Prospektive Phase-III PlanB- Studie: 5 Jahres Daten beim frühem Hochrisiko HR+/HER2- negativen Mammakarzinom. Oleg Gluz

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1 Prospektive Phase-III PlanB- Studie: 5 Jahres Daten beim frühem Hochrisiko HR+/HER2- negativen Mammakarzinom Oleg Gluz

2 Hintergrund Chemotherapie-Indikation basiert größtenteils auf klinischpathologischen Faktoren: Grading Nodalstatus Tumorgröße Alter Über-Therapie ist häufig v.a. beim intermediate-risk HR+ Mammaca. Recurrence Score (RS) Ki-67 ( luminal A vs. B ) Empfohlen St. Gallen 2015 Verwendet für die Entscheidung in der PlanB Evaluiert in der PlanB Zentralpathologisches Review Gradig/ER/PR/Ki-67 2

3 PlanB: Design HER2-negatives Mamma-Ca. Alter<75 years R0 M0 pn+ pn0 Hochrisiko pt>2 G2-3 upa/pai-1 age <35 years HR- HR- HR+ R E C U R R E N C E S C O R E 0-3 LN and RS>11 or >/= 4 LN 0-3 LN and RS<11 R A N D O M I Z A T I O N Doc 75 C 600 x 6* E 90 C 600 x4 Doc 100 x4* Endokrine Therapie* endocrine therapy and RT according to national guidelines E: Epirubcin; Doc: Docetaxel; C: Cyclophosphamid 3

4 PlanB: Endpunkte Primärer Endpunkt Krankheitsfreies Überleben (DFS) für Anthrazyklinfreie vs. Standard-Chemotherapie Beim HER2-negativem Mamma-Ca. DFS=Zeit von der Rando bis zum Rezidiv, Zweitmalignom oder Tod Ergebnisse 2017 Sekundärer Endpunkt Sicherheit Gesamtüberleben Extensives translationales Program Prospektive Evaluation des prognostischen Bedeutung von RS nach 3- und 5 Jahren der medianen Nachbeobachtungszeit Outcome bei Niedrigrisiko RS Patientinnen (RS <12) mit der alleinigen ET Behandlung Prospektive Evaluation des zentralpathologischen Reviews vs. RS 4

5 PlanB: Patientinnen-Charakteristika HR-positive Population (n=2642) Alter Median 56 Jahre Tumorgröße Median 19 mm Ki-67 Median 15% Nodalstatus N0: 59% N1: 35% N2-3: 6% Lokales Grading 1: 6.2% 2: 61.7% 3: 19.9% Fehlend : 12.2% Zentral ER/PR ER+: 90.5% PR+: 74.5% HR+: 91.6% HR-: 2.4% Fehlend: 5.9% Recurrence Score (RS) 0-11: 17.4% 12-25: 58.4% : 20.8% Fehlend : 3.4% Central grade 1: 5.1% 2: 61.9% 3: 31.2% Fehlend : 1.8%

6 PlanB: Entscheidungsfindung basierend auf Recurrence Score 18% Patientinnen mit der möglichen CHT-Ersparnis (n=404 post-amendment) 86% Akzeptanz Dropout/ non- Compliance RS>25: 10% RS 12-25: 21% N0 Pat. 25% N1 Pat. 15% RS 0-11: 1.5%; CT bei 5.5% N0 und 25% bei N1

7 PlanB: Grading durch lokale und zentrale Pathologie Gesamtkonkordanz beim HR+ Mamma-Ca. 66% Gluz et al. JCO 2016

8 PlanB: Recurrence Score vs (zentrales) Ki-67 Gluz et al. JCO 2016

9 PlanB: 5 Jahres DFS 5-Y DFS 94% 5-Y DFS 94% 5-Y DFS 84% 9

10 PlanB: 5 Jahres DFS in der per-protocol Population (n=2160) (keine Chemotherapie bei pn0-1 RS 0-11) 5-Y DFS 94% 5-Y DFS 94% 5-Y DFS 84% N0 5-Y DFS 94% 5-Y DFS 95% 5-Y DFS 88% N1 94% 94% 84% 10

11 DFS und Nodalstatus 11

12 PlanB: 5 Jahres OS Daten 12

13 PlanB: Uni- und multivariate Analyse für DFS Factor Coding Univariate HR (95% CI) P value Multivariate HR (95% CI) P value Recurrence Score Fractionally ranked* (75 th to 25 th percentile) 2.44 ( ) < ( ) Nodal status pn1-3 v pn ( ) 0.01 n.s. pn2-3 v pn ( ) < ( ) pn3 v pn ( ) < ( ) Tumor stage pt2-4 v pt ( ) ( ) 0.04 Local grade G3 v G1/ ( ) < ( ) 0.02 Central grade G3 v G1/ ( ) < ( ) 0.01 Ki-67 Fractionally ranked semi-quantitative(75 th to 25 th 2.64 ( ) percentile) <.001 n.s. ER (%) Fractionally ranked (75 th to 25 th percentile) 0.75 ( ) 0.11 n.s. PR /%) Fractionally ranked (75 th to 25 th percentile) 0.53 ( ) <0.001 n.s. 13

14 PlanB trial (HR+/HER2- Population; 5-Jahres medianes follow-up): Ergebnisse Exzellentes 5-Jahres DFS (94%) beim klinischem Hochrisiko-Mamma-Ca. (pn0 or pn1) mit RS <12 behandelt mit der ET allein Überbehandlung wahrscheinlich bei RS (pn0-1) Cave: Explorative Analyse aus der Phase III Chemotherapie- Studie (primärer Endpunkt 2017) Aktuell noch keine Daten für das Fernmetastasierungfreies Überleben (aktuell sind nur zirka ~1/2 aller Ereignisse Fernmetastasen) 14

15 PlanB trial (Ergebnisse II) Beide lokales und zentrales Grading sind unabhängige prognostische Marker, trotz der signifikanten Diskordanz in der Befundung (Zentrales) Ki-67 korreliert mit dem RS nur bei Ki-67 Werten <10% and >40% Höchste prognostische Bedeutung wäre in der Gruppe mit dem mittlerem KI-67 zu erwarten Nur pn2-3, kontinuierliches RS, grade 3 und Tumorgröße >2cm sind unabhängige Faktoren für DFS und sollten zusammen für die Therapie-Entscheidung beim HR+/HER2- verwendet werden. 15

16 Was ist jetzt zu tun? Letzte Follow Up Daten: MELDEN!!!!! (cut off 12/2016) Queries beantworten!!!! PlanB Register für Follow up Jahre 5 bis 10 (1000 Patientinnen mit HR+/HER2- Mamma-Ca.) ist in Vorbereitung 16

17 Danke Allen Patientinnen Allen PlanB Zentren Ackermann S. Aktas B. Augustin D. Baake G. Baumann K. Berger R. Bettscheider J. Bischoff J. Clemens M. Deryal M. Dübbers H. Düchting D. Dünnebacke J. Fett W. Fietz T. Fischer H. Forner M. Forstbauer H. Freese K. Geberth M. Glados M. Gnauert K. Goette O. Göhring U. Göppinger A. Grafe A. Hackenberg R. Hackmann J. Hellriegel M. Heyl V. Hoestermann C. Hoffmann G. Hofmann M. Hucke J. Jackisch C. Jungberg P. Just M. Kahl C. Klare P. Kögel M. Kohls A. Königs-El Amrawy B. Könnecke P. Krabisch P. Kraudelt S. Kremers S. Kümmel S. Kurbacher C. Kusche J. Liedtke B. Liedtke C. Link H. Lorenz R. Lorenz Salehi F. Lübbe K. Melekian B. Möbus V. Montenarh M. Müller V. Mundhenke C. Niederle N. Nitz U. Noesselt T. Oberhoff C. Paas L. Paepke S. Pollmanns A. Reichert D. Reimer T. Romann D. Ruhland T. Runde V. Salem M. Schlosser A. Schneider A. Schrader I. Schulz H. Schumacher C. Schwickerath J. Söling U. Stauder H. Stefek A. Steinmetz T. Stickeler E. Terhaag J. Thomssen C. Tomé O. Uleer C. Wachsmann G. Wacker J. Wiebringhaus H. Wiest W. Wolfgarten M. PlanB PIs: U. Nitz, N. Harbeck Zentralpathologie: H. Kreipe, M. Christgen, H. Christgen WSG und Palleos Team: I. Renner, P. Raeth, R. Walter-Kirst, J. Aulbach, M. Mathissen, I. Reiser, K. Hansen, C. Buehne, D Hofmann, R. Kates, (Statistik) Sponsoren: Genomic Health, Sanofi Aventis, Amgen 17