Vorlesung "Heterozyklenchemie" (1stdg. Version)

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1 Vorlesung "eterozyklenchemie" (1stdg. Version) Inhalt A. omenklatur B. Dreiringe C. Vierringe D. Fünfring-Aromaten E. Sechsring-Aromaten ISB ISB Br Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

2 A. omenklatur - A.1. Stammsysteme, systematisch antzsch-widman-system Ringgröße 3 -haltig nicht -haltig unges. voll gesättigt unges. voll gesättigt -irin -iridin -iren -iran 4 -et -etidin -et -etan Pi Priorisierungi i u. 5 -ol -olidin -ol -olan Präfices ausgew. 6 -in Perhydro- -in -an eteroatome 7 -epin Perhydro- -epin -epan x(a) > Thi(a) > Selen(a) > Az(a) 8 -ocin Perhydro- -ocin -ocan > Phosph(a) > Sil(a) > Bor(a) onin Perhydro- -onin -onan -ecin Perhydro- -ecin -ecan > 10 Ersetzungs-omenklatur unvollst. ungesättigt: Präfices "Dihydro-", "Tetrahydro-" usw. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

3 A. omenklatur - A.1. Stammsysteme, systematisch Beispiele: xiran Aziridin S S 1,2-xathiolan 1,3-Thiazol Unter den höchst priorisierten eteroatomen (z. B. Thi(a) > Az(a)) erhält dasjenige die Position 1, ausgehend von dem ein minimales geordnetes Tupel aller eteroatom-positionen abzählbar ist. S 1-Azepin Azocin 6-1,2,5-Thiadiazin Multiplizität ident. eteroatome: Präfices Di-, Tri-, Tetra- usw. 1,3,5-Triazin 1,2,4- (nicht 1,3,4-) 4,6-1,5,2-Dithiazin Triazin nicht -1,3,4-,, -1,3,6-,, -1,5,4- S S Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

4 A. omenklatur - A.2. Stammsysteme, speziell beginnend mit der niedrigsten Priorität (in Klammern): a S a Thiophen (r. 1) Furan (5) 2-Pyran (6) 2-Chromen (8) 9-Xanthen (9) S Pyrrol (12) 1-Imidazol (13) 1-Pyrazol (14) Isothiazol (14a) Isoxazol (14b) Pyridin (15) Pyrazin (16) Pyrimidin (17) Pyridazin (18) Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

5 A. omenklatur - A.2. Stammsysteme, speziell a 8a a 4a Indol (22) 1-Indazol (23) 7-Purin (24) Isochinolin (26) Chinolin (27) 8 8a a 8 8a 9a a 4a Phthalazin (28) Pteridin (33) b 4a 3 6 4b 4a Carbazol (35) 9-β-Carbolin (36) 7 8 8a 9 9a gebräuchliche Trivialnamen gesättigter eterozyklen, z. B.: dt. "chin..." = engl. "quin..." Pyrrolidin Piperidin Piperazin Morpholin Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

6 A. omenklatur - A.3. Anellierte Systeme 2Eb Ebenen: Komponentensysteme (Stammsystem / anellierte Ringe) und Gesamtsystem 1) i rientierung des Gesamtsystems: t (a) Zahl der Ringe in horizontaler Anordnung maximal, (b) maximale Zahl von Ringen im rechten oberen Quadranten. ummerierung des Gesamtsystems: Im Uhrzeigersinn; beginnend mit dem Atom in der am weitesten links befindlichen Position des rechten oberen Rings (kein Brückenkopfatom!). Positionsziffern des anellierten Systems entsprechen nicht denen der Teilsysteme! und minimale ummerierung (c) der Gesamtheit der eteroatome, 2 (d) höher priorisierter i i eteroatome, t a 1 (e) zwei Ringen gemeinsamer C-Atome, 10 10b 10a (f) hydrierter Atome. 9 (fallende Priorität der Regeln (a)-(f))(f)) 8 7 6a h 6 b 3 4 4a f 5 Benz[h]isochinolin (nicht: Pyrido[3,4-a]naphthalin) 2) Benennung (Regeln nach fallender Priorität): (a): Stammsystem -haltig und von möglichst hoher Priorität (s. Liste). []: Kleinbuchstabe: ermittelt aus der Positions- numerierung d. Stammsystems ("a": zw. Atomen 1 und 2, usw.). Ziffern: beteiligte Bindung des anellierten Systems, beginnend mit der an die niedriger nummerierte Position des Stammsystems geknüpften Position. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

7 A. omenklatur - A.3. Anellierte Systeme (b) Stammsystem bei Abwesenheit von Stickstoff nach Priorität der eteroatome (">S>P>B") 5 S S Thieno[2,3-b]furan nicht: Furo[2,3-b]thiophen 2 (d) Stammsystem mit größtem Ring Furo[3,2-b]pyran nicht: 2-Pyrano[3,2-b]furan 3 2 (c) Stammsystem mit der größten Zahl von Ringen Pyrazino[2,3-c]carbazol nicht: 7-Indolo[3,2-f]chinoxalin 5 (e) Stammsystem mit der größten Zahl von eteroatomen a a 5-Pyrido[2,3-d]-o-oxazin nicht: o-xazino[4,5-b]pyridin Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

8 A. omenklatur - A.3. Anellierte Systeme (f) Stammsystem mit der größten Vielfalt von eteroatomen xazol nicht in Liste definierter Pyrazolo[4,3-d]oxazol nicht: 1-xazolo[5,4-c]pyrazol Stammsysteme (Trivialnamen) verzeichnet => systematische Benennung (">S>Se>>P>Si>B") (h) sonst: Stammsystem mit der kleinsten Zahl von eteroatomen in der ähe der Ringverknüpfungen a a 5 4 Pyrazino[2,3-d]pyridazin (g) bei gleicher Vielfalt Stammsystem mit dem höchst priorisierten eteroatom Se 1 S Selenazolo[5,4-f]benzothiazol nicht: Thiazolo[5,4-f]benzoselenazol Allgemein zählen Brückenkopf- eteroatome zu beiden Ringsystemen und erhalten eine eigene ummer: 6 7 S ! 3 Imidazo[2,1-b]thiazol Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

9 A. omenklatur - A.3. Anellierte Systeme weitere Beispiele: Furo[3,4-c]cinnolin Pyrido[2,3-c]carbazol 4-1,3-Dioxolo[4,5-d]imidazol 2 nicht nicht antzsch, Arthur Rudolf ( ), Prof. für Chemie, Leipzig. Arbeitsgebiete: Synth. von Pyridin, Cumaron, Thiazolen, Stereochemie des Stickstoffs, xim-struktur, Diazo-Verbindungen. Widman, skar ( ), Prof. für Chemie, Uppsala. Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

10 B. Dreiringe - B.1. 2-Azirin kommt sogar als Teilstruktur von aturstoffen vor. 3 C C 3 C 1-Azirin 2-Azirin stabilstes Isomer 4π-antiaromatisches System kann ohne Ringöffnung durch Tautomerisierung vermieden werden. Spannungsenthalpie von 2-Azirin ca. 190 kj/mol (vgl. Cyclopropen: ca. 230 kj/mol). Synthese: a) modif. eber-reaktion de > 90 % Azirinomycin aus Streptomyces aureus Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

11 B. Dreiringe - B.1. 2-Azirin b) Eliminierung aus Aziridin: via (Davis et al., JACS 1995, 3651) Me Li S Ar R Br - S R-(-)-Dysidazirin aus Dysidea fragilis Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

12 B. Dreiringe - B.2. 3-Diazirin Diazomethan- oder Carben-Bildung 1-Diazirin 3-Diazirin Synthese: Paulsen 1960, Schmitz, 1961 Brunner, Richards, J. Biol. Chem. 1980, 255, ) 2 Tos Ag 2 Ph CF 3 2) TosCl, Pyr Ph CF 3 Ph CF 3 3 Ph CF 3 Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

13 B. Dreiringe - B.2. 3-Diazirin 3-Diazirine sind Carben-Quellen: rg. Biomol. Chem. 2004, 2, Azid bleibt erhalten! Photoaffinitätsmarkierung von Proteinen (hier selektive ydroxamat-sonde für Metalloproteasen mit Zn 2+ im aktiven Zentrum): Gel JACS 2004, Kovalente Verknüpfung des Fluorophors an das Protein => leichte Identifizierung im Gel. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

14 B. Dreiringe - B.3. xiran B.3.1. Ringspannung "Baeyer-Spannung(senthalpie)" (1885): Abweichung der Verbrennungsenthalpie pro Ringposition vom Fall des Cyclohexans kj/mol (Def.) Absolutwert der Verbrennungsenthalpie pro C 2 -Gruppe bei Cyclohexan: kj/mol Monohetero-Analoga: Spannungsenthalpien (in kcal/mol; 1 kcal = kj, JC 2002, 3488). 3- und 4-Ringe etwa gleich gespannt; eteroatome verursachen kaum Veränderung. (berechnete und experimentell bestimmte Werte) Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

15 B. Dreiringe - B.3. xiran Wie ermittelt man eine Spannungsenthalpie? Cyclohexan: Standard-Bildungsenthalpie f(l) = kj/mol; Verbrennungsenthalpie r(l) = kj/mol => pro C 2 -Gruppe: f(l) = kj/mol; r(l) = kj/mol n-exan: f(l) = kj/mol gegenüber n-pentan; f(l) = kj/mol => pro C 2-Gruppe: f(l) = kj/mol. Cyclohexan ist im Rahmen der Messgenauigkeit spannungsfrei. JC 2002, 2588 Die Standard-Bildungsenthalpie ( f ) einer Verbindung ist die mit der Bildung eines Mols aus den Elementen verbundene Enthalpieänderung. f(l) = kj/mol Die Verbrennungsenthalpie ( f ) einer Verbindung bezeichnet die mit der Reaktion eines Mols mit reinem Sauerstoff verbundene Enthalpieänderung. r(l) = kj/mol Alle Reaktionspartner müssen sich im Standardzustand (meist 25 C, 1 atm) befinden. Elemente in der unter Standard-Bedingungen stabilsten Form besitzen eine Standard-Bildungsenthalpie von 0 kj/mol. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

16 B. Dreiringe - B.3. xiran B32 B.3.2. xiran-synthesen a) aus alohydrinen mit Basen, z. B. Elektronenreiche Alkene reagieren schneller. BS/ 2 a B 3 -TF Br b) aus Alkenen mit Persäuren, z. B. Ac Ac ÜZ (z. B. Cyclopenten + Perameisensäure): m-cpba aber m-cpba "butterfly intermediate" JACS 2003, 924. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

17 B. Dreiringe - B.3. xiran c) Übergangsmetall-katalysiert (hier nur erwähnt): Mn(V) Peroxy- Peroxo- xo-variante Sharpless- errmann- Jacobsen-Epoxidierung E + PF 6 - aus: W. Adam et al., J. rganomet. Chem. 2002, 661, 3. d) Epoxidierung von Alkenen mit Dioxiranen (s. u.) Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

18 B. Dreiringe - B.4. Dioxiran 2 KS 5 -KS 4 - K 2 S 4 ("xon") CX 3 X=, F CX 3 DMD bzw. TFD CX 3 Dimethyldioxiran: Murray et al., JACS 1984, 2462, JC 1985, Adam et al., JC 1987, Trifluordimethyldioxiran: Curci et al., JC 1988, Reaktivität gegenüber Alkenen: TFD (100000, -I-Effekt) > DMD (100) > Peroxybenzoesäure (1). Spannungsenthalpien: DMD: ca. 75 kj/mol Dioxiran: ca. 105 kj/mol TFD: ca. 110 kj/mol xiran: ca. 115 kj/mol - Triebkraft: Bruch der --Bindung. - -Elektrophilie entscheidend für Reaktionsgeschwindigkeit. - Ringspannung spielt keine Rolle. JACS 2003, 924. DFT-Berechnung Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

19 B. Dreiringe - B.4. Dioxiran Synthese empfindlicher Epoxide möglich: - elektronenreichste DB reagiert. - Diepoxid isolierbar. Acc. Chem. Res. 2004, 497. Asymmetrische Variante: Shi-Epoxidierung (1996) kat. rganokatalyse z. B. Umwandlung von Stilben zum R,R-Epoxid. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

20 B. Dreiringe - B.4. Dioxiran Synthese des Shi- Reagenzes: 5 mol-% RuCl 3, 1.5 equiv. ai 4, K 2 C 3, Et 3 BnCl, CCl 3, 2 Carbonylhydrat: Ac- 2 (4:1) 2 4 equiv. Ac 2, 3 mol-% ZnCl 2 Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

21 B. Dreiringe - B.5. Aziridin δ = Spannungsenthalpie 113 kj/mol Sdp. 57 C 148 pm δ C = Diastereomere, nicht trennbar Acidität (in 2 ) 3 Cl Cl Diastereomere, trennbar > > pk a Reaktivität a) gegenüber Elektrophilen: Cl C 2 Et C 2 Et C C Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

22 B. Dreiringe - B.5. Aziridin b) gegenüber ukleophilen z. B. Schädigung von ukleinsäuren: 2 Z Cl 2 Z 2 Z Guanin (Z=) -Cl - => Vernetzung der DA! Cl Cl "-Lost" (Senfgas) - antitumoral Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

23 B. Dreiringe - B.5. Aziridin Krebstherapeutikum Cyclophosphamid: maskierter -Lost Cl P Cl 2 / 2 Cl Cy. P 450 Leber Cl P 2 Retro- Michael + P 2 Cl Cl + Krebstherapeutikum Mitomycin C aus Streptomyceten: Me, Red. C Purin 2 DA und Wirkstoffe: Yang, Wang, Pharmacology & Therapeutics 1999, 83, 181. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

24 B. Dreiringe - B.5. Aziridin Synthese SCl 2 Cl K a) Cyclisierung β-subst. Amine -S 2 -Cl 3 a 3 PPh DEAD, PPh 3 Mitsunobu-R. Staudinger-R., - 2, über Iminophosphoran 2 S 4, S K 3 b) Stickstoff-Abspaltung aus Aziden R 1 = Phenyl R 1 R 1 = Alkoxycarbonyl R 1 R 3 R 2, - 2 1,3-dipolare Cycloaddition R 2 R 3 ein itren (6 e - ), R 1 R 2 2 R 3 R 1 R 2 R 3 Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

25 B. Dreiringe - B.5. Aziridin Chloramin T c) Alken + Iminoiodinan via Bromonium-Ion TsCla, MeC, 25 C 10 mol-% Ph(C 3 ) 3 Br 3 Ts 97 % Ph PhI=Ts, MeC, 25 C 5 mol-% Cu(Tf) 2 Ph Ts + PhI im Kristall (Inorg. Chem. 1995, 3210): Evans et al., JC 1991, 6744; (-Tosylimino)phenyliodinan JACS 1994, 2742; Dodd et al., Synlett 2003, Ts 2 Fe(III)-, Mn(III)-katalysiert: Mansuy et al. JCSCC 1984, Ph I Ac Ac 2 2, Ac 2 Ph I Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

26 B. Dreiringe - B.5. Aziridin enantioselektiv katalysiert: t C 2 Bu Ph oder: PhI=Ts, Ph, 5 mol-% CuTf 6 mol-% Ph Ph Ph Ts t C 2 Bu Bisoxazolin-Cu-Komplexe: Evans et al., JACS 1993,, Salen-Cu-Komplexe: l Jacobsen et al., JACS 1993, Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

27 C. Vierringe - C.1. xetan C11 C.1.1. Ringspannung xetan (Sdp. 48 C) S Thietan (Sdp. 94 C) S Inversionsbarriere 0.18 kj/mol => geringer als die Schwingungsenergie ngsenergie => schnelle Inversion Inversionsbarriere 3.28 kj/mol => oberhalb der niedrigsten 4 Schwingungsniveaus => langsame Inversion => Ring nicht als planar zu betrachten Azetidin (Sdp. 62 C) Inversionsbarriere kj/mol (vgl. Cyclobutan 6.2 kj/mol) Verringerung der Pitzer-Spannung durch Faltung ("puckering"). Spannungsenthalpie nur 3-7 kj/mol geringer als die der Dreiringe. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

28 C. Vierringe - C.1. xetan xetane in der atur P h ν ν dr Diterpenoid dr dr dr DA-(6-4)-Photoaddukt Pazifische Eibe Taxus brevifolia aturstoff Paclitaxel (Taxol) Anti-Tumor-Medikament Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

29 C. Vierringe - C.1. xetan C.1.2. xetan-synthesen a) Zyklisierung γ-subst. Alkohole b) [2+2]-Paterno-Büchi-Reaktion C + hν C aliphatische Ketone: nahezu stereospezifisch C n->π* oder π->π* C aromatische Ketone: diastereomere Produkte über 1,4-Diradikal-Intermediate, deren relative Stabilität auch die Regioselektivität bestimmt. 3 C 3 C 3 C 3 C hν + 3 C Ph Ph Dioxetanon: oder Cl Pyrolyse Et 3 C C 2 δ- Keten 3 C Ph Ph 3 C Ph Ph + 3 C Ph Ph Paterno, Gazz. Chim. Ital. 1909, 39, 341. Büchi et al., JACS 1954, C C 2 δ+ Diketen Et Et Acetessigester t Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

30 C. Vierringe - C.2. 1,2-Dioxetan C21 C Dioxetane 1,2-Dioxetane in der atur Shimomura et al., ature 2000, 405, 372. Coelenterazin, ein "Luciferin". 1) Ca 2+ 1 R 2) Luciferase 2 via ydroperoxid R 2 R 3 Imidazolopyrazin Coelenterazin, z. B. in der Qualle Aequorea sp.. -C 2 mögl. Mech. s. JACS 2005, R 1 R 2 Coelenteramid* R 3 * aequorin blue light λ max 486 nm Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

31 C. Vierringe - C.2. 1,2-Dioxetan C.2.2. Synthese a) Dehydrohal. von β-alohydroperoxiden b) Photooxygenierung von Alkenen M d. angeregten Zustands LUM d. Grundzustands [2+2] hν Br +, 2 2 Br Base od. AgAc - + -Br Chemilumineszenz C + * Schmp. 76 C LUM "M*" "Versuch": 2 2 Ar Ar -2 Ar F: z. B. 9,10-Diphenylanthracen hν + C 2 + C 2 * F -C 2 + F F* hν Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

32 C. Vierringe - C.3. Azetidin C.3.1. Synthese a) Cyclisierung γ-subst. Amine K Br Me ebenso Azetidinone (β-lactame) Br Br Ts 2 Ts a, R b) Cyclodehydratisierung von β-aminosäureesternβ 2 C 2 Et ArMgBr - Ar, - MgBrEt c) [2+2]Cycloadditionen R 3 C Et 3 Cl Mukaiyama (1977): C + Cl Pr 3 R 3 C 3 I C C R 3 + R 2 R 3 R 2 1 R 1 R 1 Staudinger-Synthese (1907) Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

33 C. Vierringe - C.3. Azetidin C.3.2. β-lactam-antibiotika S R C 2 R = Bn: Penicillin G R = : Ampicillin 2 Biosynthese aus Cys und Val. 2 C 2 Wachstumshemmung von Bakterien durch den Schimmelpilz Penicillium notatum: Fleming 1929 Reinigung: 1941 Strukturaufklärung: 1945 S C 2 Cephalosporin C aus Cephalosporium acremonium (Isol. 1955, Strukturaufkl. 1961) Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

34 D. Fünfring-Aromaten - D.1. Furan Übersicht Kap. D Resonanzstab. [kcal/mol] / Bindungsl.-ausgleich [%] π-m-energieniveauschema von Furan D.1. Furan D.2. Pyrrol D.3. Indol D.4. Thiazol D.5. Imidazol S S 27 / E / / / / 79 antibindend bindend 46 / 6π-Überschuß- 100 Aromaten LUM "Coulombintegral α" (Bindung eines Elektrons in ein lokalisiertes 2p-A ) M 2 0 Knotenebenen Bird, TET 1996, 9945; 1997, Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

35 D. Fünfring-Aromaten - D.1. Furan Elektrophile aromatische Substitution an Furan und Pyrrol Furan reagiert mal schneller als Benzol, Pyrrol mal schneller als Furan (obwohl aromatischer). Grund: Carbenium-Iminium- Mesomerie bei Pyrrol; kleiner als bei Furan. stabilerer σ-komplex Regioselektivität d. S E Ar zugunsten der 2-Position, da a) M-Koeffizient größer als in der 3-Position; b) σ-komplex stabiler. Pyrrol: 2-Position > 3-Position Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

36 D. Fünfring-Aromaten - D.1. Furan D Vorkommen und Reaktivität - Furan-2-carbonsäure aus C 6 -Zucker-Disäuren (z. B. Galaktarsäure); - 5-(ydroxymethyl)-2-furaldehyd aus Saccharose (Molisch-Probe). Pentosen (z. B. aus Kleie, lat. "furfur") 2 S C Cu, Chinolin -C Furfural Sdp. 162 C, "nachwachsender Rohstoff" Furan-haltige aturstoffe: S 2-Furylmethanthiol (im Kaffee-Aroma (neben anderen Furanen), Geruchsschwelle 5 ppb) Rosenfuran (Duftstoff des Rosenöls), monoterpenoid Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

37 D. Fünfring-Aromaten - D.1. Furan Reaktivität (Auswahl): a) α-lithiierung n-buli Li Br 2, + - ein 1,4-Diketon (Z)-Jasmon, ein Cyclopentenon "an Sellerie erinnernder Jasmingeruch" Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

38 D. Fünfring-Aromaten - D.1. Furan b) Cycloadditionen R R R R hν MeC, 40 C + [2+2] [4+2] endo, Et 2 C C 2 Et Bildung 500-fach schneller exo,, 8 kj/mol stabiler Diels-Alder-Reaktionen von Furan: TET 1997, Et 2 C C 2 Et Et 2 C C 2 Et S Thiophen - drastischere Bed. nötig Et 2 C C 2 Et Et 2 C C 2 Et Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

39 D. Fünfring-Aromaten - D.1. Furan D12 D.1.2. aufbauende Synthese a) Paal-Knorr-Synthese R 1 R 4 R 2 R 3 kat. Säure R 1 R 2 R 3 R 4 über α-ydroxydihydrofuran z. B. 1,4-Diketon Br Br kat. p-ts Benzol, 80 C, 12 h, 70 % aus γ-ketoamiden: K t ebenso: R 3 Si SiR 3 kat. p-ts % R 3 Si SiR 3 R 1 R 2 Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

40 D. Fünfring-Aromaten - D.1. Furan b) Feist-Bénary-Synthese R 1 X R 2 + α-alocarbonylverb. β-ketoester Base R 1 R 3 β-ydroxydihydrofuran R 3 R 4 über β R 2 R 4 z. B. Cl + Pyridin, rt, 5 d C 3 y,, Et Cl Et + C 3 K Et C 3 reaktiver Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

41 D. Fünfring-Aromaten - D.2. Pyrrol D.2.1. Vorkommen im Stoffwechsel 142 ppm Elektronendichte pk a 17.5 (in Wasser) RC/ + FeCl 3 R biologisch i wichtig: Tetrapyrrole! ein Pyrrolyl(pyrrol-2-yliden)methan l( l lid orange für R=Me 2 C C 2-2 Bilirubin: Abbauprodukt des Blutfarbstoffs in der Galle (lat. "bilis" Galle; "ruber" rot) R FeCl 3-2 Biliverdin (ital./span. "verde" grün) Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

42 D. Fünfring-Aromaten - D.2. Pyrrol im Blut: Ar β α 1. ArC, + Ar 18π Ar 2. Chloranil Fe III oder 2 cycl. Tetrapyrrole Ar Wenn statt Ar: Porphin R 2 R 1 2 C Cl C 2 R 1 R 1 R 2 Ac ämin aus X X= (in situ), Me 2 R 2 R 1 R 2 R 2 R 1 ämoglobin, erhalten durch Abspaltung vom Proteinteil und Fällung mit acl. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

43 D. Fünfring-Aromaten - D.2. Pyrrol im Blatt: R zykl. Tetrapyrrole R=C 3 : Chlorophyll a R=C: Chlorophyll b Coenzym zur Methylierung: Mg! Phytyl 2 C C 2 Me Phytyl = Cyanocobalamin: Corrin-Ringgerüst 3 erbst: Chlorophylle werden als Stickstoffquelle abgebaut, Carotinoide/Anthocyan-Farbstoffe (Flavylium) werden sichtbar. Katalysator v. Alkylierungen und Isomerisierungen Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

44 D. Fünfring-Aromaten - D.2. Pyrrol D Reaktivität Reaktion der 2-Position: 2-alopyrrol durch Reaktion m. CS bzw. BS; 2,3,4,5-Tetrahalopyrrol d. R. m. S 2 Cl 2, acl bzw. Br 2 ; 2-itropyrrol d. R. m. 3/Ac 2 bei -10 C. ebenso b. Diazotierung, Formylierung, Acylierung, Michael- R.. Acylierung der 3-Position: vorher -sulfonylieren (1. a, 2. PhS 2 Cl, 3. RCCl/(AlCl 3 ), 4. a). Lithiierung der 2-Position: vorher -methylieren (1. a, 2. MeI, 3. BuLi, 4. z. B. C 2 zum Li-Salz). Cycloadditionen: Aceton, hν [2+2] Paterno-Büchi-R. C 3 C 3 C 3 cheletrop CCl 2 Cl Cl CCl 2 Cl C [2+2]-Cycloaddition, wenn CCl 2 aus a 2 CCl 3 Reimer-Tiemann-R. ([2+1]), wenn CCl 2 aus CCl 3 /a Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

45 D. Fünfring-Aromaten - D.2. Pyrrol D.2.3. aufbauende Synthese Retrosynthese (CX) Paal-Knorr 2 Komponenten antzsch 3 Komponenten aus β-keto-verb. K t V b und Amin (β-aminoacrylsäureester) Knorr 2 Komponenten erzeugt aus Keton: 1) R, 2) 2 Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

46 D. Fünfring-Aromaten - D.2. Pyrrol a) Paal-Knorr-Synthese: 1,4-Diketon +(R 2 oder 3 ), s. auch Paal-Knorr-Furan-Synthese b) antzsch-synthese: α-alocarbonylverb. + β-dicarbonylverb. + (R 2 oder 3 ), s. auch Feist-Bénary-Furan-S. X c) Knorr-Synthese R 2 R 2 R 4 X R 1 R R R R 2 X =, aber auch "X = 2 " z. B. Edukt: SB (4) is a selective δ- opioid receptor agonist, Glaxo- Smith-Kline, rg. Proc. Res. Dev. 2004, 279. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

47 D. Fünfring-Aromaten - D.2. Pyrrol d) Barton-Zard-Synthese von α-akzeptor-substituierten Pyrrolen (TET 1990, 7587): R 2 R 3 R 2 R 3 oder 2 Ac 2 EZG Base C R 2 EZG C R 3 R 2 EZG R 3 Base R 2 EZG R 3 Base EZG R 2 R 3 R 2 R 3 R 2 R 3 EZG EZG EZG: Alkoxycarbonyl, Arylsulfonyl. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

48 D. Fünfring-Aromaten - D.2. Pyrrol e) van-leusen-synthese (1972) Tos C "TosMIC" Toluolsulfonylmethylisocyanid + Base R 1 R 2 R 2 R 3 Mech.: [1,5] R 2 R 3 R 1 Ts C R 2 R 3 Ts R 1 Base Base R 2 R 3 Ts R 1 - S R 1 R 2 R 3 Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

49 D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol D31 D.3.1. Vorkommen 2 2 C 2 proteinogene Aminosäure L-Tryptophan (Trp, W) eurotransmitter Serotonin Bufotenin Psilocin Phosphors.-ester: Psilocybin Psilocybin, Psilocin: Indol-Alkaloide aus dem mexikan. Rauschpilz "Teonanácatl" ("Gottesfleisch"), halluzinogen; die orale Aufnahme ruft Farbvisionen, ein Gefühl der Bewußtseinserweiterung, auch der Persönlichkeitsspaltung und eine stark erhöhte Lichtempfindlichkeit hervor. Ca. 1 % der Wirkung von LSD. Mechanismus: 5- ydroxytryptamin(=serotonin)-rezeptor-agonisten (Drug and Alcohol Dependence 1998, 189). Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

50 D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol R 2 R 1 Ergot-Alkaloide R 1 = i Pr: Ergotoxin-Gruppe R 1 = Me: Ergotamin-Gruppe R 2 = Phe, Leu, Val Mutterkorn-Alkaloide aus Claviceps purpurea Et 2 R Krähenaugenbaum Strychnos nux-vomica mit Brechnuß Lysergsäurediethylamid R R=: Strychnin; R=C 3 : Brucin Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

51 D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol D32 D.3.2. Reaktivität S E Ar: σ-komplexe aromatisch => günstig ortho-chinoid => höhere Energie => S EAr an der 3-Position bevorzugt. Wenn 3-Pos. blockiert: 2-Pos. > 6-Pos. 3-Chlorierung mit SCl 2 od. aq. acl, 3-Bromierung mit BS, 3-Sulfonierung mit Pyridin-S 3, 3-Formylierung nach Vilsmeier-aack, 3-Acetylierung m. Ac 2, Gramin-Synthese mit 2 C/Me 2 / + ; -Alkylierung nach Deprotonierung m. a. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

52 D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol Aus der Purpurschnecke exaplex trunculus 6,6'-Dibromindigo Indigo-gefärbtes Tuch aus Westafrika Adolf von Baeyer ( ) 6-Bromindirubin-3'-oxim (zur Konservierung von Stammzellen) Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

53 D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol D.3.2. Aufbauende Synthesen ausgehend von itrotoluol-derivaten: a) Reissert-Synthese oder: Claisen-Kond. b) Batcho-Leimgruber-Synthese C-azide Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

54 D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol c) Fischer-Synthese (Emil Fischer, 1883/4) (Lewis)-Säure Übungsbeispiele: Cbz Cl C 2 Et Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

55 D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol d) Metall-katalysierte ydroaminierungen Kombination aus Sonogashira-Kreuzkupplung (1975) und Castro-Indolsynthese (1966): Cl 2 Pd(PPh 3 ) - Substituenten-abh. Gemisch d. o-alkinylanilins und d. Indols, -Zyklisierung zum Indol auch in alleiniger Anwesenheit v. Pd oder Cu. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

56 D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol z. B. Polymer-gestützten Parallelsynthese von Wirkstoffen: Wang-arz TETL 1997, Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

57 D. Fünfring-Aromaten - D.4. Thiazol D.4.1. Reaktivität - elektronenärmste Position C2. - Lithiierung an C2 (+ DMF -> 2-Formylierung). - Quaternisierung mit aloalkanen am. - keine Diels-Alder-Reaktionen / / /8.77 ppm S Sdp. 118 C D.4.2. Aufbauende Synth. a) antzsch-synthese: b) Gabriel-Synthese Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

58 D. Fünfring-Aromaten - D.4. Thiazol D.4.3. Biologische Bedeutung xidative Decarboxylierung von Pyruvat Acetyl-CoA UT R 1 S R 2 S S S S R 1 R 2 (Base) R 1 R 2 S S R 2 rganokatalyse Thiazol- Singulettcarben S 2 R2 R 1 Y=PP: Thiaminpyrophosphat (Vit. B 1 ) Brenztraubensäure (Salz: Pyruvat) I "Lipoyl" S S R 1 S R 2 S S -C 2 Breslow 1958 Lys der Dihydrolipoyl- Transacetylase Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

59 D. Fünfring-Aromaten - D.4. Thiazol Anwendung: Stetter-Reaktion (1973, rganokatalyse) Bn R + 3 S R 1,4-Diketon Umpolung Bn S R Mechanismus S Bn R Bn Bn Bn S R S R S R Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

60 D. Fünfring-Aromaten - D.5. Imidazol D.5.1. Reaktivität 122/ / /7.73 ppm Festsubstanz t (m. p. 90 C (intermol. -Brücken), extrem stabil bis 500 C) Elektronendichte-Vert. t -pk a (Im 2+ ): 7.00, pk a (Im): (-Deprotonierung mit aet). - annulare Tautomerie(!): 4-itroimidazol, 5-Methoxyimidazol. - Lithiierung an C2 (bei 1-subst. Imidazolen). - Metallkomplexe über "Pyridin-" - Lithiierung an C5 (bei 1,2-disubst. Imidazolen). (z. B. äm (Fe), Vit. B 12 (Co)) Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

61 D. Fünfring-Aromaten - D.5. Imidazol S E Ar: -Elektrophile Elektrophile itrierung der 4- und 5-Position (saure Bed., langsam, ebenso wie 4-Sulfonierung): größte C-Elektronendichte beim Imidazolium-Ion Im 2+ in Pos. 4, 5. parallel: reversibler elektrophiler Angriff an den -Positionen Regioisomere! 0-5 C, 12 h 61 % 28 % aber: leichte Diazotierung der 2-Position (schwach alkal. Bed.): größte C-Elektronendichte in Pos. 2 des Imidazolats Im. J. Chem. Soc., Perkin Trans , Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

62 D. Fünfring-Aromaten - D.5. Imidazol S E Ar: alogenierung KI 3, a I 1) as 3, nbu/ 2 2) TrCl, Et 3, DMF I Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2, CuI, ipr 2, TF Boc I Tr Boc Tr nbuli, TF, -78 C; Ts 3 Boc 3 Tr 2 Cl 3 Tr 3 Br Br 2.5 eq. Red-Al, PhMe/TF, 0 C, 30 min, 76 % Me TF, rt, 96 h, 98 % CCl 3 Boc Br Br Me Tr 2 pts, TF, rt, 7 h, 78 % 2 CPh 3 C 2 /CCl 3 (1:3), reflux, 18 h, 76 % Br Br Me 2 Sventrin aus Agelas sventres Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

63 D. Fünfring-Aromaten - D.5. Imidazol D52 D.5.2. Imidazol-Reagenzien a) Imidazol als Acylgruppen-Überträger z. B. Carbonyldiimidazol ("Staabs Reagenz") Mesomerie-Stabilisierung bei "normalen" Amiden keine Mesomerie-Stabilisierung wg. 6π-System! ukleophile Katalyse: oder z. B. sterisch gehinderte Alkohole Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

64 D. Fünfring-Aromaten - D.5. Imidazol b) Imidazol-Carbene - 2-Deprotonierung von,'-dialkyl-(bzw. -aryl)imidazolium-ionen: stabile Carbene! z. B.: DMS, TF Singulett-Carben (formal leeres p -rbital 2 π rbital, doppelt bes. sp -rbital) rbital), stabilisiert durch Delokalisierung der zwei benachbarten p-elektronenpaare. A. J. Arduengo III et al., JACS 1991, 361; Acc. Chem. Res. 1999, 913. "Grubbs-Katalysatoren" zur Alken- und Enin-Metathese (s. Vorl. "Metallorg. Chemie") obelpreis für Chemie 2005 s. Angew. Chem. 2002, Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

65 D. Fünfring-Aromaten - D.5. Imidazol c) Imidazol in Enzymen Serin-Proteasen: katalytische Triade is Ser Asp Subtilisin, 78 pm Auflösung, Bott et al., Biochemistry 1998, is Asp Ser R' is Asp Ser 2 R' is Asp R R Ser Ausschn. d. Mech. R Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

66 D. Fünfring-Aromaten - D.5. Imidazol D.5.3. Aufbauende Synthesen a) "Ur-Variante", Synthese unsubst. Imidazols ("Glyoxalin") ausgehend v. Glyoxal: b) Marckwald-Synthese v. 2-Aminoimidazolen c) van-leusen-synthese Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

67 E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyridin Übersicht Kap. E E.1. Pyridin E.2. Chinolin E.3. Isochinolin π-ms des Pyridins Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

68 E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyridin E11 E.1.1. Reaktivität ität Resonanzstab.-energie 137 kj/mol (Benzol: 150 kj/mol). höchste Elektronendichte am, gefolgt von C-3/5. S E Ar bevorzugt an C-3/5 (schwierig), S Ar bevorzugt an C-2/6. Bindungslängenausgleich 86 % Elektronenreicher 6π-Aromat Pyrrol Elektronenarmer 6π-Aromat Pyridin Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

69 E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyridin a) S E Ar S E Ar schwierig; regioselektiv i. d. 3/5-Position; nur dann weist keine mesomere Grenzformel des kationischen σ-komplexes eine itrenium-teilstruktur auf. z. B.: itrierung in 3 / 2 S 4 bei 300 C mit 15 % Ausb. an 3-itropyridin; aber: 70 % mit 2 5 in S 2. 3-Sulfonierung in leum/kat. g(ii) bei 250 C (70 %). 3- alogenierung mit Cl 2 oder Br 2 ab 200 C. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

70 E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyridin b) S Ar: bevorz. i. d. 2/4-Position. Additions/Eliminierungs-Mech. bei unsubst. Pyridinen: X = alogen, ; u = 2,, R, SR, RM,. z. B.: Tschitschibabin-Reaktion Toluol Eliminierungs/Additions-Mech. bei 3-Chlorpyridinen: Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

71 E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyridin Ziegler-Reaktion l R k i RMgX führt zu Gemisch aus 2- und 4-Produkt. S Ar ca fach schneller bei Pyridinium-Salzen: z. B.: Reduktion von - Alkylpyridiniumsalzen zu - Alkyldihydro- und tetrahydropyridinen mit ab 4. ydrolyse von Pyridinium-Ionen: Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

72 E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyridin c) Pyridin--xid: andere Reaktivität Zugang durch xidation von Pyridin mit Persäuren, Deoxygenierung mit Phosphanen. h S E Ar und S Ar in der 2- und 4- Position. leichter Zugang zur 4- itropyridin und Folgeprodukten! "-xid-trick" Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

73 E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyridin d) Reduktion des Aromaten Birch-Reduktion von Pyridin mit a in protischem Medium: Einzel-Elektronen-Transfer über das Radikal-Anion, gefolgt von 1,2- oder 1,4- Addition eines Protons und folgend eines Elektrons. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

74 E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyridin E12 E.1.2. Pyridin-Reagenzien a) 4-Dimethylaminopyridin (Steglichs Reagenz) DMAP: W. Steglich, G. öfle, Angew. Chem. 1969, Verbindung 3: M. R. einrich,. S. Klisa,. Mayr, W. Steglich,. Zipse, Angew. Chem. 2003, Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

75 E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyridin Zyklus der DMAPkatalysierten Alkohol- Veresterung aus: Angew. Chem. 2004, Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

76 E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyridin b) xidation mit "AD + " (bzw. Reduktion mit "AD/ + ") C 3 icotinsäure icotin 2 P P 2 X = : icotinamid-adenin-dinucleotid ("AD + ") X = P :("ADP + 3 ") X + +, + 2 e "AD" bzw. "ADP" ydrid-donor R Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

77 E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyridin c) Vitamin B 6 C 2 Redox- Transaminierung 2 C 2 Transaminierung via Coenzym Glu Phenylbrenztraubensäure Salz: Phenylpyruvat 2 C α-ketoglutarat C 2 Phe P 3 2 Pyridoxalphosphat (Vit. B 6 ) R C2 P 3 2 R C 2 P chinoid usw. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

78 E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyridin E13 E.1.3. Pyridin-Synthesen a) antzsche Pyridin-Synthese (1882) 4-Komponenten- Reaktion über 1,4- Dihydropyridine R 1 =CR CR, CR 2 R 2, R 3 = Alkyl, Aryl, Me 2 C 2 C 2 Me mehrere Synthesewege möglich! ifedipin: Ca 2+ -Kanal-Antagonist (gegen Bluthochdruck, Bayer AG) Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

79 E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyridin b) Bohlmann- Rahtz-Synthese (1957) Michael-Addition v. Enaminen an acetylenische Ketone. c) durch Cycloaddition: Bönnemann- Synthese (1978) Cyclotrimerisierung des Alkins kann durch Überschuß an itril unterdrückt werden. Takahashi et al., JACS 2000, Verwendung zweier verschiedener Alkine möglich. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

80 E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyridin Pyridin Alkaloide, l d z. B.: Epibatidin wird von südamerikanischen Pfeilgiftfröschen mit der ahrung aufgenommen. 200 fach analgetische Wirkung von Morphin, allerdings als Cl Acetylcholin Agonist auf die icotinl d h l et al., Synthese z. B. durch Corey et al. (1993). Cl Rezeptoren. Isolierung 1992 durch Daly icotin auptalkaloid der Tabakpflanze icotiana tabacum C 3 wirkt als Acetylcholin Agonist, also als eurotransmitter, auf die icotin Rezeptoren. Tödliche Dosis: 100 mg für den Menschen. außerdem: Piperidin Alk. Coniin aus dem Schierling (s. Sokrates) Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

81 E. Sechsring-Aromaten - E.2. Chinolin E21 E.2.1. Biol. Bedeutung 3 C 8S 9R R 4S (-)-Chinin (engl. quinine; Analogon ohne Methoxygruppe: Cinchonin) aus der Rinde subtropischer Bäume der Gattungen Cinchona und Remija, isoliert 1820 von Pelletier und Caventou, eingesetzt als Chemo-therapeutikum gegen Malaria, Konstitutionsbeweis durch Totalsynthese (Woodward, Doering 1944). emmung des Wachstums der ungeschlechtlichen Formen des Malaria-Erregers Plasmodium falciparum. Chinidin: 8R,9S-Diastereomer von Chinin (Analogon ohne Methoxygruppe: Cinchonidin). Camptothecin aus Camptotheca acuminata DA-Topoisomerase I-Inhibitor, seit 1996 zugelassen zur Therapie versch. Krebsarten Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

82 E. Sechsring-Aromaten - E.2. Chinolin wichtige Pharmaka auf Chinolin-Basis: Cl F 3 C Chinin-Mimetika, wirksam gegen Schizonten des Malaria-Erregers CF 3 Plasmodium sp. Chloroquin ("Resochin") Mefloquin ("Lariam") F Ciprofloxacin ("Ciprobay") antibakterieller Gyrase- C 2 emmstoff. Gyrase: eine DA- Topoisomerase II, verantwortl. für das negative "Supercoiling" der DA und die Packung der DA während der Replikation. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

83 E. Sechsring-Aromaten - E.2. Chinolin E22 E.2.2. Aufbauende Synthesen δ+ C δ δ C C δ+ δ "Anilin + C 3 -Baustein" (sortiert nach 1. Retroschnitt): (ehemalige) Polarisierung der zu Chinolin führenden Synthesebausteine. Fast immer Anilin als Edukt. ausgehend v. Zimtsäureaniliden, v. β-diketonen od. β-ketoaldehyden (Combes), v. β-ketoestern (Knorr, Konrad-Limpach), C v. Alkoxymethylenmalonestern (Gould-Jacobs). C Sonderweg über Dimere: v. Glycerin/Acroleinen (Skraup/Doebner-Miller) C "Anilin + C 1 -+ C 2 -Baustein": Fall 1: Fall 2: v. -Acylanilin und C C DMF/PCl 3 (Meth-Cohn) offen: C v. o-acylanilin und Keton (Friedländer) v. Isatin und Keton (Pfitzinger) ausgehend v. o-aminocinnamoylverb., v. (o-aminophenyl)inonen (Marinelli) C C C v. Aldehyd und α-ketocarbonsäure (Doebner), v. Phenylimin und Alkin/Alken (Makioka). beide mögl.: ausg. v. o-acyl--acylanilin (Camps) v. o-alkenylphenylimin (Quiang) Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

84 E. Sechsring-Aromaten - E.2. Chinolin Skraup-Synthese (urspr. ausg. v. Glycerin), Doebner-Miller- Synthese: z. B. von 2 Br alternativer Mech. (Eisch, JC 1989, 1269): Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

85 E. Sechsring-Aromaten - E.3. Isochinolin E.3.1. Biologische Bedeutung Alkaloid Morphin Gewinnung: zunächst Gewinnung von Rohopium durch abendliches horizontales oder vertikales Anritzen der grünen Kapseln 8-14 Tage nach dem Abfallen der Kronblätter und Abkratzen des ausgetretenen, erhärteten und braun verfärbten Milchsafts am nächsten Morgen ( Mohnkapseln liefern 1kgpium). Zusammensetzung von Rohopium: zu % bestehend aus ca. 40 (50) verschiedenen, überwiegend als Salze der Mekonsäure sowie der Milchsäure, Fumarsäure und Schwefelsäure vorliegenden Alkaloiden vom Morphinan- und Benzylisochinolin-Typ; vom Morphinan-Typ insbesondere Morphin (3-23 %), Codein ( %) und Thebain ( %), vom Benzylisochinolin-Typ Papaverin ( %), oscapin (= arcotin, 2-12 %) und arcein ( %). Morphinwirkungen, u. a.: zentral wirksames Analgetikum durch Angriff an pioid-rezeptoren (analgetisch wirksame Dosis 10 mg, sedativ-hypnotische Wirkung bei einer Dosierung von 10 mg, narkotische Wirkung bei Dosierung von mg. R 1 Morphin (R 1, R 2 = ) Codein (R 1 = C 3, R 2 =, in ustensäften) eroin (R 1, R 2 = Ac). C 3 Mekonsäure R 2 2 C C 2 Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

86 E. Sechsring-Aromaten - E.3. Isochinolin E.3.2. Synthesen 1. Retroschnitt: ausgehend v. Benzaldehyden und Aminosäureacetalen (Pomeranz-Fritsch) ringerweiternde i Umlagerung von Phthalimiden (Gabriel-Colman) außerdem: (2-Formylphenyl)ethanale + prim. Amine (und Analoga) ausg. v. o-carbonyl-azidozimtsäureester (Aza-Wittig-Weg) ausgehend von -Acyltyramin y (Bischler-apieralski, Pictet-Gams, Pictet-uber), v. Tyramin und Aldehyden (Pictet-Spengler) Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

87 E. Sechsring-Aromaten - E.3. Isochinolin a) Bischler-apieralski-S. i l S Pictet- Gams-S. Me z. B.: Me TBDPS Ac PCl 5 Me Me Cl JC 1996, Me Me Me Me Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"

88 E. Sechsring-Aromaten - E.3. Isochinolin b) Pictet-Spengler-S. t S... und ein aktuelles Resultat (Jacobsen et al., JACS 2004, 10558): enantioselektiv katalysierte Pictet-Spengler S. Prof. Dr. Th. Lindel, TU Braunschweig: Vorlesung "eterozyklenchemie"