Dr. Dirk Hasenclever IMISE, Leipzig

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1 De Technk der Metaanalyse und Studen zur Kombnaton von Chemo- und Radotherape n frühen Staden des Hodgkn Lymphoms I Dr. Drk Hasenclever IMISE, Lepzg Hasenclever@IMISE.un-Lepzg.de

2 Systematsche Reves und Metaanalysen Defnton Ene Metaanalyse st en <umfassender, <objektver, <quanttatver <systematscher Reve der besten verfügbaren Evdenz zu ener spezfschen Fragestellung. Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04

3 Systematsche Reves und Metaanalysen: Vorgehen Präzse Formulerung der Revefragestellung und detallertes Projektprotokoll mt transparenten Enschlusskrteren. Extensve Lteraturrecherche nach allen relevanten randomserten klnschen Studen (RCTs) < Datenbanken < Tagungsbände < Handsuche < Expertenbefragung < Rekusve Referenzen... Grafsche Darstellung als Forest plot zur Beurtelung und Untersuchung der Heterogentät der Studenergebnsse. Statstsches Verfahren (Test/Schätzung) für Kombnaton der Studendaten Klnsche Interpretaton mt Senstvtätsanalyse und Berückschtgung von Nebenrkungen etc. Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 3

4 Systematsche Reves und Metaanalysen Allgemene Ausgangsstuaton Gegeben k unabhängge Studen zu derselben Fragestellung: E gegen C. Endpunkte der Studen seen deselben Se der Therapeeffekt n Stude <Z.B. logoddsrato, Mttelertdfferenz, loghazardrato... je nach Typ des Endpunkts. Se ^ der Schätzer des Therapeeffekt n Stude und = 1/ var(^ ). (Wr vernachlässgen, dass.a. nur asymptotsch als Schätzung gegeben st.) ^ ~ N(, -1 ) für =1,..,k Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 4

5 Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 5 Systematsche Reves und Metaanalysen Test der globalen Nullhypothese standardnormalvertelt. ˆ und also st U ) ~ N(0, ˆ folgt 0... H0 : Unter der globalen Nullhypothese : TEST : ), ~ N( ˆ Dann glt nach allgemenen Rechenregeln für Normalvertelungen : = = = = = = = = = k k k k k θ θ θ θ θ θ θ

6 Systematsche Reves und Metaanalysen Fxed effect model SCHÄTZUNG :(Fxed effect model) Angenommen, de Therapeeffekte snd quer Stude homogen : θ = θ st ˆ θ = k θ = 1 ˆ k = 1 en Schätzer für den gemensamen Therapeeffekt θ. (mt der Genaugket der Schätzung En approxmatves 95% Konfdenzntervall ergbt sch zu : ˆ θ ± 1.96 gechteter Mttelert). 1 =... = θ k = 1 1 k = : θ, dann Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 6

7 Systematsche Reves und Metaanalysen Random effect model SCHÄTZUNG :(Random effect model) Angenommen, de Therapeeffekte snd quer Stude heterogen : Um enen Gesamteffekt - Schätzer zu konstrueren, nehmen r en herachsches Modell an : De Enzelstudentherapeeffekteθ streuen zufällg um enen Gesamteffekt θ : θ ~ N( θ, τ ) mt ener Varanz Weterhn haben r n jeder Stude ˆ θ ~ N( θ, Für de Randvertelung von ˆ θ glt ˆ θ ~ N( θ, Im Random - Effekt Modell hat der Fxed Effekt Schätzer ˆ θ eterhn Erartungsert θ, aber ene größere Varanz : var( ˆ) θ = τ, elche de Heterogentät beschrebt. ( ) 1 ( + τ ) ( ) ( ) ( ) daher fallen m Random - Effekt Modell de Konfdenzntervalle breter aus. 1 1 ). + τ ). var( ˆ θ ) = = 1 + τ Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 7

8 Fxed effect versus random effect model Fxed effect <Konsstent mt Globaltest <Strenge Homogentätsannahme be Effekt unrealstsch. <Wenn Heterogentät: Erklären! Random effect <Inkonsstent mt Globaltest <Formale Berückschtgung von Heterogentät. <Annahme: Studen normalvertelte Zufallsstchprobe möglcher Studen unrealstsch Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 8

9 Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 9

10 RCTs: Groß- gegen Klenfeld Radotherape Specht et al. JCO 1998 Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 10

11 Involved versus extended feld radotherapy Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 11

12 Therapeversagen (Rezdv oder Tod) Specht et al. JCO 1998 Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 1

13 Gesamtüberleben Specht et al. JCO 1998 Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 13

14 Indvdualdaten vs. Publkatonsbaserte Metaanalyse Aus Publkatonen snd de nötgen Daten oft scher herauszulesen <(-> CONSORT statement) Vel Aufand Indvdualdaten zusammenzuführen. Detallertere Modellerung, Adjusterung und Subgruppenanalysen und bessere Heterogentätsaufklärung erden möglch. Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 14

15 Vortel n Krankhetskontrolle übersetzt sch ncht n Überlebensvortel Specht et al. JCO 1998 Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 15

16 Relapse after RT alone Nodal vs extra relapse Good prognoss after relapse from radotherapy alone! Specht et al. for IDHD: Int J Radat Oncol Bol Phys 30 (1994) Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 16

17 Specht et al. JCO 1998 Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 17

18 Ncht HD bedngte Todesfälle Specht et al. JCO 1998 Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 18

19 Specht et al. JCO 1998 Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 19

20 Therapeversagen Specht et al. JCO 1998 Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 0

21 Gesamtüberleben Specht et al. JCO 1998 Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 1

22 Specht et al. JCO 1998 Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04

23 Specht et al. JCO 1998 Vorlesung: Bometre IV Klnsche Studen Dr. Hasenclever, IMISE, Unverstät Lepzg, SS04 3