Mehr Lebensqualität für Pa4en4nnen mit Mammakarzinom: genomische Tests und Verzicht auf Chemotherapie

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1 Mehr Lebensqualität für Pa4en4nnen mit Mammakarzinom: genomische Tests und Verzicht auf Chemotherapie Donnerstag, 7. März 2019

2 Genexpressions-Analysen im Brustkrebs Unterstützung in der individualisierten Therapie- Entscheidung Prof. Dr. med. M. Tinguely

3 Inhalt Konven4onelle TumoreigenschaVen Geneexpressionsanalysen Methodenspektrum Erst-Genera4on Gen-Signaturen Molekulare Subtypen von Brust-Karzinomen Genexpressionstests in Europa Klinische Beispiele Ӧkonomische Gesichtspunkte Ausblick: Next Genera4on Sequenzierung (NGS) 3

4 Mamma-Karzinom TUMOREIGENSCHAFTEN 4

5 Heterogenität der Mammakarzinome Individuelle Tumorbiologie morphologisch immunhistochemisch gene4sch Unterschiede in Prognose: Vorhersage des natürlichen Tumorverlaufes ohne Systemtherapie (Mortalität, Rezidivrisiko) Prädik1on: Vorhersage des Ansprechens eines Tumors auf eine bes4mmte Therapie 5

6 WHO-Klassifika4on 2012 Kein spezieller Typ no special type, NST; früher invasiv duktal (60-75%) Heterogene Gruppe mit sehr unterschiedlicher Prognose Spezielle Typen Dis4nkte Morphologie und dis4nktes Verhalten invasives lobuläres Karzinom tubuläres Karzinom sehr gute Prognose Kribriformes Karzinom sehr gute Prognose Karzinom mit medullären EigenschaVen Etc. (>20 Subtypen) 6

7 AussagekraV der konven4onellen Progenosefaktoren Einschränkungen der klinisch-pathologischen Faktoren Grad 1 vs 2 vs 3 Interobservervariabilität Tumorgrösse sagt nicht immer etwas über das Metastasierungspoten4al aus Nicht alle nodal posi4ven Karzinome brauchen Chemotherapie Oestrogen (+) Karzinome Nicht alle ER+ Karzinome sprechen auf an4-oestrogen-therapie an. Krebserkrankungen sind «gene4sche Erkrankungen» Die eigentliche Pathogenese spielt sich im Genom ab «genomische Anatomie» individueller Brustkrebserkrankungen könnte Zusatzinforma4onen liefern 7

8 Genomische Analysen GENEXPRESSIONSANALYSEN 8

9 Gene4k Genomik MutaGonen in Keimbahnzellen Heredität Nachweis im peripheren Blut MutaGon in somagschen Zellen Tumorspezifische Veränderungen Genak4vität von Tumorzellen (= Genexpression) Veränderungen in der Keimbahn Nachweis am Tumorgewebe 9

10 Muta4on in soma4schen Tumorzellen prognosgsch Genexpressions- Profile RNA-Ebene 8-80 Gene als Gruppe Mind. 4 Systeme prädikgv Punktmuta4onen DNA-Ebene Einzelne Gene (Bsp ER, BRCA, PIK3CA) NGS-Methode Veranstaltung XY vom

11 GEP METHODENSPEKTRUM 11

12 GEP Analyseverfahren in der Pathologie Genexpression = Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genproduktes, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen Genak4vität. Immunhistochemie: qrt-pcr: ER HER2 Hybridisierung (nanostring Technologie) cdna basierte Mikroarray-Technik: Tissue RNA isola4on Amplifica4on /labeling Microarray hybridiza4on Data (preprocessing) Algorithm, QC model, lab report Report agendia 12

13 GEP ERST GENERATION GEN SIGNATUREN MOLEKULARE SUBTYPEN 13

14 Cluster Analyse zeigt molekulare Subtypen von Brustkarzinomen auf Perou CM; Nature Aug 17;406(6797):

15 Molekulare Subtypen Luminal A Luminal B Her2 Basal Typ Histologischer Grad G1-G2 G2-G3 G3 G3 %-Anteil an Brustkrebs Klassische Marker ER+ PR+ HER2- Ki67 niedrig ER +/- PR +/- Her2 -/+ Ki67 höher ER- PR- Her2+ ER- PR- Her2- CK5/6+ EGFR+ Weitere Marker FOX1 hoch FGFR1, ZIC amp TP53 mut PIK3CAmut GRB7 hoch RB1: (+)- CDKN2A: hoch BRCA1: (+)/- FGFR2: amp Prognose gut Intermediär bis ungüns4g ungüns4g ungüns4g Zielgerichtete Therapie Endokrine Therapie Endokrine Therapie An4-Her2 AK keine

16 Mehrwert der molekularen/intrinsischen Subtypen Klinische Inzidenz Uberleben Therapie- Ansprechen 16

17 BluePrint Luminaler Typ HER-2 Typ Basaler Typ Profil: 80 Gene (23 Gene überlappen mit Perou, 9 Gene mit PAM50 und 4 Gene mit Mammaprint) 17

18 Pathologische vs molekulare Subtypisierung 70 n = 5806 Pa4en4nnen aus der MINDACT Studie PS MS luminal A luminal B Her2+ basal/tnb 30% der Tumore mit diskordanter Einteilung 54% der Luminal B PS Tumore wurden als Luminal A MS re-klassifiziert ohne Veränderung des outcomes Breast Cancer Res Treat Jan;167(1): Viale G et al. 18

19 GEP ERST GENERATION GEN SIGNATUREN INDIVIDUELLE PROGNOSTISCHE SIGNATUREN 19

20 Anforderungen an Genexpressions- Analyseverfahren für die Diagnos4k Robuste Methode Klinische Validierung Ӧkonomischer Mehrwert Klinischer Nutzen Prognose Reduk4on der Chemotherapie- Indika4onen bei prognos4sch sehr güns4gen molekularem Profil Prädik1on Präzisierung der Therapiewahl 20

21 Erst Genera4on Gen-Signaturen Brustkrebs ER+ ER- 1.-Genera4on Prognose-Signatur 1.-Genera4on Prognose-Signatur Niedrige Prolifera4on 50% (gute Prognose, low RS) Hohe Prolifera4on 50% (schlechte Prognose, high RS) Niedrige Prolifera4on <5% Hohe Prolifera4on >95% Chemotherapie Endokrine Therapie Niedrige Proliferation begrenzt hoch Hohe Proliferation hoch begrenzt Begrenzte prognos4sche Aussage Chemotherapie Benefit gross 21

22 Auswirkung der Prolifera4on auf die Prognose Reis-Filho J. S., Lancet

23 Gene-Expressions-Tests in Europa Mamma-/Blueprint OnctoypeDX Endopredict Prosigna/PAM50 Gen No 70/80 16 (21) 8 (11) 46 Nukleinsäure mrna/cdna RNA RNA mrna Plattform Mikroarray qrt-pcr qrt-pcr n-counter ER+, postmenop., N- (StI-II), Population N0, St I-II, T1-2, <61 J ER+, NO, Tamoxifen ER+,postmenop, Tamoxifen only N+ (StII-IIIA) Verlauf 5-J Fernmetastase 10-J DFR Fernmetastase 10-J RFS low/high, intrinsic Risikostratefizierung subtype low/intermediate/high low/high Intrinsic subtypes, ROR Testort zentral zentral dezentral dezentral Studien/LOE 21 (1A,3C, 17D) 20 (2A,8B, 10D) 5 (5B) 4 (4B) FDA anerkannt Ja Nein Nein Ja ASCO/NCCN Ja Ja Nein Nein Firma Agendia, NL Genomic Health,CA Myriad Genetics, UT NanoString, WA Preis ~ in CHF nicht bekannt dezentral geplant; DFR=disease free relapse; RFS = relapse free survival; ROR = Risk of recurrence 23

24 GEP INDIKATION 24

25 GEP UEBEREINSTIMMUNG UNTERSCHIEDLICHER ASSAYS 25

26 To «type» or to»print»? Kontroverse: ein und derselbe Tumor in einer Pa4en4n kann abhängig vom angewandten Test unterschiedlichen Risikokategorien zugeordnet werden. PROMIS Studie (Prospec4ve Study of MammPrint in Breast Cancer Pa4ents with an intermediate Recurrence Score): 840 Pa4enten mit intermediärem 21-Gene (Oncoprint )Assay (GA) Risiko Score (RS) von Re-Evalua4on mit 70-GA (Mamma-/Blueprint ) Therapie-Entscheid vor vs nach 70-GA npj Breast Cancer (2018) 4:12; Cardoso F JAMA Oncol, 2017; Tsai M et al 26

27 CT vs keine CT abhängig vom 21-GA Recurrence Score Gegenüberstellung von 70-GA und 21-GA Risiko Klassen Keine Korrela4on 70-GA Klassifika4on mit dem RS Score der intermediären 21-GA 27

28 PROMIS-Studie: Reklassifizierung 21-GA und 71-GA Risikoklassen 45% 55% 33% OncotypeDX Mammaprint OncotypeDX Mammaprint OncotypeDX Mammaprint intermediär Low risk intermediär high risk Therapieänderung 28

29 GEP TUMORHETEROGENITÄT 29

30 RS nach Tumorsubtyp mit Standard cut-offs (18-30) RS nach Tumorsubtyp mit TAILORx cut-offs (11-25) Ann Surg Oncol Aug, Tadros AB et al Der prozentuale Anteil an 21-GA intermediären Scores steigt mit dem TAILORx cut-off und der Anteil an high risk steigt von 9.5% zu 16.8% Papilläre, tubuläre und kribriforme Karzinome sind erwartungsgemäss bei den low risk scores am meisten vertreten 30

31 HeterogenGtät: GA in MulGfokalen Mamma-Karzinomen Eur J Cancer Jul;79:98; Aalders KC et al MINDACT Studie mit klinisch low risk Pa4en4nnen: 3088 uni-fokale 238 mul4-fokale (am grössten Tumor) Mul4-Fokalität: 21.8% lobuläre Karzinome (vs 10.8% in uni-fokalen Karzinomen) 22.7% mit genomic high risk Profil (vs 17.7 bei uni-fokalität Absolute Steigerung von 5.4% Mul4variate Analyse Mul4- Fokalität, nicht aber übrige Faktoren assoziiert mit genomic high risk 70-GA Keine Assozia4on mit DMFS (96.9% vs 97.1 uni-fokalität) 31

32 GEP ӦKONOMISCHE BETRACHTUNGEN 32

33 Meta-Analyse mit 44 primär ökonomisch untersuchten Studien Kostensteigernd Kostenersparnis Durchschni liche Kostenzunahme um 449 E/Pat. mit einer Verlängerung um 0.16 Lebensjahre und 0.20 QALYs Vergleichbar bein N- und N+, aber QALY grösser in N- Blok E.J., Cancer Treatment Reviews_

34 Ausblick NGS 34

35 Next Genera4on Sequencing (NGS) Höhere Sensi4vität als Microarray-basierte Methoden Anwendung auf RNA und DNA Neue Möglichkeiten Resistenzmuta1onen bes4mmen (Bsp ESR1) Treibergene iden4fizieren für eine zielgerichtete Therapie (Bsp. PIK3CA, BRCA1) Verlaufskontrolle im peripheren Blut Pezo RC, Breast Cancer Research and Treatment,

36 Zusammenfassung ER+ und ER- Brustkarzinome repräsen4eren molekular und klinisch unterschiedliche Erkrankungen Erst Genera4on Gen-Signaturen liefern komplementäre Informa4onen zu den anatomisch-pathologischen sind klinisch hilfreich in ER+, jedoch limi4ert in ER- Brustkarzinomen sind vor allem prognos4sch, aber kaum prädik4v können mi els verschiedener Tests mit unterschiedlichem Au~au und Aussagen an FFPE Tumorgewebe durchgeführt werden Können bei der Entscheidung einer zusätzlichen Chemotherapie helfen oder beim Weglassen einer endokrinen Therapie Next Genera4on Sequencing (NGS) Sensi4vere Weiterentwicklung der Mikroarray-Technologie Prädik4ver Ansatz mit Bes4mmung von Muta4onen/Resistenzmechanismen Die molekularen Untersuchungen führen tendenziell zu höheren Kosten welche aber im Vergleich mit dem klinischen Nutzen vertretbar sind 36