Pädiatrische Onkologie

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1 Pädiatrische Onkologie Dr. med. Toralf Bernig Oberarzt mit Schwerpunkt pädiatrische Hämatologie und Onkologie Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Greifswald

2 Teil 1 Allgemeine Grundlagen

3 Inzidenzen von kindlichen Tumorerkrankungen in Deutschland Inzidenz = Anzahl der Neuerkrankungen an einer bestimmten Krankheit in einer Bevölkerungsgruppe (z.b Einwohner) während einer bestimmten Zeit (z.b. ein Jahr) Erwachsene >90% Karzinome 3% Leukämien/Lymphome 2% ZNS Tumore 1% Sarkome Kinder > 15 Jahre 45% Leukämien/Lymphome 20% ZNS Tumore 30% Blastome/Sarkome 1% Karzinome jährlich 13,9 Neuerkrankungen pro Kindern unter 15 Jahren ca Neuerkrangungen/ Jahr Diagnose einer bösartigen Erkrankung bei jedem 500. Kind bis zum 15. Geburtstag

4 Altersstandardisierte Inzidenz kindlicher Krebserkrankungen in Deutschland nach Jahren , n=35367 (Quelle: Deutsches Kinderkrebsregister;

5 Altersstandardisierte Inzidenzen kindlicher Krebserkrankungen nach dem Jahr der Diagnosestellung Westdeutschland ohne Berlin (Quelle: Deutsches Kinderkrebsregister;

6 Krebs bei Kindern Häufigkeiten in den deutschen Bundesländern

7 USA England Krebs bei Kindern Häufigkeiten - weltweit Deutschland 13-14

8 Verteilung kindlicher Krebserkrankungen , n= (Quelle: Deutsches Kinderkrebsregister; Keimzelltumor 3.5% Knochentumor 4.6% Andere 4.1% Nephroblastom 6.2% Weichteil-Sarkom 6.4% Leukämie 33.8% Neuroblastom 8.7% ZNS-Tumor 20.0% Lymphom 12.7%

9 Krebs bei Kindern- und Jugendlichen Beispiele für Altersabhängigkeiten (Quelle: Deutsches Kinderkrebsregister; Gesamterkrankungen Akute Lymphatische Leukämie Retinoblastom Hodgkin-Lymphom

10 Spezifität kindlicher Krebserkrankungen Im Gegesatz zu Krebserkrankungen Erwachsener sind kindliche Tumoren oft bereits vor der Geburt angelegt Unkontrolliertes Zellwachstum führt zur Tumorentstehung Zellvermehrung natürlicher Zelltod Mögliche Ursache für Fehlregulationen im Zellzyklus durch Defekte in den Erbanlagen (Mutationen), deren Produkte das innere Uhrwerk der Zelle steuern (z.b. Onkogene, Tumorsuppressorgene, Rezeptorgene, Reparaturgene)

11 Prädispositionen - vererbbare Krebssyndrome Syndrom häufige kloniertes chromosomale Krebserkrankung Gen Lokalisation Gruppe 1 Bloom-Syndrom Leukämien, solide Tumoren BLM 15q26.1 Ataxia teleangiektatika Lymphome ATM 11q22 Xeroderma pigmentosum Hautkrebs XPA-F 9q34.1, 16p13, 19q13, 2q21, 13q32-33,3 p25, 11q12-13 Fanconi-Anämie Akute myeloische Leukämie FACC 9q22.3 FACA 16q24.3 Gruppe 2 WAGR-Syndrom Wilms-Tumor WT1, WT2, andere? 11p13 Beckwith-Wiedemann-Syndrom Wilms-Tumor, Hepatoblastom, p57/kip2 (?) 11p15 Adrenokortikales, Karzinom, Rhabdomyosarkom Neurofibromatose Typ 1 Lymphome, Gehirntumoren NF1 17q11.2 Neurofibromatose Typ 2 Sarkome, Gliome, Meningiome, NF2 22q12.2 Akustikus-Neurinome, Ependymome Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 Adenome, Karzinome endokriner Gewebe MEN1 11q13 Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 Medulläres Schilddrüsenkarzinom, RET 10q11.2 Phäochromozytom Erbliches Retinoblastom Retinoblastom RB1 13q14.3 Li-Fraumeni-Syndrom Sarkome, Gehirntumoren, Leukämien, p53 17p13.1 Adrenokortikales Karzinom

12 Genetische Faktoren der Malignomentstehung Akute Leukämie (ALL) FISH-Analyse Translokation t(12;21) TEL-AML1 Fusionsgen in B-Vorläufer ALL Identisch in eineiigen Zwillingen mit zeitlich unterschiedlicher Manifestation einer TEL-AML1 positiven ALL

13 Genetische Faktoren der Malignomentstehung Akute Leukämie (ALL) TEL-AML1 Fusionsgen 100x häufiger im Blut gesunder Neugeborener als anhand der ALL- Inzidenz zu erwarten wäre zusätzlich einwirkende Faktoren nach der Geburt, die Leukämieentstehung fördern two-hit Modell

14 Akute Leukämie (ALL) two-hit Modell Zusätzliche, noch unbekannte molekulare Ereignisse nach der Geburt erscheinen notwendig für die Leukämieentstehung bei Kindern mögliche auslösende exogene Faktoren: ionisierende Strahlung Chemikalien Infektionen Ernährung Arzneimittel

15 Epidemiologische Studie zu Kinderkrebs in der Umgebung von Kernkraftwerken (KiKK-Studie) (Oktober 2207, Deutsches Kinderkrebsregister; Untersuchungszeitraum Untersuchungsregion 16 Atomkraftwerke 41 Landkreise, 1436 Gemeinden Studienpopulation 1592 Fälle 593 akute Leukämien (37.3 %) 512 ALL (32,2 %) 75 AML (4,7 %) 242 Hirntumoren (15,2 %) 486 embryonale Tumoren 30,6 %) Kontrollen (1:3) 4735 Kontrollen

16 Epidemiologische Studie zu Kinderkrebs in der Umgebung von Kernkraftwerken (KiKK-Studie) (Oktober 2207, Deutsches Kinderkrebsregister; Hypothese der Studie (im Sinne der statistischen Nullhypothese): Es besteht kein Zusammenhang zwischen der Nähe der Wohnung zu einem Kernkraftwerk und dem Risiko, bis zum 5. Lebensjahr an Krebs zu erkranken. Ergebnisse für Kinder innerhalb der < 5 km Zone : Risiko an Krebs zu erkranken bis zum 5. Lebensjahr OR = 1,62 (p<0,01) attributales Risiko an allen Krebserkrankungen (77 von 13373): 0,2%; d.h. 29 Fälle bzw. 1,2 Fälle pro Jahr attributales Risiko an akuten Leukämien (37 von 5893): 0,3%; d.h. 20 Fälle bzw. 0,8 Fälle pro Jahr

17 Epidemiologische Studie zu Kinderkrebs in der Umgebung von Kernkraftwerken (KiKK-Studie) (Oktober 2207, Deutsches Kinderkrebsregister; Anhand des aktuellen strahlenbiologischen und -epidemiologischen Wissens können die von deutschen Kernkraftwerken im Normalbetrieb emittierte ionisierende Strahlung grundsätzlich nicht als Ursache interpretiert werden. Grenzwert für die Belastung von Personen in der Umgebung von kerntechnischen Anlagen in Deutschland = 0,3 msv/ Jahr Natürliche Strahlenbelastung = 1,4 msv/ Jahr Exposition durch medizinische Untersuchungen = 1,8 msv/ Jahr

18 Mikrometastasierung von Malignomen Die bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung vorhandene Mikrometastasierung erfordert ein multimodales Therapiekonzept.

19 Multimodale Behandlungsstrategien Chemotherapiesensitivität kindlicher Malignome chemoresistent sensibler chemosensitiv chemosensitiv Adeno-CA Plattenepithel-CA Nieren-CA - Lunge - Niere Mamma-CA Hoden-CA Ovarial-CA kindliche Sarkome Leukämien Lymphome Resektion Bestrahlung Chemotherapie palliativ Resektion Bestrahlung Chemotherapie Resektion Bestrahlung + aggressive stratefizierte Chemotherapie aggressive stratifizierte Chemotherapie (Bestrahlung) Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation

20 Multimodale Anti-Tumortherapie in der paediatrischen Onkologie Lokaltherapie (z.b. Resektion und Bestrahlung) für Primärtumor Systemische Therapie gegen Tumoraussaat Chemotherapie (Zytostatika) Immuntherapie (monoklonale Antikörper) Targettherapie (Thyrosinkinasehemmer) Lokaltherapie Chemotherapie Resektion Bestrahlung +

21 Therapie Modalitäten Therapieansprechen Chemotherapie Operation Bestrahlung Fraglich niedrig maligne ZNS-Tumoren differenziertes Schilddrüsen- Karzinom Niedrig Osteogenes Sarkom Hepatoblastom Intermediär Ewingsarkom Neuroblastom Hoch Leukämien/Lymphome Nephroblastom Embryonales Rhabdomyosarkom

22 Adjuvante zytostatische Chemotherapie Neoadjuvante Chemotherapie = präoperative Chemotherapie zur Verminderung der Tumorlast vor lokaler operativer Tumorentfernung.

23 Überlebenswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit von der Therapieoption Ewing Sarkom nur Lokaltherapie Adjuvante Chemotherapie und Lokaltherapie Survival [%] Survival [%] Localized Metastatic Time [months] Time [years]

24 Geschichte der pädiatrischen Onkologie und Hämatologie in Deutschland Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukämie-Forschung und - Behandlung im Kindesalter (DAL) Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie (GPO) Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) in Deutschland werden derzeit über 90 % der an Krebs erkrankten Kinder und Jugendlichen in 24 aktiven Therapieoptimierungsstudien behandelt Anteil von Studienpatienten je nach Diagnose zwischen 92 % und 100 % Meldung von ca. 95 % aller Patienten zentral an das Deutsche Kinderkrebsregister Mainz

25 Kompetenznetzwerk innerhalb GPOH qualitativ hochwertige, einheitliche und optimale Diagnostik und Behandlung für jeden Patienten in Therapieoptimierungsstudien Therapieoptimierung durch Modifikationen in Teilbereichen oder für bestimmte Risikogruppen Auswertung von wissenschaftlichen Fragestellungen

26 Strategie der künftigen Qualitätssicherung in der pädiatrischen Hämatologie und Onkologie

27 Langzeitueberleben nach maligner Erkrankung im Kindes- oder Jugendalter in Deutschland 15-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit für verschiedene Gruppen von Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter bei Erkrankung im angegebenen Jahr (Grafik: Deutsches Kinderkrebsregister)

28 Nachsorge paediatrischer Patienten mit einer malignen Erkrankung Kumulation Überlebender einer Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter 2010 ein Überlebender einer Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter pro 250 junger Erwachsenen zwischen 15 und 45 Jahren Erfassung der Erkrankungs- und Therapienebenwirkungen als Langzeitfolgen auf den Gesundheitszustand und das Wohlbefinden der Patienten eingeschränkten Funktion von Organsystemen Größenwachstum Pubertätsentwicklung bzw. Fertilität psychosoziale Probleme (z.b. durch Rezidivangst, Therapienebenwirkungen, verstümmelnde Operationen, Verlust an Freundschaften) Entwicklung von Zweitmalignomen seit Beginn der 90er Jahre Aufbau eines Late-effectsurveillance-Systems (LESS) in Deutschland (PD. Dr. Langer, Univ. Erlangen)

29 Spätfolgen nach multimodaler Antitumortherapie Late Effect CNS / psychosocial Endocrine / reproductive Secondary neoplasms Cardiac dysfunction Hepatic dysfunction Cataracts Abnormal dental development Treatment-related Risk Factors CNS RT, IT chemotherapy: Learning problems, neurocognitive dysfunction CNS RT: pituitary dysfunction Alkylators: primary gonadal failure CNS RT: brain tumors Alkylators or epipodophyllotoxins: secondary AML Anthracyclines: cardiomyopathy (risk related to cumulative dose, higher risk in AML) Methotrexate, 6-mercaptopurine, 6- thioguanine: late hepatic fibrosis CNS RT CNS RT Diagnostic Approach Yearly educational assessment, neurocognitive testing Yearly growth curves, TSH, LH/FSH LH/FSH, estradiol or testosterone, semen analysis MRI for symptoms Yearly CBC EKG/echo every 3 years (cardiomyopathy can occur decades after treatment) Yearly LFT s Yearly eye exam Dental exam at age 5

30 Spätfolgen nach multimodaler Antitumortherapie Zweitmalignome Risiko auf Entwicklung eines Zweittumors im Rahmen der GPOH- Therapieoptimierungsstudien insgesamt: 1,2% nach 10 Jahren 3,2% nach ALL (n=5006) nach Sarkom (n=5176)

31 Spätfolgen nach multimodaler Antitumortherapie Zweitmalignome Risiko nach Art des Sekundärtumors Leukämien/Lymphome - Alkylantien - Radiatio - Epipodophylotoxine solide Tumoren 4,7% 1,8% 2,0% 1,5% 0,6% 0,2% 45 (5-113) Monate Mediane Latenzzeit 82 (13-177) Monate

32 deutschlandweit standartisierte Therapie und Nachsorge für jeden Patienten mit einer malignen Erkrankung im Kindes- und Jugendalter 75 % aller krebskranken Kinder und Jugendlichen können gegenwärtig geheilt werden

33 Teil 2 Spezielle onkologische Erkrankungen

34 Literaturhinweis:

35 Akute Leukämien im Kindesalter Akute Lymphatische Leukämie, ALL Blässe Abgeschlagenheit Blutungsneigung Infektionszeichen (Fieber) Hepato- bzw. Splenomegalie vergrößerte Lymphknoten Knochen- bzw. Gelenkschmerzen Hodenschwellung Haut- bzw. Schleimhautinfiltrate Kopfschmerzen Hirnnervenlähmungen T-ALL obere Einflußstauung und Atemwegsobstruktion B-ALL Ileus-Symptomatik

36 Akute Leukämie Symptomatik

37 Akute lymphoblastische Leukämie Skelettbeschwerden als Initialsymptom im Kindesalter Monatsschr Kinderheilkd 1999; 147: n=80 Kinder mit ALL (72 BFM, 8 SAKK) 30 Patienten (37 %) mit Skelettbeschwerden n f 7 0,23 8 0, , ,77 statische Belastung?

38 Normal Typische Knochenmarkbefunde bei ALL FAB-Klassifikation L1 L2 L3

39 Akute Lymphatische Leukämie Beispiel für immunologische Typisierung pro-b-all CD 19 und/oder CD22; CD10- (~5%) außerdem meist TdT+, HLA-DR+ Common call (~60%) CD10+, cytoplasmatisches lgm- prä-b-all cytoplasmatisches lgm+, (~15%) CD10 +/-, Oberflächen lgm- B-ALL zusätzlich Oberflächen lgm+

40 Akute Lymphatische Leukämie Knochenmarkbefunde während der Therapie Bei Diagnose 2 Wochen 4 Wochen Remission Chemotherapie

41 Entwicklung der ALL-Therapie Event-free Survival (%) Risk-adapted therapy (90 s) Intensive therapy (80 s) CNS preventative therapy (70 s) Combination chemotherapy (60 s) Single-agent chemotherapy (50 s) Years from diagnosis

42 Differentialdiagnose Atypische Zellen Hämatologie-Automaten können unreife bzw. pathologische Zellen identifizieren, aber nicht klassifizieren Notwendigkeit der mikroskopischen Beurteilung reaktive Lymphozyten Virusinfektion (z.b. EBV)

43 Differentialdiagnose Atypische Zellen blastäre Zellen

44 Differentialdiagnose Atypische Zellen diagnostisches Procedere Automaten-Blutbild Atypische Zellen Zytopenie suspekte Zellen Mikroskopische Beurteilung Blutausstrich Immunphaenotypisierung peripheres Blut Blasten ja Blasten nein Blasten ja Knochenmarkuntersuchung mikroskopisch (nativ und gefaerbt) Immunphaenotypisierung (FACS) reaktive Lympho Verlaufskontrolle Diagnose

45 Fallbericht 2 Josy, 3 Jahre Symptome: 4 Wochen vor Aufnahme rezidivierendes Fieber cervikale Lymphknotenvergrößerungen nachts starke Gliederschmerzen antibiotisch behandelt mit wechselndem Erfolg zunehmend blaue Flecken peripheres Blut Patient Labor: Leukozyten 9.000/µl Hämoglobin 5.3 mmol/l = 8.5 g/dl Thrombozyten /µl peripheres Blut normal (aktivierte Lympho)

46 Fallbericht 2 Josy, 3 Jahre Knochenmarkaspirat Patient Knochenmarkaspirat gesunde Kontrolle Diagnose: prä-b-all

47 Akute Myeloische Leukämie AML M1 AML M3 M1 - Akute myeloische Leukämie ohne Ausreifung M2 - Akute myeloische Leukämie mit Ausreifung M3 - Akute Promyelozyten-Leukämie AML M2

48 FAB M4 - Akute myelomonozytäre Leukämie FAB M5 - Akute Monozyten-Leukämie FAB M6 - Akute Erythroblasten-Leukämie FAB M7 - Akute Megakaryoblasten- Leukämie AML M4 AML M6 AML M5 AML M7

49 Lymphome Differentialdiagnose Lymphadenitis durch Infektion? Malignes Lymphom?

50 Lymphome Differentialdiagnose

51 Morbus Hodgkin Pathologie einkernige Hodgkin- bzw. mehrkernige Reed-Sternberg-Zellen (HRS-Zellen) representieren < 1% des Tumorgewebes unterschiedliche Anzahl der HRS-Zellen (in zunehmender Reihenfolge: LR NS MC LD) inflammatorisches Begleitinfiltrat (inflammatorische Zellen, Stroma) Klassisches Hodgkin Lymphom lymphozytenreiches klassisches Hodgkin-Lymphom (LRCHL, 1%) noduläre Sklerose (NS, 68%) Mischtyp (MC, 21%) lymphozytenarmer Subtyp (LD, 1%) vorwiegend Lymphozyten, keine eosinophilen und neutrophilen Granulozyten, keine Fibrose Kollagenfaserbuendel heterogene Mischung von HRS-Zellen, Lymphozyten, eosinophilen und neutrophilen Granulozyten, Histiozyten, Plasmazellen und Fibroblasten, keine bandförmigen Fibrosen wenig Lymphozyten im Begleitgewebe

52 Morbus Hodgkin Pathologie Mb. Hodgkin befallener Lymphknoten Mb. Hodgkin Noduläre Sklerose Mb. Hodgkin Mischtyp Mb. Hodgkin noduläre Sklerose (HRS-Zellen) Mb. Hodgkin Reed-Sternberg Zelle

53 Morbus Hodgkin Epidemiologie Verteilung der Patienten nach Alter und Geschlecht in der Studie GPOH- HD 95. Inzidenz des Morbus Hodgkin in Deutschland ( ): 0,7 auf Kinder unter 15 Jahren

54 Morbus Hodgkin 18F-Fluordeoxyglukose Positronen Emissions Tomographie (18F-FDG-PET) CT FDG-PET

55 Morbus Hodgkin Therapie risikostratifizierte kombinierte Chemo-Radiotherapie

56 Morbus Hodgkin Prognose Wahrscheinlichkeit für ereignisfreies Überleben (EFS) in den DAL/GPOHStudien HD 78 bis HD 95 (n=2.263) Wahrscheinlichkeit für Überleben (OS) in den DAL/GPOH-Studien HD 78 bis HD 95

57 Morbus Hodgkin Spätfolgen Schädigung der Gonaden Knaben: Mädchen: Beinträchtigung der Spermatogenese durch Zytostatika (Procarbacin) Strahlentherapie Kardiale Komplikationen Ursache: Antrazykline, Radiatio Lungenschäden Rezidivierende Infektionen Endokrine Störunge (Schilddrüse) Sekundäre maligne Neoplasien (SMN)

58 Morbus Hodgkin Spätfolgen Kumulative Wahrscheinlichkeiten für SMN bis zu 20 Jahre nach Erkrankung an einem Morbus Hodgkin im Kindes- und Jugendalter

59 Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) Anamnese meist kurz, rasche Progredienz Symptomatik abhängig von Lokalisation Stridor - mediastinal Bauchschmerz - abdominell Oligo-/Anurie - retroperitoneal Krampfanfall, Hirndruck, Hirnnervenausfall - ZNS-Befall Mediastinal - meist T-Zell-Typ Abdominal - meist B-Zell-Typ

60 Non-Hodgkin-Lymphome T-NHL obere Einflusstauung Symptome Hasten, Heiserkeit, Dyspnoe, thorakale Schmerzen Kopfschmerzen, Sehstörungen, Erbrechen Schwellung Kopf/ Hals, Plethora, Zyanose, Stridor Therapie Vermeiden tiefer Sedierungen/ Anaesthesie Radiatio Steroide Chemotherapie kardio-respiratorischer Support bei Bedarf

61 Fallbericht 2 Kai 17 Jahre Symptome: 15 % Gewichtsabnahme Nachtschweiß Schwellungen beidseits oberhalb der Schlüsselbeine (indolent, hart, nicht verschieblich) Labor: LDH 63,1 katal/l (NB < 4,2) HCG U/l (NB, 2,5)

62 Fallbericht 2 Kai,17 Jahre Diagnose: Hodenkarzinom mit diffuser Metastasierung (einschliesslich supraclaviculaer)

63 Lokalisation kindlicher Tumoren Differentialdiagnose Mediastinaltumor Lymphome Neuroblastom L: N: Keimzelltumor T:

64 Nephroblastom Charakteristika und biologische Besonderheiten malignaner embryonaler Tumor ausgehend von nephrogenen Blasten klassisch triphasisch Blasten, Stroma, Tubuli Histologische Subtypen low grade (10%) intermediate (75-80%) high grade (10-15%) Assoziation zu urogenitalen Fehlbildungen familiär gehäuft

65 Nephroblastom Symptome oft - schmerzlose Schwellung selten - Schmerz, Hämaturie, Hypertonus

66 Nephroblastom Therapiestrategie neoadjuvante Chemotherapie 1. präoperative Chemotherapie ohne vorhergehende histologische Diagnosesicherung 2. Operation und Bestätigung der Diagnose und Stadieneinteilung durch Histologie 3. postoperative stratifizierte Chemotherapie 4. Bestrahlung ab Stadium II N+ und/oder Tumorruptur

67 Nephroblastom Neoadjuvante/ adjuvante Chemotherapie bei pulmonalen Metastasen Therapieprotokoll S.I.O.P. (Vincristin, Actinomycin D ± Doxorubicin) bei Diagnose nach 2 Monaten nach 4 Monaten Remission unter Chemotherapie

68 Weichteilsarkome Klassifizierung nach Chemosensibilität und Histologie Heterogene Gruppe maligner Tumoren abstammend von mesenchymalen Stammzellen: vielfältige Histologie mit unterschiedlichem biologischen Verhalten ubiquitäres Vorkommen im Weichteilgewebe des menschlichen Körpers unterschiedliches Ansprechen auf Chemo- bzw. Radiotherapie

69 Weichteilsarkome Symptome in Abhängigkeit von Tumorlokalisation Allgemein Orbita Pharynx Arme/Beine Retroperitoneal Schwellung Schmerz Exophthalmus Chemosis Epistaxis Dysphagia Bewegungs Einschränkugen Obstipation, Durchfall, Ileus, Hämaturie

70 Weichteilsarkome Rhabdomyosarkom hervorgehend aus embryonalem Mesenchym Histologie "kleine runde blaue Zellen" manchmal Spindeln positiv für Myosin und Vimentin RME: RMA: embryonales Rhabdomyosarkom Strukturen von embryonaler Muskulatur EFS lokalisiertes RME: 0,80 alveoläres Rhabdomyosarkom noch weniger differenziert EFS metastasiertes RME: 0,20

71 Solide Tumoren Differentialdiagnose Histologie: "kleine runde blaue Zellen" Ewingsarkom (ES) Rhabdomyosarkom (RMS) Neuroblastom (NB) Medulloblastom PNET NHL

72 Immunhistochemische Differenzierung "kleine runde blaue Zellen" Antigen NB NHL ES RMS PNET Neurofilament + - +/- - - Synaptophysin Neuronenspezifische Enolase Beta2-mikroglobulin Leukozytenantigen Vimentin - +/ Myoglobin Myosin Aktin Desmin

73 Neuroblastom Maligner embryonaler Tumor ausgehend von Sympathikoblasten Häufige Lokalisationen Nebenniere, Grenzstrang 50-70% intraabdominal 30-50% thorakal Histologie "kleine runde blaue Zellen" positiv für Neuronen-spezifische-Enolase und Synaptophysin höher differenziert: Ganglioneuroblastom, Ganglioneurom Metastasen häufiger Leber, Knochen, Knochenmark seltener Lunge, ZNS Brillenhaematom Abdominelle Schwellung

74 Neuroblastom Symptome lokalisiert generalisiert Befall des Spinalkanals thorakal/apikal Zeichen der Raumforderung Fieber, allgemeine Krankheitszeichen, Schmerzen Sanduhrtumoren mit Querschnitt Horner Symptomatik (Ptosis, Miosis, Exophthalmus) Hirnmetastasen Hirnnervenausfälle, Hirndruck

75 Neuroblastom Tumormarker spezifisch Katecholamine im Serum Katecholamin-Metaboliten im Urin (HMV, VMA) unspezifisch Laktatdehydrogenase mibg*-szintigraphie Prognostische Molekulare Marker N-MYC-Amplifikation 1p- Deletion (*meta-jodo-benzyl-guanidin)

76 Neuroblastom Altersabhängige Biologie

77 Neuroblastom Therapiestrategie Chemotherapie abhängig von Stadium, Alter und biologischen Markern abwarten (Säuglinge 4S und komplett entfernte lokalisierter Tumoren) Standard-Chemotherapie und Operation (bei Tumoren mit erhöhtem Risiko) intensive Chemotherapie, Operation, Hochdosistherapie, autologe SZT und mibg (Stadium 4, NMYC+) Prognose stadienabhängig 15-80%

78 Neuroblastom Prognose Gute Prognose Säuglinge lokalisierter Tumor Ungünstig älter 12 Monate Stadium 4 nicht resezierbar hohe LDH Thrombozytopenie N-MYC Amplifikation 1p- Deletion

79 Knochentumoren Knochen- und Gelenksymptome bei onkologischen Erkrankungen onkologische Erkrankungen a) primaere Manifestation am Knochen solide Tumoren Histiozytose Lymphome b) Knochenmetastasen Karcinome Nephroblastom Neuroblastom c) systemische Malignome akute Leukaemien Folgen der Antitumortherapie a) waehrend der Therapie periphere Neuropathie Knochenschmerzen b) Spaetfolgen der Therapie aseptische Knochennekrosen Osteoporose de Toni-Debré-Fanconi syndrome

80 Solide Tumoren des Knochen bösartige Tumoren Osteosarkom Ewing Sarkom Chondrosarkom Fibrosarkoma Lymphome Knochenmetastasen (Brust-, Prostata-, Lungen-, Schilddruesen-CA, Nierentumoren, Neuroblastom) gutartige Tumoren Knochenzysten Osteochondrom Osteoidosteom Kallusbildung nach Frakturen

81 Maligne Knochentumoren Symptomatik Schmerzen aktivitätsbezogen nachts kein therapeutisches Ansprechen auf NSAR Bewegungseinschränkung Weichteilschwellung betroffener Region pathologische Frakturen (ca. 5% Ewing-Sarkom) B-Symptomatik (seltener bei Osteosarkomen) Osteosarkom Ewing-Sarkom pathologische Fraktur

82 Maligne Knochentumoren Epidemiologie Osteosarkom Inzidenz: 2 3/10 6 Personen/Jahr 2,3% aller Malignome häufigste primäre Knochentumor im Kindes- und Jugendalter meist im zweiten Lebensjahrzehnt, vornehmlich in der pubertären Wachstumsphase Jungen häufiger betroffen als Mädchen Ewing-Sarkom 2,1% aller Malignome zweithäufigste primäre Knochentumor im Kindes- und Jugendalter Inzidenz: 3/10 6 Personen < 15 Jahre/Jahr Inzidenz: 2,4/10 6 Personen Jahre/Jahr mediane Alter 15 Jahre Knabenwendigkeit 1,5:1 Fast völliges Fehlen in Afrikanern und Chinesen

83 Osteosarkom Häufigste Lokalisation des Primärtumors Metaphysen der langen Röhrenknochen (Knochen mit ausgeprägtesten pubertärem Wachstum): distaler Femur proximale Tibia proximaler Humerus

84 Ewing-Sarkom (klassisch) Häufigste Lokalisation des Primärtumors knöchernes Becken (Os ilium), lange Röhrenknochen der (unteren) Extremitäten (Diaphyse), Rippen, Scapula und Wirbelsäule

85 Maligne Knochentumoren Diagnostik Nativroentgen (1) Osteosarkom Osteosklerose Osteolyse Spikulae ( sunburst )

86 Maligne Knochentumoren Diagnostik Nativroentgen (2) Ewing-Sarkom Knochenlamellen Osteolyse Spikulae

87 sarkomatoeses Gewebe mit Bildung von Osteoid/ Knochen Osteosarkom Histologie

88 Ewing-Sarkom Histologie wahrscheinlich pluripotente neuroektodermale Stammzelle small blue round cells postivity for surface antigen MIC2 (CD99) Positive neuronale Marker S100, NSE, Synaptophysin keine neuronalen Marker klassisches ES 1 neuronaler Marker atypische ES 2 neuronale Marker PNET 95% with EWS-ETS-Genfusion Ewing-Tumor Familie Ewing-Sarkom (klassisch) Extraossäres Ewing-Sarkom PNET

89 Initiale Metastasierung maligner Knochentumoren Osteosarkom 10 20% primäre Metastasen ca. 80% okkulte Metastasen Lokalisation: - Lunge Ewing-Sarkom - Skelett ca. 25% primäre Metastasen Lokalisation: - Lunge - Knochenmark/ Knochen in historischen Patientenkollektiven entwickelten mehr als 80% aller Fälle nach alleiniger chirurgischer Behandlung im weiteren Krankheitsverlauf Lungenmetastasen Mikrometastasen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung

90 Therapiekonzept maligner Knochentumoren Osteosarkom Ewing-Sarkom (neo)adjuvante Polychemotherapie Lokaltherapie

91 Fallbericht 3 Jessica, 4 Jahre Neoadjuvante Chemotherapie bei Primitiv Neuroektodermalen Tumoren (PNET); Therapieprotokoll Euro E.W.I.N.G. 99: präoperativ 6x VIDE (Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin, Etoposid) initial praeoperativ

92 Fallbericht 4 Nicky, 15 Jahre Initialtumor Lungenmetastase Diagnose: Osteosarkom rechter Humerus

93 ZNS-Tumoren

94 ZNS-Tumoren Allgemeine Zeichen des erhöhten Hirndrucks Kopfschmerz Vigilanzverminderung Übelkeit Erbrechen Verhaltensauffälligkeiten Hirnnervenlähmungen Doppelbilder Sehschwäche vorgewölbte Fontanelle Stauungspapille epileptischer Anfall Atemstillstand

95 ZNS-Tumoren WHO Klassifikation der Astrozytome/Gliome WHO I niedrig malignes Astrozytom bzw. Gliom (z.b. pilozytisches Astrozytom) WHO II Astrozytom mit erhöhter Teilungsaktivität WHO III z.b. anaplastisches Astrozytom WHO IV z.b. Glioblastom (Erwachsene)

96 ZNS-Tumoren Chemo- und Strahlen-Sensitivität Chemotherapie und Radiotherapie sensitiv AT/RT, PNET, Medulloblastom WHO IV Ependymom WHO III-IV Astrozytom WHO III-IV Germinom Fraglich sensitiv für Chemotherapie und Radiotherapie Ependymom WHO II Astrozytom WHO II Kraniopharingeom Nicht sensitiv für Chemotherapie und Radiotherapie Ependymom WHO I Astrozytom WHO I

97 ZNS-Tumoren Niedrig maligne Gliome Astrozytome WHO I und WHO II 30-40% aller ZNS-Tumoren sehr langsames Wachstum nur selten aggressiv und disseminiert 20% der Neurofibromatosepatienten entwicklen Gliome Therapie Primär immer erst Resektion anstreben ab WHO II Radio-Chemotherapie bei Progression supratentoriell MRT-T1 hypointens KM-Enhancement

98 ZNS-Tumoren Niedrig malignes Gliom / pilozytisches Astrozytom WHO I infratentoriell MRT-T1 hypointens KM-Enhancement zystisch

99 ZNS-Tumoren Niedrig malignes Gliom / pilozytisches Astrozytom WHO I Sellaregion Chiasma Sehschwäche Hypophyse Hypothalamus Hormonausfälle - Minderwuchs - Diabetes insipidus - Adipositas

100 ZNS-Tumoren Maligne Gliome Hochmalignes anaplastisches Astrozytom WHO III Gliobastoma multiforme WHO IV (Erwachsene) MRT/CT inhomogene Signal- Intensitäten inhomogenes KM-Enhancement perifokales Ödem Nekrosen Therapie Resektion Radio-Chemotherapie EFS ~50% nach 3 Jahren

101 ZNS-Tumoren Medulloblastom Charakteristika Histologie: "kleine runde blaue Zellen" Primitiv Neuroektodermaler Tumor (PNET) meist infratentoriell -> häufig Hydrozephalus häufig disseminiert supratentorielle Form stpnet meist 4. bis 8. L.J. doppelt so viele Jungen wie Mädchen MRT/CT: variable Signalintensitäten variables KM-Enhancement perifokales Ödem

102 ZNS-Tumoren Medulloblastom - intrakranielle Absiedlungen Tumorzellen im Liquor Supratentorielle, infratentorielle, spinale Absiedlungen parenchymatoese Metastasen Meningiosis

103 ZNS-Tumoren Medulloblastom therapeutisches Vorgehen 1. Hydrozephalus? Shunt oder Ventrikulostomie 2. vollstaendige Tumorresektion 3. Radiotherapie (Kinder älter als 4 Jahre) - Tumor Gy - Neuroachse 36 Gy 4. Chemotherapie u.a. MTX, Cisplatin, Vincristin, Nitrosoharnstoff Prognose - ohne Metastasen 70-80% EFS - mit Metastasen 40% EFS

104 Medulloblastom Therapieverlaufbeispiel initial nach Resektion + Radio- Chemotherapie