MDR-TB im Kindesalter. Dr. Paul Haidl Kinderabteilung Wilhelminenspital Wien

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1 MDR-TB im Kindesalter Dr. Paul Haidl Kinderabteilung Wilhelminenspital Wien

2 Begriffsklärung MDR/XDR (WHO) MDR Multi drug resistant tuberculosis Resistenz gegen die 2 Hauptmedikamente der Gruppe 1 Tuberkulostatika (Isoniazid, Rifampicin) XDR extensively drug resistant tuberculosis Zusätzliche Resistenz gegen Fluoroquinolone sowie parenteral anwendbare Gruppe 2 Therapeutika Amikacin, Capreomycin oder Kanamycin

3 Begriffsklärung TDR? TDR Totally drug resistant Bisher nicht WHO anerkannt Durch Neuentwicklungen Begriff an sich schon in Frage gestellt

4 Ist TBC immer noch ein Problem? 2013 weltweit, 9 Millionen Neuerkrankungen 1,5 Millionen Todesfälle an Tuberkulose Kinder an TBC erkrankt Kinder (HIV-negativ) gestorben an TBC neue MDR-TB Fälle neue pädiatrische MDR- Erkrankungen (<15a) Prognose: Todesrate bei TB von um 45% gefallen

5 TBC weltweit

6 MDR-TBC weltweit

7 TBC in A

8 MDR-Tuberkulose in Europa und Österreich Quelle WHO TB-Data

9 MDR Behandlungserfolg Europa

10 MDR Behandlungserfolg Österreich

11 TB cases of foreign origin In 2013, the proportion of TB cases of foreign origin in the EU/EEA was 28.0% (range %). Figure 6: Percentage of TB cases of foreign origin by country, EU/EEA, < 1% 1 to 24.9% 25 to 49.9% 50 to 74.9% 75% Not included or not reporting ecdc report 2013 Zahlen zum Welt TB-Tag 2015

12 MDR für Kinder relevant? M. Zignol et al. Eur Respir J 2013; 42:

13 Zusammenfassend Situation in Österreich Österreich Niederprävalenzgebiet Hohe Rate an importierten MDR-TB Fällen (51,4% aller TB importiert) damit sehr individuell und weniger endemisch Starke Ökonomie relativ hohe Erfolgsquote der Behandlung bei MDR-TB

14 MDR TB Behandlung im Kindesalter Grundzüge der Diagnostik und Therapieansätze mit Fokus auf Kinder und deren spezielles Risikoprofil Chemoprophylaxe nach Exposition Wann spricht man von Exposition Wann? Für Wen? Wie lange und überhaupt WARUM? Therapie bei latenter MDR-TB Präventive Therapie Therapie bei aktiver MDR-TB Erkrankung Medikamente und Pharmakokinetik

15 Infektions - Weg Exposition eines Aerosols von M. tuberculosis Einige werden infiziert Ausheilen der Erkrankung (Heilung) Ausbrechen der Erkrankung (sofortige Erkrankung) Gleichgewicht der Kräfte (Granulom oder latente Infektion LTBI)

16 MDR Exposition die Anamnese! Anamnese : Risikofaktoren Wenn Kontakt Ziehl-Neelsen pos Sputum hat Infektion 2-3 Mal wahrscheinlicher als ZN neg und Kultur pos * Wenn Kontakt massiven Lungenbefall hat 1-gradige Verwandte 5x häufiger infiziert als andere Verwandte** Gleicher Schlafraum 3x erhöhtes Risiko als bei unterschiedlichen Schlafräumen im gleichen Haushalt Kontaktperson Raucher: 4x erhöhtes Risiko der Ansteckung 8-stündiger Raumkontakt bei ZN pos Ein 40-stündiger Kontakt bei kulturellem Nachweis Bei massiver Exposition auch Ansteckung in wesentlich kürzerer Zeit Gesamt: Management of children exposed to multidrug-resistant Mycobakterium tuberculosis Seddon JA ea; Lancet infect Dis 2012; Diel R et al. Neue Empfehlungen für die Umgebungsuntersuchungen bei Tuberkulose Pneumologie 2011; 65:

17 Das Besondere an MDR-TB bei Kindern Nur 30-40% der Kinder mit manifester TBC können kulturell bestätigt werden (Österreich 48%) (altersabhängig) (Consensus Statement TB Eur Respir J 2014) Damit schwer ein Antibiogramm zu bekommen wenn kein Kontaktfall vorliegt MDR-TB in Kindern meist durch Ansteckung und nicht durch primäre Resistenzentwicklung im Patienten. Damit ist Umgebungsuntersuchung ein wichtiges diagnostisches Instruent

18 Pädiatrische Probleme der Diagnosefindung bei positiver Expositionsanamnese TST (Tuberculin Scin Test) Manchmal falsch positiv Z.B. Boosterung bei repetitiver TST-Testung Manchmal Falsch neg Z.B. in Säuglingen Minderernährung Nicht intracutan angelegt Kinder halten nicht ruhig Dermis dünner bei Säuglingen

19 Diagnosefindung Fortsetzung bei positiver Expositionsanamnese IGRA (Interferon Gamma release assays) Geringer Zusatznutzen Aber Unterscheidung zwischen BCG-Impfung und TB-Infektion möglich Lungenröntgen bzw Lungen CT Nachweis eines intrapulmonalen Prozesses Keimgewinnung Sputum induziert Magensaft-Aspiration Bronchoskopie *Mandalakas AM ea; Interferon-gamma release assays in childhood TB; Int J Tuberc Lung Dis 2011; 15;

20 Die 3 Möglichkeiten TB-Exposition ohne Infektion Latente TB-Erkrankung TB-Erkrankung

21 TB (MDR)-Exposition MDR-Exposition Anamnese positiv Klinische Untersuchung neg Lungenröntgen neg TST und IGRA Negativ (v.a. bei Säuglingen schließt das eine Infektion nicht gänzlich aus) Wiederholung nach 3 Monaten! Risikofaktoren Alter des Kindes HIV/Immunosuppression/Immunodefizienz Ernährungszustand...

22 Chemoprophylaxe bei omnisensibler TBC Seit 1951 (INH) WHO-Empfehlung Rapid advice; Geneva 2010 : Kinder <5 Jahren (oder HIV infiziert) sollen präventiv behandelt werden 10mg/kg INH für 6/9 Monate Follow-up alle 2 Monate Alternativ: Rifampicin, INH+RMP, Pyrazinamid Präventive Behandlung reduziert die Progression um 60% (in Studien LTBI und Exposition gemeinsam) Sogar in 90% bei kontrollierter Einnahme

23 Literatur Chemoprophylaxe bei MDR-Exposition Prävention nach Antibiogramm oder doch INH? Cape Town Studie (Pediatrics 2002) Multidrug-Prevention (rechts) 5% der Kinder mit präventiver Therapie erkrankten 20% der unbehandelten Kinder

24 MDR-TB Cape Town Pediatrics 2002 TB-Infektion bei 78% der exponierten Kinder nach 30 Monaten 72% auch in anderen Studien 95% davon schon nach 12 Monaten diagnostiziert TB-Erkrankung bei 14% der Kinder <5 Jahren 5% bei Kindern unter Chemoprophylaxe (obwohl mehr Risikofaktoren) 20% bei Kindern unter Observation (weniger RF) DNA-Vergleich der Stämme bei Eltern-Kind Paaren Nur 3 von 4 hatten den gleichen Stamm

25 MDR-Ausbruch nach Infektion Alter: infizierte Säuglinge <12 Monaten haben eine 50% Risiko innerhalb ihres Lebens an TB zu erkranken 1-2 jährige Kinder 20-30% 3-5 jährige Kinder 5% 5-10 jährige Kinder 2% >10 jährige Kinder und Jugendliche 5-10% (idem zu Erwachsenen) HIV Erwachsene 7-10% jährliches Risiko der Erkrankung Kinder 20-fach erhöhte Wahrscheinlichkeit je nach Altersstufe

26 MDR-Exposition und Infektion Wie wahrscheinlich ist es, dass das Kind wirklich an dem MDR-Keim angesteckt wurde und nicht von einer anderen Keimlinie Andere Familienmitglieder Hoch- oder Niederprävalenzgebiet des Auftretens Hoch- oder Niederprävalenz der direkten Lebensumgebung Flüchtlingsheim Eventuell auch unterschiedliche MDR/XDR Stämme in direkter Umgebung Ist gerade jemand in Behandlung?

27 MDR-Prävention Empfehlungen WHO: keine allgemeine Empfehlung nicht genug Daten für andere Medikamente als INH (und das fällt aus bei MDR) Südafrika INH Hochdosis 15mg/kg CDC (US), Infect. Disease Society of America Kombination aus 2 Medikamenten aus Antibiogramm der Kontaktperson

28 Chemoprophylaxe nach Exposition Immer ein Abwägen Wenn kein anderer Bakterienstamm wahrscheinlich Je jünger die Kinder desto wahrscheinlicher der gleiche Stamm (Familienisolation) Wenn potente Tuberkulostatika zur oralen Therapie zu Verfügung sind Follow up und Compliance sollen dringend gegeben sein Wenn ein anderer (empfindlicher) Bakterienstamm wahrscheinlich ist (mehrere Bakterienstämme in gleicher Familie und Hauptkontaktperson hat omnisensiblen Stamm) Möglich: INH für 6/9 Monate

29 MDR-LTBI (latente Erkrankung) MDR-Exposition Anamnese positiv Klinische Untersuchung negativ Lungenröntgen negativ TST positiv IGRA positiv Im Zweifel CT Thorax Sputum und Magensäfte bzw Bronchoskopie * Gessner ea Risk factors for pediatric tuberculosis infection and disease after houshold exposure to adult index cases in Alaska J Pediatr ; * Singh ea Prevalence and Risk factors for transmission of infection among children in housholdcontact with adult having pulmonary TB Arch Dis Child ** Comstock GW ea, The prognosis of a positive tuberculin reaction in childhood and adolescence Am J Epidemiol 1974; 99;

30 Infektions Erkrankungs Latenz In den ersten 2 Jahren nach Ansteckung größte Ausbruchsgefahr Bei Kleinkindern 90% der Ausbrüche innerhalb 1 Jahres *,** * Diag Standards and Classification of TBC in Adults and Children AmJRespirCritCareMed 2000; 161, ** Evaluation of young Children in contact with Adult MDR-TB a 30 Month follow-up; Schaaf HS ea; Pediatrics 2002

31 Präventive Therapie bei MDR-LTBI Prävention nach Antibiogramm oder doch INH? Rio de Janeiro (Am J Resoir Crit Care Med 1996) INH-Prophylaxe zeigt nicht signifikanten Trend Chuuk Micronesia (Bamrah ea, INtJTubercLungDis 2014) Multidrug-Prevention 2 Medikamente (Levofloxacin+ Ethambutol bzw Ethionamid für 12 Monate) Kein behandeltes Kind erkrankte

32 Empfehlungen für das präventive Regime in der Pädiatrie (Exposition und LTBI) Keine allgemeine Empfehlung Angewandt bei uns das 2-Drug Regime nach Antibiogramm (wie US-Empfehlung) Je nach Alters und damit Risikogruppe bei Hochrisikokindern Wenn ein anderer Stamm sehr unwahrscheinlich erscheint Wenn Compliance absehbar ist Insgesamt Therapiedauer mindestens 6 Monate Danach Follow up über mindestens 1 Jahr (bei uns mindestens 2 Jahre) Alternative: enges Follow-up ohne Therapie Management of Children exposed to multidrug-resistant Mycobakterium tuberculosis; Seddon JA ea; Lancet Infect Dis 2012;12;469-79

33 MDR-Erkrankung MDR-Exposition Anamnese positiv Lungenröntgen positiv Stat. Aufnahme zur Keimgewinnung Bei kleinen Kindern Magensaftaspiration nüchtern in der Früh TST/IGRA Behandlungsstart Wichtig: Antibiogramm der Kontaktperson

34 Kindliche MDR-TB Erkrankung TBNet Consensus Statement 2014 und WHO 2011 Update Behandlung nach Antibiogramm der Kontaktperson wenn kein eigener Keimnachweis gelingt Therapieregime initial empfohlen mind. 4 wirksame Medikamente nach Stufenschema: Gruppe 1: Pyrazinamid/Ethambutol wenn sensibel im Antibiogramm Ein parenterales Gruppe 2 Tuberkulostatikum min 4-6 Monate (8 Monate WHO) Amikacin, Capreomycin oder Kanamycin Fluoroquinolon (Moxifloxacin oder Levofloxacin) Weitere 2 Medikamente aus Gruppe 4, welche im Antibiogramm sensibel sind. Ethionamid oder Prothionamid Cycloserin besser als PAS (p-aminosalicylic Acid) Gruppe 5 wenn noch nicht 4-5 wirksame Medikamente gefunden sind.

35 Kindliche MDR-TB Erkrankung Therapiedauer und -fortsetzung nach Initialphase Nach Beendigung der parenteralen Gruppe 2 Pharmaka: Mindestens 3 orale Medikamente Therapiedauer Unklar Monate nach Kulturkonversion (wenn möglich) bzw insgesamt mind. 20 Monate Andere Regime und höhere Dosen ev. nötig je nach Gewebepenetration (TB-Meningitis z.b.)

36 Fall: Lungenröntgen bei Aufnahme

37 Dosis der Taschenrechner, der beste Freund des Pädiaters? Pharmakokinetik in Kindern rascher, d.h. höhere Dosis pro kg KG nötig (WHO Update 2009 höhere Dosis) Säuglinge dafür unreife Leberenzymausstattung Second-line TBC-Medikation: Kaum Kinderstudien über Pharmakokinetik und Nebenwirkungen Kaum Säfte zur oralen Dosierung Tabletten manchmal nicht teilbar da Medikament nicht gleichmässig verteilt in Tablette -> auflösen

38 Medikamente im Speziellen INH Resistenz Genetische Testung katg oder inha Promotor Region Damit Hochresistenz und Niedrigresistenz Einteilung Pyrazinamid In saurer Umgebung (aktive Entzündung) am effizientesten Damit fraglich funktionabel in Prävention Bei Kindern gut toleriert und viel weniger Nebenwirkungen als bei Erwachsenen Resistenztestung schwer, da in saurem Milieu getestet werden muss Hohe Resistenzraten bei INH+RMP resistenten Stämmen

39 Medikamente im Speziellen Fluorochinolone Gute Wirksamkeit Fraglich Knorpelschäden bei Kindern (eigentlich Kontraindikation in Frühwachstum) CAVE: QT-Verlängerung, Tendinitis Beste Wirksamkeit Moxifloxacin in aktiver Erkrankung Levofloxacin bei latenter Erkrankung Ethambutol Gute Wirksamkeit Farbsehstörungen (CAVE kleine Kinder!) Hohe Resistenz in MDR-Stämmen

40 Medikamente im Speziellen Ethionamid Wirksamkeit ähnlich wie INH inha Variante der INH-Resistenz führt auch zu niedriger Ethionamid Resistenz katg Variante hat keine Ethionamid Resistenz Dosis einschleichen und aufteilen über den Tag (NW) Cave: Hypothyreose

41 Übersicht der MDR-Therapeutika

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44 Neue Entwicklungen Bedaquilin (TMC207/R207910) Delamanid (OPC-67683) PA-824 Uvm.

45 Bedaquiline (TMC207) NW QT Verlängerung The IMPAACT network is currently completing protocol design for study 1108, a pharmacokinetic and safety study of bedaquiline in children with MDR-TB, which will begin by placing the oldest children (12 18 years) on an adult formulation of bedaquiline. All younger cohorts (6 12 years, 2 6 years, 6 months 2 years, 0 6 months) will be placed on a pediatric formulation currently in development by Janssen...

46 Delamanid (OPC-67683) Gute Wirksamkeit NW QT Verlängerung Delamanid s pediatric formulation of small, dissolvable tablets is complete, and a pediatric study has begun in the Philippines.

47 Pädiatrisch infektiologische Schlussfolgerung MDR-Behandlung bei Kindern ist sehr individuell Spezielle Fälle werden von uns auf europäischer Ebene in Foren besprochen z.b. MDR-TB-Meningitiden mit protrahiertem Verlauf Wenige aber überzeugende Daten zu Präventiven Behandlungen der LTBI und der postexpositionellen Prophylaxe bei MDR-TB Damit ausschließlich Kompetenzzentren vorbehalten Daten zu Therapieerfolg und Nebenwirkungen werden laufend erfasst und auf europäischer Ebene datenbankmäßig erfasst ptbnet - database Einfließen der Ergebnisse in zukünftige Therapieempfehlungen

48 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

49 The Lancet Infectious Diseases 2012; 12: