H Sourij, R Edlinger, F Prischl, M Auinger, et al. Leitlinie Diabetische Nierenerkrankung Update Wiener Klin Woschr 2016.

29 Stadieneinteilung Diabetische Nierenerkrankung (DKD) Stadium A1 A2 A3 egfr ml/min/1.73m² G1 > 90 n.a. G G3a G3b G G5 < 15 UACR mg/g <30mg/g mg/g >300mg/g egfr = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; UACR = Harn-Albumin-Kreatinin-Ratio n.a. = nicht anwendbar Risiko hinsichtlich Ausmaß, Mortalität, kardiovaskulär, Progression der chronischen Nierenerkrankung etc. Grün ~ gering, gelb ~ mäßig, orange ~ hoch, rot ~ sehr hoch Nach: KDIGO 2012 Clinical practice guideline or the evaluation and management o chronic kidney disease. Kidney Int 2013; Suppl.3: S1-S150 und: Diabetische Nierenerkrankung Update Wiener Klin Woschr 2016, in press.

30 Albuminurie Klassiizierung Albuminurie normal (<10) bzw. minimal erhöht Stadium mg/g Kreatinin bzw. pro d A1 < 30 mäßig erhöht A stark erhöht A3 >300 Nach: KDIGO 2012 Clinical practice guideline or the evaluation and management o chronic kidney disease. Kidney Int 2013; Suppl.3: S1-S150 und: Diabetische Nierenerkrankung Update Wiener Klin Woschr 2016, in press.

31 ÖDG/ÖGN-Leitlinien Update 2016 Antidiabetische Therapie Metormin nicht bei Stadium 4 und 5 Ab Stadium G3a: häuigere Kontrollen, ab G3b 50%ige Dosisreduktion Sulonylharnstoe: Hypoglycämie-Risiko!!! Kein Glibenclamid (Euglucon ) wg. Kumulation, Hypogeahr. Gliclacid (Diamicron ) bei CKD niedrig dosiert beginnen, relativ niedrigstes Hypoglycämie-Risiko, Glimepirid (Amaryl ): ab G4 Dosisred. (1mg/d), Gliquidon (Glurenorm ) günstig da zu 95% hepatal eliminiert Pioglitazon (Actos ): Cave: Na- und Flüssigkeitsretention! KI bei maniester Herzinsuizienz als Comorbidität. Kein Einwand gegen Glucosidasehemmer Acarbose (Glucobay ) bis egfr 30 ml/min, KI ür Miglitol (Diastabol ) GLP-1-Analoga: Exenatide (Byetta ), Liraglutide (Victoza ): Dosisreduktion ab Stadium G2/3, ab G4 meiden. Für Lixisenatide (Lyxumia ) keine Erahrungen DPP4-Hemmer: Dosisred : Sitagliptin (Januvia ), Vildagliptin(Eucreas ), Saxagliptin (Onglyza ), Alogliptin (Vipidia ), nicht bei Linagliptin (Trajenta ) SGLT-2-Hemmer: Nicht bei egfr<60 beginnen, bei egfr<45 ml/min absetzen. Empaglilozin (Jardiance ), Canaglilozin (Invokana ), Dapaglilozin (Forxiga ) Insulin: Häuig Dosisreduktion erorderlich Positionspapier der ÖDG und ÖGN. Wiener Klinische Wochenschrit, in press, 2016.

32 Therapie-Zielwerte hinsichtlich Blutzuckereinstellung Wer CKD-Stadium HbA1c % Re. Prävention Alle PatientInnen mit diabetischer Nierenerkrankung So niedrig/optimal wie möglich G1 G5 Individualisierung! 1 Chronische Niereninsuizienz G2 G Prädialyse G5 <7.5 3 Hämodialyse/Peritonealdialyse G5 D Nach Nierentransplantation <6.5 3 Ältere PatientInnen Reerences: 1) American Diabetes Association. Glycemic targets. Sec. 5. In: Standars o medical care in diabetes Diabetes Care 2016; 39 (Suppl.1): S39-S46. 2) ÖDG/ÖGN. Diabetische Nierenerkrankung Update Wiener Klinische Wochenschrit 2016, in press. 3) P Iglesias & JJ Diez. Diabetes Obesity and Metabolism 10: , ) Lipska KJ et al. Polypharmacy in the aging patient. A review o glycemic control in older adults with type 2 diabetes. JAMA 2016; 315 (10):

33 Therapie - Ziele bei diabetischer Nephropathie I Blutdruck 140/90 mmhg (ohne Proteinurie) Blutdruck 130/80 mmhg (bei Albuminurie, Stadium A2) HbA1c Zielkorridor % bei ortgeschrittener CKD (G2 G4) HbA1c % bei Stadium G5D Keine Zielwerte bezüglich Cholesterin, aber begleitende Statin- oder Statin/Ezetimib-Therapie Hämoglobin 9 11 g/dl (egfr Stadium G4 G5) Elektrolyte im Normbereich Eiweißzuuhr normalisiert au g/kg KG Positionspapier der ÖDG und ÖGN. Wiener Klinische Wochenschrit, in press, 2016.

34 Ziel-HbA1c-Werte bei Diabetikern und egfr<45ml/min Frailty o one o the ollowing: Risk or hypoglycemia Poor motivation and attitude o patient Decreased general lie expectancy Cardiovascular disease Presence o micro-vascular complications no Liestyle only or Therapy with low hypoglycemic risk no Diabetes duration >10 years yes yes yes 8.5% ~69 mmol/mol 7.0% ~53 mmol/mol 8.0% ~64 mmol/mol no 7.5% ~58 mmol/mol Fig.4: Flowchart rom: Clinical practice guideline on management o patients with diabetes and chronic kidney disease stage 3b or higher (egfr<45ml/min). Nephrol Dial Transplant 2015; 30: ii1-ii142.

35 Therapie - Ziele bei diabetischer Nephropathie II Thrombozytenaggregationshemmer Verzicht au Rauchen Reduktion der Salzuuhr unter 5-6 g/tag Exakte Nutzen-Risiko-Abwägung vor dem Einsatz potentiell nephrotoxischer Substanzen Protektive Maßnahmen bei Röntgen-Kontrastmitteln Multiaktorielles Risikoaktoren-Management Cave: Mögl. Kumulation von Begleitmedikation Beachten des erhöhten kardiovaskulären Risikos Achten au nephrotoxische Antibiotikatherapie Positionspapier der ÖDG und ÖGN. Wiener Klinische Wochenschrit, in press, 2016.

36 Kontrollen bei diabetischer Nierenerkrankung Je nach Stadium mind. 2-4 mal pro Jahr Kontrollen HbA1c, Lipide Bestimmung der Albuminurie Bestimmung der Retentionswerte, S-Elektrolyte egfr bestimmen (bei Unklarheit Krea.-Clearance) RR-Selbstmessung, empohlen: 24h-RR-Messung Ab Stadium G3: Hb, Eisenstatus, S-Phosphat + S- Calcium, Parathormon, Vit D, Astrup Cave: Hyperkaliämie durch RAAS-Hemmer Gemeinsam diabetol./nephrol. Betreuung ab G3 Ab Stadium G4: Führend nephrologische Betreuung Hepatitis B Impschutz Positionspapier der ÖDG und ÖGN. Wiener Klinische Wochenschrit, in press, 2016.

37 Diabetische Nierenerkrankung diabetic kidney disease Was bringen therapeutische Interventionen STENO 2 Sind multiple interventions das Geheimnis des Erolges

38 Intensivierte multiaktorielle Therapie bei Typ 2 Diabetikern mit Mikroalbuminurie Table1: Baseline clinical, anthropometric, and biochemical data BMI = body mass index, GFR = glomerular iltration rate; HbA1c = glycosilated hemoglobin, LDL = lowdensity lipoprotein; u-aer = urinary albumin excretion rate. None o the variables diered between groups. a Measured by Jae method. J Oellgaard et al. Intensiied multiactorial intervention in T2D with microalbuminuria leads to long-term renal beneits. Kidney Int 2017; 91:

39 Intensivierte multiaktorielle Therapie Tab.2: Renal unction parameters by year & treatment J Oellgaard et al. Intensiied multiactorial intervention in T2D with microalbuminuria leads to long-term renal beneits. Kidney Int 2017; 91:

40 Intensivierte multiaktorielle Therapie bei Typ 2 Diabetikern mit Mikroalbuminurie J Oellgaard et al. Intensiied multiactorial intervention in T2D with microalbuminuria leads to long-term renal beneits. Kidney Int 2017; 91:

41 Fig.4: Progression to end-stage renal disease and mortality by treatment allocation DCVD=death o cardiovascular disease, DOC=death o other cause. Adjusted p value or dierences in survival estimates = J Oellgaard et al. Intensiied multiactorial intervention in T2D with microalbuminuria leads to long-term renal beneits. Kidney Int 2017; 91:

42 Kaplan-Meier estimates o the combined renal endpoint progression to GFR<45, ESRD, or death Solid line: intensive therapy group. Dashed line: conventional therapy group. Adjusted hazard ratio o 0.55 (95% conidence interval: ; p=0.003; model 2). J Oellgaard et al. Intensiied multiactorial intervention in T2D with microalbuminuria leads to long-term renal beneits. Kidney Int 2017; 91:

43 Diabetische Nierenerkrankung diabetic kidney disease Was bringen therapeutische Interventionen Renal outcome endpoints individuelle Antidiabetika/ Wirkstogruppen

44

45 The pitalls o outcome reporting* Incomplete variable reporting Incorrect outcome domains (what is measured) *Adaptiert nach: I Nistor, et al. Nephrol Dial Transplant 32: , Incorrect outcome measures (how it is measured) Standardized outcome reporting is essential

46 Serum-Kreatinin Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio mg/g Renale Endpunkte (Surrogat- oder Biomarker) 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0, ,0 Normalwert 20 %-Anstieg 30 %-Anstieg 50 % Anstieg Verdoppelung Männer Frauen 0 Normal (A1) Mikro-A. (A2) Makro-A. (A3) Untergrenze Obergrenze

47 Renale harte Endpunkte heute Zusammengesetzter Endpunkt aus olgenden (3 oder mehr) Punkten*: o Neuautreten oder Verschlechterung einer Nephropathie o Neuautreten einer Makroalbuminurie (UACR >300mg/g) o Verdopplung des S-Kreatinins, begleitet von einer egfr 45ml/min/1.73m² o Einleitung einer Nierenersatztherapie (Dialyse oder Transplantation) o Tod aus renaler Ursache *z.b. aus: Wanner et al. Empaglilozin and progression o kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 375(4): ,2016

48 Metormin

49 Comparative eectiveness o incident oral antidiabetic drugs on kidney unction VA s with incident OAD prescription VA s excluded: missing data, serious illness, egfr<60 ml/min etc. M S R Age years Male % White % Crea mg/dl Microalb % HbA1c % RR syst RR diast Metormin Sulonylurea Rosiglitazon N=61104 N=30550 N=1923 M S R BMI kg/m² RAAS-I % Statin % AM Hung et al. Kidney International 81 (7): , 2012.

50 Cumulative incidence % Comparative eectiveness o incident oral antidiabetic drugs on kidney unction Sulonylurea Metormin Rosiglitazone Fig.2: Crude cumulative incidence o composite outcome (persistent reduction o egfr >25% or end stage renal disease by oral antidiabetic drug exposure). AM Hung et al. Kidney International 81 (7): , 2012.

51 Mortality associated with metormin versus sulonylurea initiation. Fig.4 rom: Marcum ZA et al. Mortality associated with metormin versus sulonylurea initiation: A cohort study o veterans with diabetes and.chronic kidney disease. J Gen Int Medicine 2018; 33(2):

52 Metormin versus Sulonylurea cont. Kaplan-Meier curves or survival among metormin and sulonyurea monotherapy users by egfr category, unadjusted. Fig.5 rom: Marcum ZA et al. Mortality associated with metormin versus sulonylurea initiation: A cohort study o veterans with diabetes and.chronic kidney disease. J Gen Int Medicine 2018; 33(2):

53 Sulonylharnstoe

54 Sulonylharnstoe und renale Endpunkt-Studien Cochrane-Review: Augrund ehlender Daten (Vergleich Sulonylharnsto-Monotherapie mit anderen oralen Antidiabetika) über mikrovaskuläre Endpunkte ist eine Meta-Analyse nicht möglich Aus: B Hemmingsen, JB Schroll, SS Lund, et al. Cochrane Database System Rev Apr 30; (4): CD Publikation am zurückgezogen einer der Coautoren ist Angestellter einer pharmazeutischen Firma.

55 Prozent % Hypoglykämieursachen bei Diabetes (Ursachen ür hypoglykämisches Koma) älter als 60 Jahre Inektionen 8 Diätehler Niereninsuizienz Lebercirrhose 16 maligne Neoplasie H Ben-Ami et al., Arch Int Med 159: , 1999.

56 Prozent % Häuigkeit eines therapieinduzierten hypoglykämischen Komas Insulin 14 6 Insulin plus Metormin Sulonylharnstoe 14 Insulin plus Sulonylharnsto Sulonylharnstoe plus Metormin H Ben-Ami et al., Arch Int Med 159: , 1999.

57 Acarbose Alpha-Glukosidase-Hemmer

58 Metormin versus Acarbose Q Pan, et al.comparison o acarbose and metormin on albumin excretion in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Medicine 95 (14): e3247, 2016.

59 Peroxisome Prolierator-activated Receptor : Pioglitazon Glitazone

60 PPAR Experimentell und klinisch Tier-experimentell beugen PPAR der Entwicklung einer diabetischen Nierenerkrankung vor Keine Dosisanpassung bei Niereninsuizienz Cave: Potentielle Flüssigkeitsretention Im Vergleich Pioglitazon versus Acarbose (zu Metormin + Sulonylharnsto) keine Unterschiede bezüglich egfr und Albuminurie Metaanalyse (15 Studien, 2860 Pat.): 24,8 %ige Reduktion der Urin-Albumin/Kreatinin-Ratio Aber: Große Studie mit harten renalen Endpunkten ist zwecks Klarheit erorderlich Y Guan, et al. Kidney Int 60: 14-30, K Isshiki, et al. Diabetes 49: , C Seer, et al. Praxis 105: 69-76, YH Chen, et al. PLoS One 11 (11): e , PA Saridis, et al. Am J Kidney Dis 55: , 2010.

61 Glucagon-like Peptide 1 (GLP 1)-Analoga Inkretinmimetika

62 GLP-1-Analoga Exenatid (Metaanalyse 19 Studien, 5594 Pat.): Inzidenz-Rate unerwünschte Ereignisse wie Niereninsuizienz und akutes Nierenversagen: 1,56 gleich häuig wie bei Vergleichssubstanzen Größerer Rückgang der UACR imvergl. zu Glimepirid Liraglutid siehe LEADER Albiglutid Lixisenatid Dulaglutid

63 LEADER Trial GLP-1-Analogon Liraglutide versus Placebo Liraglutide Placebo HR-Ratio / p Ergebnis Prim. Endpunkt comp. 13,0% 14,9% 0,87 / p=0,001-13% Kardiovaskulärer Tod 4,7% 6,0% 0,78 / p=0,007-22% Tod jeglicher Ursache 8,2% 9,6% 0,85 / p=0,02-15% Nicht tödlicher MCI 0,88 / p= 0,11-12% n.s. Nicht tödlicher Insult 0,89 / p=0,30-11% n.s. Hospitalisation wegen Herzinsuizienz 0,87 / p=0,14-13% n.s. *Marso SP, et al. N Engl J Med 375(4): , 2016

64 LEADER Trial Renal Outcome GLP-1-Analogon Liraglutide versus Placebo Placebo HR: % CI: p=0.003 Liraglutide *and egfr 45ml/min/1.73m² (MDRD). Cumulative incidences estimated with Kaplan- Meier, and HR (hazard ratio) with Cox proportional hazard regression model. Nach: Mann JFE, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(9):

65 LEADER Trial Renal Outcome GLP-1-Analogon Liraglutide versus Placebo Nach: Mann JFE, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(9):

66 LEADER Trial Renal Outcome GLP-1-Analogon Liraglutide versus Placebo Nach: Mann JFE, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(9):

67 LEADER Trial Renal Outcome GLP-1-Analogon Liraglutide versus Placebo PYO = Patient years o observation, SMQ = Standardized MedDRA query. Nach: Mann JFE, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(9):

68 Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren DPP4-Hemmer

69 EMPA-REG: Renale Ergebnisse Neue/verschlechternde Nephropathie Fig.1A: Wanner et al. Empaglilozin and progression o kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 375(4): ,2016

70 Verdopplung des S-Kreatinins, Dialysebeginn oder Tod renaler Ursache Fig.1B: Wanner et al. Empaglilozin and progression o kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 375(4): ,2016

71 EMPA-REG Renale Endpunkte Fig.3A: Wanner et al. Empaglilozin and progression o kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 375(4): ,2016

72 Insuline und Insulin-Analoga Insulin

73 Modern day clinical course o o type 1 diabetes mellitus ater 30 years duration* Cum. Incidence prolierative retinopathy Nephropathy at 30 years: 25 % DCCT-conventional 17 % Pittsburg EDC 9 % DCCT Intensive Cum. Incidence cardiovascular disease Pittsburg Epidemiology Diabetes Complications DCCT Conventional therapy DCCT Intensive Therapy Aus: * Arch Intern Med 169 (14): , 2009.

74 Neuere Insuline (Insulin-Analoga) Substanz Peakeect Wirkung HWZ h Exkretion / Metabolisierung Abbau* Anwendbar bei Niereninsuizienz Insulin aspart (NovoRapid ) Insulin lispro (Humalog ) Insulin glulisin (Apidra ) Insulin detemir (Levemir ) Insulin glargin (Lantus, Toujeo ) Insulin degludec (Tresiba ) 45-75min 2-4h 45-75min 2-4h 45-75min 2-4h 3-9h 6-24h No peak 20->24h No peak >40h 1.3 ~ Renal Urin? Renal Urin/ keine Renal Urin? Renal Urin? Renal Urin Haut: 2 Metab Renal Urin? Abbau zu >50 % hepatal, das übrige großteils renal, gering auch Muskel und Fettgewebe. Zellulär nach Rezeptor-Bindung Internalisation, teilw. Abbau (Insulin Protease, Gluta- thion-insulin- Transhydroge nase, lysosomal) Dosisangepasst nach BZ dosisreduziert dosisreduziert dosisreduziert dosisreduziert dosisreduziert Adaptiert nach DM McCulloch. General principles o insulin therapy in diabetes mellitus. UpToDate, last updated Oct 20, *Nach Endocrine Reviews, published onlie July 01, BZ = Blutzucker

75 Risk ratio (95% CI) 0.68 ( ) p = 0.09

76 Diabetische Nierenerkrankung diabetic kidney disease Hypertonie erkennen wahrnehmen - behandeln Antihypertensive Therapie bei Diabetes a position statement

77 Macht eine intensive Blutdrucksenkung bei Diabetikern Sinn? Brouwer TF et al. Intensive blood pressure lowering in patients with and patients without type 2 diabetes: A pooled analysis rom two randomized trials. Diabetes Care 2017; Dec 6 (Epub ahead o print)

78 Baseline characteristics o ACCORD-BP and SPRINT and the pooled cohort Table 1 rom: Brouwer TF et al. Intensive blood pressure lowering in patients with and patients without type 2 diabetes: A pooled analysis rom two randomized trials. Diabetes Care 2017; Dec 6 (Epub ahead o print)

79 Kaplan-Meier plot: composite primary endpoint pooled cohort Standard Intensive Figure 1 rom: Brouwer TF et al. Intensive blood pressure lowering in patients with and patients without type 2 diabetes: A pooled analysis rom two randomized trials. Diabetes Care 2017; Dec 6 (Epub ahead o print)

80 Composite primary and individual secondary endpoints Figure 2 rom: Brouwer TF et al. Intensive blood pressure lowering in patients with and patients without type 2 diabetes: A pooled analysis rom two randomized trials. Diabetes Care 2017; Dec 6 (Epub ahead o print)

81 Percent patients with a primary end point or Framingham 10-year CVD risk score Figure 3 rom: Brouwer TF et al. Intensive blood pressure lowering in patients with and patients without type 2 diabetes: A pooled analysis rom two randomized trials. Diabetes Care 2017; Dec 6 (Epub ahead o print)

82 Recommendations or the treatment o hypertension in people with diabetes DeBoer ICH, et al. Diabetes and Hypertension: A position statement o the American Diabetes Association. Diabetes Care 2017; 40:

83 Recommendations or the treatment o conirmed hypertension in people w. diabetes DeBoer ICH, et al. Diabetes and Hypertension: A position statement o the American Diabetes Association. Diabetes Care 2017; 40:

84 Achieved SBP in randomised trials on type 2 diabetics receiving antihypertensive treatment Figure 1 rom: Mancia G & Grassi G: Blood pressure targets in type 2 diabetes. Evidence against or in avour o an aggressive approach. Diabetologia 2018; 61: Adapted rom Zanchetti A, et al. J Hypertens 2009; 27:

85 Eect o 10 mmhg o SBP on outcomes in 40 trials on diabetic individuals Figure 2 rom: Mancia G & Grassi G: Blood pressure targets in type 2 diabetes. Evidence against or in avour o an aggressive approach. Diabetologia 2018; 61:

86 Serious adverse events attributed to antihypertensive treatment in ACCORD Figure 5 rom: Mancia G & Grassi G: Blood pressure targets in type 2 diabetes. Evidence against or in avour o an aggressive approach. Diabetologia 2018; 61: Adapted rom ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010; 362:

87 Morbide Adipositas Chirurgische Therapie Bariatrische Chirurgie und deren Auswirkungen

88 Trends in class I, II, and III obesity over time in adult US CKD patients Figure 1 rom: Chang AR, et al. Bariatric surgery and kidney-related outcomes. KI Reports 2017; 2: NHANES p or linear trends over time 0.01 or BMI 30, 35, and 40 kg/m²

89 Bariatrische Chirurgie Potentieller Nutzen Anhaltender Gewichtsverlust Verbessert Blutdruck Reduziert Hyperglykämie Induziert Remission eines Typ 2 Diabetes Kann Langzeitrisiko ür Nierenunktionsverlust reduzieren Figure 2b rom: Chang AR, Grams ME, Navaneethan SD. Bariatric surgery and kidney-related outcomes. Kidney Int Rep 2: ,

90 Bariatrische Chirurgie Potentielle Risiken Operationsrisiko gering höher als bei Nierengesunden Risiko ür akutes Nierenversagen Nephrolithiasis Oxalat Nephropathie (selten) Figure 2c rom: Chang AR, Grams ME, Navaneethan SD. Bariatric surgery and kidney-related outcomes. Kidney Int Rep 2: ,

91 egfr decline 30 % Doubling o S-creatinine or ESRD Figure 4 rom: Chang AR, et al. Bariatric surgery and kidney-related outcomes. KI Reports 2017; 2:

92 Cumulative incidence o antidiabetes treatment over 6 years o ollow up ( ) GBP SG AGB Control Figure 1 rom: Thereaux J, et al. Association between bariatric surgery and rates o continuation, discontinuation or initiation o antidiabetes treatment 6 years later. JAMA Surgery Feb 14, 2018 (Epub ahead o print). DOI: /jamasurg

93 D A N K E riedrich.prischl@klinikum-wegr.at

94 Therapie des Diabetes und Diabetische Nierenerkrankung keine Neuigkeiten zu 2017! ANHANG Antidiabetika und Niereninsuizienz

95 Comparative harms o oral medications or type 2 diabetes Hypoglykämie Metormin, Glitazone, DPP-4-Hemmer, SGLT-2-Hemmer allein oder in Kombination weisen ein geringeres Hypoglykämie-Risiko Risiko au als Sulonylharnstoe Gastrointestinale Nebenwirkungen Kein Unterschied zwischen Glitazon und Sulonylharnst. Kein Unterschied zwischen Metormin + Glitazon und Metormin + Sulonylharnsto Genitale Pilzinektionen SGLT-2-Hemmer sind mit erhöhtem Risiko behatet Cave: Patienten mit multiplen chronischen Problemen zusätzlich zu Diabetes wurden häuig aus den Studien ausgeschlossen. Nach: Qaseem A et al. or the Clinical Guidelines Committee o the American College o Physicians. Annals o Internal Medicine 166(4): , 2017.

96 Metormin (bisher) Substanz HWZ (h) / Wirkg (h) Elimination / Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Metormin (Glucophage, Diabetex, Metormin) 4-8 renal, keine Metaboliten, 20 % über Faeces 80 % nein Kontraindikation: bei CClea unter 60 ml/min (Glucophage), oder Kreatinin > 1,5 mg/dl (Metormin Arcana) (> 1,2 mg/dl bei Personen älter als 65 Jahre) Metormin ist dialysabel Nach Br J Cardiol 17: 231, 2010: Metormin absetzen, wenn egfr<30 ml/min Pausieren in Phasen der Gewebehypoxie Pausieren 24h vor und bis 48h nach KM

97 Empehlungen zu Metormin bei CKD aus Leitlinien egfr ml/min/1.73m² 45 bis <60 30 bis <45 ADA, ASN, NKF Weitergabe, Nierenunkt. alle 3-6 Mo kontrollieren Vorsicht, Dosisredukt. Ko alle 3 Mo KDIGO NVL ADS wahrscheinl. sicher. max.1000 mg/d Anwendung überdenken <30 absetzen meiden Interkurrent krank mit Risiko Volumenmangel Pausieren! Schritl. Pat.- Anleitung Vorsicht Dosisreduktion Auklärung: o-label- Gebrauch kontraindiziert max mg/d max. 850 mg/d meiden ADA=American Diabetes Association, ASN=American Society o Nephrology, NKF=National Kidney Foundation, KDIGO=Kidney Disease Improving Global Outcome, NVL=Nationale Versorgungsleitlinie, ADS=Australian Diabetes Society. Nach: M Lechleitner, adaptiert nach Arznei-Telegramm 5/2015. In: Diabetes Forum 2016; 1:

98 Sulonylharnstoe Substanz HWZ (h) / Wirkg. (h) Elimination / Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Gliquidon (Glurenorm ) 1,5 / 5-6 hepatisch 5 % Metaboliten ja Glimepirid (Amaryl ) 5-8 / 24 hepatisch, renale Elimination von akt. Metaboliten 60 % Metaboliten, < 1 % Originalsubst. dosisreduziert, eingeschränkt Gliclazid (Diamicron MR ) / 24 hepatisch, keine aktiven Metabolite 85 %, < 1 % Originalsubst. dosisreduziert, eingeschränkt Glibornurid (Glutril ) 8 / dosisreduziert, eingeschränkt Glipizid (MiniDiab ) 6 / 7-10 hepatisch, keine aktiven Metabolite 85 dosisreduziert, eingeschränkt Glibenclamid (Euglucon ) 2 / 15 hepatisch, renale Elimination von aktiven Metaboliten 50 % Metaboliten, < 5 % Originalsubstanz dosisreduziert, eingeschränkt

99 Nicht-Sulonylharnsto Insulin Secretagogues HWZ (h) / Elimination / Renale Anwendbar bei Substanz Wirkg (h) Metabolisierung Elimination (%) Niereninsu. Repaglinid (Novonorm ) 0,5-2 hepatisch, Ausscheidung biliär < 10 % ja Nateglinid hepatisch, renale Elimination von aktiven Metaboliten 83 %, 16 % Originalsubstanz eingeschränkt

100 α-glukosidase Hemmer Substanz HWZ (h) / Wirkg (h) Elimination / Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Acarbose (Glucobay ) 2 intestinal < 2 % dosisreduziert, eingeschränkt Miglitol (Diastabol ) 0,4-1,8 renal 95 % nein

101 Glitazone / Thiazolidindione Substanz HWZ (h) / Wirkg (h) Elimination / Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Pioglitazon (Actos ) 11 hepatisch, 6 aktive Metabolite < 1 % eingeschränkt Cave: Nicht anzuwenden bei Patienten mit Anamnese eines Blasen- Karzinoms, da eine gering erhöhte Inzidenz daür beschrieben wurde. Mittlerweile Warnung aber wieder zurückgenommen.

102 Dipeptidyl Peptidase IV- Inhibitoren Substanz HWZ (h) / Wirkg (h) Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Alogliptin (Vipidia ) / Gering hepatisch via CYP2D6 u. CYP3A % renal, teils aktiv elim. Dosisanpassung erorderl. Linagliptin (Trajenta ) 14 18/ >12 Exkretion zu 90 % unverändert biliär < 5% KEINE Dosisanpassung Saxagliptin (Onglyza ) / 26.9 Hepatisch via CYP3A4 24 % Originalsubstanz, 36 % akt. Metabolit Dosisanpassung erorderl. Sitagliptin (Januvia ) 12.4 / Gering hepatisch via CYP3A4 79% Originalsubstanz, 16 % Metaboliten Dosisanpassung erorderl. Vildagliptin (Galvus ) / Hepatisch>>>renal inaktive Metaboliten 85 % Dosisanpassung erorderl.

103 Inkretinmimetika GLP 1-Rezeptor-Agonisten HWZ (h) / Elimination / Renale Anwendbar bei Substanz Wirkg (h) Metabolisierung Elimination (%) Niereninsu. Albiglutid (Eperzan ) 6-7 d Annahme: Proteinabbauweg? Ja bis egfr >30 ml/min Dulaglutid (Trulicity ) 4.7 d / 1 Wo Annahme: Proteinabbauweg? Ja bis egfr >30 ml/min Exenatid (Byetta, Bydureon ) 2.4 oder 7-14 d Überw. renal, dann proteolytische Degradation überwiegend glomerulär iltriert Ja bis egfr >30 ml/min Albumin-Bindung! Liraglutid (Victoza ) 13 (11-15) Endogene Metabolisierung ohne speziische.organdominanz Nur ca. 5-6% als Originalsubstanz im Urin nachweisbar Ja bis egfr >50 ml/min Lixisenatid (Lyxumia ) Überw. renal, dann proteolytischer Degradation überwiegend glomerulär iltriert Ja bis egfr >30 ml/min

104 SGLT2-Inhibitoren (Sodium-Glucose-Cotransporter 2-Hemmer) Substanz HWZ (h) Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Dapaglilozin (Forxiga ) 13.8 Renal und hepatal, vorwiegend über Glucoronid- Konjugation, mediiert durch UDP Glucoronosyltranserase 1A9 Ca. 75% renal (21% via Feces), <2% als Originalsubstanz, sonst als Metaboliten Nein! Bei egfr <60 ml/min zunehmender Wirkungsverlust Canaglilozin (Invokana ) Vorwiegend über Glucoronid-Konjugation, mediiert durch UDP Glucoronosyl-transerase 1A9 Ca. 33% renal als Metabolite, <1% als Originalsubstanz (51.7 % via Feces) Ja, bis egfr >60 ml/min/1.73m². Nein bei egfr<45 ml/min Empaglilozin (Jardiance ) Glucoronierung in Nieren, Leber und Geweben; keine aktiven Metaboliten Ca % im Urin, 41.2 % in Feces Bis egfr<45 ml/min/1.73m² Ipraglilozin Toogliozin Nach: P Arnouts et al. Nephrology Dialysis Transplantation 29: , 2014 und nach Beipacktexten.

105 Neuere Insuline Substanz Peakeect Wirkung HWZ h Exkretion / Metabolisierung Abbau* Anwendbar bei Niereninsuizienz Insulin aspartat (NovoRapid ) Insulin lispro (Humalog ) Insulin glulisin (Apidra ) Insulin detemir (Levemir ) Insulin glargin (Lantus ) Insulin degludec (Tresiba ) 45-75min 2-4h 45-75min 2-4h 45-75min 2-4h 3-9h 6-24h No peak 20->24h No peak >40h 1.3 ~ Renal Urin? Renal Urin/ keine Renal Urin? Renal Urin? Renal Urin Haut: 2 Metab Renal Urin? Abbau zu >50 % hepatal, das übrige großteils renal, gering auch Muskel und Fettgewebe. Zellulär nach Rezeptor-Bindung Internalisation, teilw. Abbau (Insulin Protease, Gluta- thion-insulin- Transhydroge nase, lysosomal) Dosisangepasst nach BZ dosisreduziert dosisreduziert dosisreduziert dosisreduziert dosisreduziert Adaptiert nach DM McCulloch. General principles o insulin therapy in diabetes mellitus. UpToDate, last updated Feb 06, *Nach Endocrine Reviews, published onlie July 01, BZ = Blutzucker

106 Insulindosis E/kgKG Abnahme des Insulinbedars bei Typ 1 Diabetes und Typ 2 Diabetes CrCl = 80 ml/min CrCl = 10 ml/min 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Reduktion 38 % p< ± ±0.13 Reduktion 51 % p< ± ±0.19 Typ 1 Diabetes Typ 2 Diabetes G Biesenbach et al., Diabetic Medicine 2003,20:

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108 Diabetische Nierenerkrankung Cave: Die Inhalte dieses Reerates wurden nach bestem Wissen und Gewissen zusammengestellt und entsprechen etwa dem Stand des Wissens Ende Alle Angaben sind aber von allgemeiner Natur und daher nicht notwendigerweise au individuelle Patienten unrelektiert anwendbar. Die behandelnde Ärztin, der behandelnde Arzt ist daher angehalten, selbst die einschlägige Fachliteratur zu Rate zu ziehen und insbesondere die Fachhinweise von Medikamenten (Austria Codex, Beipacktext, usw.) vor Anwendung am individuellen Patienten aumerksam zu beachten. Der Präsentator muss daher im Einzelall jegliche Verantwortung von sich weisen. Wels, im März 2017 Friedrich Prischl