Medikamente / Sedierung & Ernährung bei kritisch Kranken

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1 Medikamente / Sedierung & Ernährung bei kritisch Kranken L.Kramer Innere Medizin IV AKH Wien Ludwig.kramer@meduniwien.ac.at

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3 Überblick Physiologische Grundlagen Pathologische Veränderungen durch kritische Erkrankung selbst durch intensivmedizinische Interventionen Medikamente Sedativa, Analgetika, neuromusk. Blockade Katecholamine (Beatmung) (Ernährungsstrategien) Therapieoptionen

4 Medikamentöser Einfluß auf die Ernährung des Intensivpatienten Motilität und Peristaltik Mundhöhle bis Rektum intestinale Durchblutung Darmintegrität, Motor der Sepsis? bakterielles Umfeld Energieumsatz Stressreduktion -Stressverstärkung? Modulation der Katabolie? Energiezufuhr (Propofol)

5 Bettseitige Quantifizierung der intestinalen Funktion bei Intensivpatienten Magenentleerung, prox. Dünndarm Paracetamol 1500mg Resorption vollständige Aufnahme im prox. Jejunum serielle Serumkonzentrationen (2h), AUC Permeabilitätstests Residualvolumen (Gastrografin), (Szintigraphie): Limitationen Orozökale Passage Lactulose H 2 -Atemtest Colontransit Pellets

6 Überblick Einleitung: Darm - Motor der Sepsis? I II III IV V Hirn-Darm -Achse der Darm als neuronales Organ Opioidsystem Serotoninerges System Katecholaminsystem Einfluß von Sedativa

7 Darm - Motor der Sepsis?

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9 Gut origin of sepsis -a prospective study Gut 1999;45: Homologie

10 Organisms translocating to mesenteric lymph nodes in 448 non-septic patients undergoing laparotomy Translokation: 69 /448 Pat. (15,4%) Translokation: 41% Sepsis Keine Translokation: 14% Sepsis p>0.001 Häufigste Isolate: E. coli 55% Klebsiella 10% Proteus 6% Enterobacter 6% Citrobacter f. 6% O Boyle et al, GUT 1998;42:29

11 Enterale Immunaktivierung bei malnutritionsinduzierter Translokation HLA DR - Expression im Duodenum normal ernährt Malnutrition Enterozyten mononukleäre Zellen Welsh et al, Gut 1998;42:396

12 Inflammationsinduktion durch gramnegative Keime - nicht nur LPS... Lipopolysaccharid (LPS) Peptidoglycan Porin Lipoproteine Lipopeptide Lipid A-associated proteins Pili Flagellin DNA (CpG motifs) Exotoxine

13 I. Hirn - Darm - Achse Darm ist zweitgrößtes neurales Organ des Köpers Enge Analogie verschiedener Rezeptoren Viele ZNS- aktive Substanzen sind auch Darm-aktive Substanzen Gastrointestinal tract: A victim of neuroactive drugs P. Holzer, Neuroscience Letters 361 (2004) 192

14 Darmmotilität - Exogene Einflüsse

15 Plexus myentericus -lokale Regulation

16 Einige Typen von intestinalen Neuronen Exzitatorisch für glatte Muskelzellen Inhibitorisch für glatte Muskelzellen sekretomotorisch/+ vasodilatorisch sekretomotorisch/- vasodilatorisch (Sonderform- Belegzellen innervierend) enteroendokrine Zellen aktivierend...

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18 Quantifizierung neuronaler Permeabilitätseffekte in vitro Neunlist et al, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 285: G1028 G1036

19 Intestinale Dextran-Permeabilität Reduktion durch neuronale Stimulation! Neunlist et al, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 285: G1028 G1036

20 II. Opiatrezeptoren - Verteilung µ-or - myenterische Neurone Ileum > Duodenum > Magen > prox. Colon neuronale Zellen in plexus submucosus und myentericus mononukleare Zellen der Submukosa, freie Gewebs-Leukozyten nicht in der Mucosa Ligand-spezifische Endozytose des Rezeptor- Ligand Komplex bei endogenen Liganden, Morphin synthetische Opioide: variabel

21 Opiatrezeptoren - Immunhistochemie plexus myentericus dist. Ileum Colon

22 Endogene Opioide im Darm ß-endorphin Enkephalin Dynorphin Endomorphin 1 Endomorphin 2 WIRKUNGEN Analgesie Inhibition elektrisch induzierter Kontraktion myenterischer Zellen Rezeptorklassen δ κ µ Exogene Opioide C. Sternini et al. Neurogastroenterology & Motility Oct 2004

23 Wirkung endogener und exogener Opioide auf den Darm Höchst komplexes System... Inhibition des gastrointestinalen Transits Inhibition der Freisetzung von Neurotransmittern Modulierender Einfluß auf Motoneuronen Enge Beziehung zu interstitiellen Zellen (Cajal) Stimulation von Wasser- und Elektrolytadsorption Modulation von HCl- und HCO 3 -Sekretion Inhibition der Magenentleerung

24 Refluxvolumen: abhängig von Sedation, nicht von prone position

25 Ernährungsprobleme durch Opioidtherapie OBD: opioid-induced bowel dysfunction neuronale Inhibition propulsiver Impulse Obstipation, unvollständige Entleerung abdominelle Distension, Blähungen, Bauchschmerz vermehrter gastro-ösophagealer Reflux Intestinale Pseuedoobstruktion Ileus Nausea, Emesis Gestörte Verabreichung / Adsorption oraler Medikamente P. Holzer, Neuroscience Letters 361 (2004) 192

26 Unterschiede einzelner Substanzen- Morphin vs. Tramadol nach Hysterektomie Morphin Tramadol prä OP post OP prä OP post OP Paracet. AUC 0-2h IQR Transit orozökal IQR Colontransit IQR Subjektive Schmerzkontrolle gleich effizient Objektive Schmerzschwellen bei Morphin höher Darmmotilität durch Operation und durch Morphin beeinträchtigt Wilder-Smith et al, Anesthesiology, 1999;91:639

27 Potentielle Therapieansätze bei OBD µ-opiatrezeptorantagonisten - Anforderungen lokale (intestinale) Wirkung nicht (kaum) resorbierbar fehlende BHS - Penetranz darm-selektive Wirkung (?) Loperamid Methylnaltrexon Alvimopan Turvill J, Farthing M Curr Opin Investig Drugs 2002

28 Naloxon - Effekte am isolierten Meerschweinchendarm P. Holzer, Neuroscience Letters 361 (2004) 192

29 Naloxon vs Placebo bei opiatsedierten Patienten - doppelblinde RCT P. Meissner et al, Anästh. Intensivmed. Notfallmed Schmerzther 2004

30 Aufhebung intestinaler Morphineffekte - Methylnaltrexon O vs. Naloxon c MNTX - quaternärer periph. Opioidantagonist Verbesserung orozökaler Transitzeit bei Opiatbehandelten Patienten keine Aufhebung zentraler Opiatwirkung keine Entzugserscheinungen bei Opiatabhängigkeit Plasmaspiegel nicht mit Wirkung korreliert - lokaler Effekt Yuan et al. Eur J Pharmacol 1995;276:

31 III. Potentielle serotoninerge Therapieansätze - Periphere 5-HT4 - Agonisten Problem: Tachyarrhythmien Aufhebung der Zulassung (Prepulsid) Schiller et al. Rev Gastroenterol Disord 2004;4 S2:S43-S51

32 Peripherer 5HT 4 -Agonist Tegaserod Zulassung dzt. nur bei Colon irritabile Risiko ischämischer Colitis Schiller et al. Rev Gastroenterol Disord 2004;4 S2:S43-S51

33 Potentielle Therapieansätze - weitere Substanzen Neurotrophin-3 Peptid mit proliferativer Wirkung auf Neuronen Alzheimer-Studie: Diarrhoe, sonst nichts Sekundärindikation Cl-Kanal-stimulatoren Schiller et al., Rev Gastroenterol Disord. 2004;4 S2:S43-S51

34 IV. Ernährungsprobleme durch Katecholamintherapie- Physiologie Noradrenalin i.s. bei früher Sepsis erhöht Darm trägt ~50% der gesamten Noradrenalin- Synthese Intestinale Noradrenalinfreisetzung resultiert in suprasystemischen Konzentrationen der V.porta und in hepatischer Dysfunktion Rolle exogener Katecholamine?

35 Katecholamin- Differentialindikation hinsichtlich intestinaler Funktionen Adrenalin ausgeprägte Störung der intestinalen Durchblutung Mikrozirkulatorisches Versagen kein Mittel der ersten Wahl Noradrenalin Störung der intestinalen Durchblutung bei Gesunden keine höhergr. Störung der intestinalen Durchblutung bei septischem Schock Dopamin Erhöhung des intest. Blutflusses bringt kein verbessertes O2- Angebot -Redistribution Reduktion bereits erhöhten Blutflusses bei Sepsis Reduktion des intest. Blutflusses gegenüber Dobutamin Hyperprolaktinämie- Suppression von Lymphozyten und MΦ Inhibition anaboler Hormone, SD-Hormone und Wachstumsfaktoren

36 Katecholamin- Differentialindikation hinsichtlich intestinaler Funktionen Dobutamine and dopexamine have the least potential to block peristalsis; at low concentrations they even stimulate peristalsis Fruhwald et al., Crit Care Med 2000

37 Arginin-Vasopressin bei LPS- Schock Evans Blue (EB) - Extravasation in Lunge Ileum AVP bei Endotoxinschock verbessert systemische und renale Hämodynamik ohne nachteilige Effekte auf Ileum- Permeabilität Niere Levy et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol 287: H209 H215, 2004

38 Clonidine inhibits colonic motility in rats through activation of central alpha 2- adrenergic receptors

39 V: Effekte von Sedativa: Effects of midazolam (0.03 mg/kg) on small bowel motility in humans Migrating motor complex verkürzt (96 vs 133 min) Dauer und Amplitude der Phase III im Duodenum verlängert Insgesamt geringe Wirkung auf duodenale/jejunale Motilität Castedal, Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:

40 Gastric emptying in mechanically ventilated critically ill : effects of neuromuscular blocking agents Residual volume 125 ml 110 ml the mechanisms required for enteral absorption are maintained despite neuromusc. blockade Tamion et al, ICM 2003

41 Beeinflusst Propofol die Magenentleerung? Chassard et al., Anesthesiology 2002; 97:96 101

42 Magenentleerung - Feststoffe Oktansäure-Atemtest Kein signifikanter Effekt von Propofol Chassard et al., Anesthesiology 2002; 97:96 101

43 Magenentleerung - Flüssigkeit Paracetamol-Test Kein signifikanter Effekt von Propofol Chassard et al., Anesthesiology 2002; 97:96 101

44 Serum- TG-Konzentrationen: abhängig von Propofol - Fettbelastung C. A. J. Knibbe et al. Act Anesthesiol Scand. 2004

45 < Fettbelastung durch Propofol < Fettbelastung durch EE / PE Propofol 10mg/ml 60mg/ml C. A. J. Knibbe et al. Long-term sedation with propofol 60 mg/ml vs. 10mg/ml in critically ill ventilated patients. Act Anesthesiol Scand 2004

46 Effektivität Propofol 1% versus 6% C. A. J. Knibbe et al. Long-term sedation with propofol 60 mg/ml vs. 10mg/ml in critically ill ventilated patients. Act Anesthesiol Scand 2004