Adjuvante Strahlentherapie

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1 Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome Version D Adjuvante Strahlentherapie

2 Adjuvante Radiotherapie (RT) Versions : Blohmer / Friedrichs / Göhring / Janni / Möbus / Seegenschmiedt / Souchon Version 2013: Souchon / Friedrichs

3 Adjuvante Radiotherapie (RT) Aktuelle Aspekte und Fragestellungen Offene Fragen Kontroversen aktuelle klin. Studien was wir noch wissen müssen Subgruppen beim DCIS oder invasiven Ca, geeignet für einen Verzicht auf eine RT? DCIS/invasives Ca.: Ø Subgruppe bekannt, die nicht von einer RT profitiert: Senkung des Rezidivrisikos: z.zt. aktuelle Studien DCIS: Relevanz der RT angesichts bisher nicht dokumentier Überlebensvorteile durch RT: wird z.zt. in Studien geprüft Subgruppen, geeignet für (akzelerierte) Teilbrust-RT/IORT nach Op unter Brusterhalt? Vergleichbare Effektivität von WBI vs PBI vs APBI? Für welche Subgruppe besteht Äquieffektivität?: wird z.zt. in Studien geprüft APBI /PBI als definitive RT ohne perkutane WBI? Begrenzt auf interstitielle PBI-Verfahren (GEC-ESTRO)? Fraktionierung: Hypofraktionierungs-(hf) vs Standardfraktionierungs-(nf) Konzepte? Vergleichbare Effektivität von differierenden Fraktionierungsschemata? Hf äquivalent und akzeptiert als neuer Standard? Für welche Subgruppen?: wird z.zt. in Studien geprüft Hypofraktionierung auch wenn Boost-RT indiziert ist? wird z.zt. in Studien geprüft Post-Mastektomie RT (PMRT) der Thoraxwand: Risikofaktoren? Bei wem besteht ein relevantes Rückfallrisiko, insbesondere in der intermediate risk -Subgruppe (RR: 10-20%; T1-2 und N+(1-3), G3, vaskuläre Invasion, lobulärer Subtyp; >T2 c/pn0)?: wird z.zt. in Studien geprüft Bei Patientinnen mit positiver SNB unter Verzicht auf eine nachfolgende Axilladissektion? Positive Schnittränder, aber keine weitere operative Therapie? Nach pathologisch (komplettem?) Tumoransprechen auf eine präoperative (neoadjuvante) Chemotherapie (NACT)? Boost RT auf das Tumorbett nach brusterhaltend erfolgter OP (BCS)? Keine Subgruppe, die nicht von einer Boost RT profitiert in Bezug auf ein verringertes Lokalrezidiv-Risiko? Simultane integrierte Boost RT (SIB) Sollte eine SIB die übliche sequentielle PBI nach erfolgter WBI ersetzen? Welche lokoregionalen Lymphabflussregionen (LAW) sollten bestrahlt werden? Nach BEO: welche LAW? Axilla, periklavikuläre, Mammaria interna-law? Nach PST (NACT), wenn Primärtumor auf die primäre Systemtherapie anspricht?: keine Daten von RCT; RCT erforderlich! Einfluss neuer Technologien? Externe konformale RT-Techniken: 3D-CRT, IMRT, Tomotherapie, VMAT, Protonen, IGRT, SIB Verbesserungen der Risikostratifizierung von Patientinnen; hierdurch Selektion i. S. einer individualisierten optimalen radioonkolog. Behandlung für die einzelne Patientin

4 EBCTCG-Metaanalyse: MRM+AxD+/-RT 5. Zyklus (2000/1/1 Ereignisse bis ; 20 Studien) aktualisiert 2009 pn0 = 1296 (16%), pn+(1-3 n) = 3222(39%), pn+(4/>) = 2794(34%) Benefit /Therapien Lokale Rückfälle N infiltr. Lymphknoten MammaCa spezif. Mortalität N Pat. 5-J Vorteil durch RT 4.7% pn Logrank 2p 15-J Vorteil durch RT pn0 0.3% 0.1; ns 15-J: M+AxD, Ø RT 9.4% pn0 26.4% 15-J: M+AxD + RT 3.2% pn0 26.1% 5-J Vorteil durch RT 16.1% pn1(1-3 n) J Vorteil durch RT pn1(1-3 n) 8.1% J: M+AxD, Ø RT 25.9% pn1(1-3 n) 51.4% 15-J: M+AxD + RT 5.7% pn1(1-3 n) 43.3% 5-J Vorteil durch RT 22.5% pn+(4/> n) J Vorteil durch RT pn+(4/> n) 7.3% J: M+AxD, Ø RT 40.8% pn+(4/> n) 76.3% 15-J: M+AxD + RT 12.9% pn+(4/> n) 69.0% Darby S, on behalf of the Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group University of Oxford, GB. Overview of the randomised trials of radiotherapy in early breast cancer. SABCS 2009 [MS3-1]

5 Postmastektomie-Radiotherapie (PMRT)* der Thoraxwand Oxford / AGO LoE / GR >3 positive Lymphknoten 1a A positive Lymphknoten 1a A + (abhängig vom Alter der Patientin) T3 / T4 1a A ++ pt3 pn0 R0 (und keine zusätzl. Risikofaktoren) 2b B +/- R0-Resektionsstatus nicht erreichbar 1a A ++ Nach primärer systemischer Therapie (NACT): Indikation basiert auf prätherapeutischem Stadium: Initiales Stadium vor PST (NACT): cn+, ct3/4a-d 2a A + Bei jungen Pat. mit hohem Rückfallrisiko 2b C ++ Verzicht auf RT bei ypt0 ypn0 nach PST (NACT) 3b C +/- Mit RT der supra-/infraklav. Lymphwege bei >3 ax. +Lnn. 1a A ++ *Indikationen zur PMRT und regionalen RT bestehen 1a A ++ unabhängig von der Durchführung einer adjuvanten systemischen Therapie

6 Postmastektomie-Radiotherapie (PMRT) bei pn0-patientinnen Lokoregionales Rückfallrisiko (LRR; 10 J.) abhängig von der Anzahl von Risikofaktoren (Lymphgefäßinvasion, Grading G3, Tumor >2 cm, close resection margin (cave: differente Definitionen!), Prämenopausalstatus, Alter <50 Jahre): 0 Risikofaktor: 5% 1 Risikofaktoren: 10% 1 Risikofaktoren: 15% Metaanalyse von 3 randomisierten Studien: PMRT: Minderung des LRR um 83% PMRT: Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit von 16% Rowell NP. Radiother Oncol 2009;91:23-32 Zu berücksichtigen: Effekte moderner adjuvanter zytotoxischer Systemtherapien Aktualisierte Empfehlungen des NCCN, der French Group, NZGG (2010/2012) u. Belgian KCE (2012): PMRT-Indikation bei pn0 Patientinnen abhängig machen vom Vorliegen von >1 Risikofaktoren; Abi-Raab R et al. IJROBP 2011;81:e151-7 ypt0, ypn0: Le Scodan et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:e1-7

7 EBCTCG-Metaanalyse: BEO+AxD +/- RT EBCTCG Metaanalyse 2011 aktuelle Aspekte Umfasst 17 randomisierte klinische Studien (RCT) Beschränkt auf Patientinnen nach brusterhaltender Operation (BEO) Eingeschlossen 9x Updates vorheriger Studien 7 neue Studien, 6 von diesen schlossen Kohorten mit ausschließlich low risk -Patientinnen ein Verglichen mit 2005 hat sich die Patientinnenanzahl fast verdoppelt: n = : pn0 = 7287, pn+ = 1050, Nx = 2624 jedweder Rückfall (any recurrence) an Stelle von lokaler Rückfall (local recurrence) 10-Jahres-Rückfälle 15-Jahres-Brustkrebs-bedingter Tod Vergleich der EBCTCG-Metaanalysen: Trend : Absoluter Gewinn der OS-Wahrscheinlichkeit durch RT ist eindeutig, jedoch ist das Ausmaß in der Gruppe all patients gering gesunken: -1.6% in der nodal-negativen Kohorte gering gesunken: -1.8% in der nodal-positiven Kohorte gestiegen: +1.4% (krebsspezifisch) und +2.5% (OS) Proportion. 10 J-Rückfallrisikoreduktion (any) durch RT steigend bei allen Pat. bis +10.7% EBCTCG, Lancet 2011;378: und webappendix

8 EBCTCG-Metaanalyse: BEO+AxD +/- RT Ereignisse bis zum ; 17 Studien; publiziert 2011 pn0 Patientinnen (n = 7287) und pn+ Patientinnen (n = 1050) pn0-subgruppe Nettogewinn durch erfolgte RT bei pn0-patientinnen (n = 7287): Minderung der Brustkrebs-bedingten Mortalität : 15-J-Gewinn: - 3,3% (Logrank 2p = 0.005) Minderung des Erkrankungsrückfall-Risikos ( any first recurrence ): 10-J-Gewinn: - 15,4% (Logrank 2p = ) pn+ Subgruppe Nettogewinn durch erfolgte RT bei pn+ -Patientinnen (n = 1050): Minderung der Brustkrebs-bedingten Mortalität : 15-J-Gewinn: - 8,5% (Logrank 2p = 0.01) Minderung des Erkrankungsrückfall-Risikos ( any first recurrence ): 10-J-Gewinn: - 21,2% (Logrank 2p < )

9 EBCTCG-Metaanalysen: BEO+AxD +/- RT Vergleich der Mortalitätsraten 2005 vs. 2011: alle Pat. (n = 10801) EBCTCG-Metaanalysen 2011 vs Brustkrebs-bedingte Mortalität: BEO vs. BEO + RT 2005: 35,9% vs. 30,5% 15-J-Gewinn: 5,4% (Logrank 2p = ) Brustkrebs-bedingte Mortalität: BEO vs. BEO + RT 2011: 25,2% vs. 21,4% 15-J-Gewinn: 3,8% (Logrank 2p = ) 2011 vs Nettogewinn gering verringert aufgrund verminderter Reduktion der Brustkrebs-bedingten Mortalität : - 1,6% Sonstigen Todesursachen ( any death ): - 2,3% 2011 vs Überlebenswahrscheinlichkeit (OS) verbessert aufgrund stärkerer Reduktion der Brustkrebs-bedingten Mortalität : -5,3% ohne RT, -10,7% mit RT Sonstigen Todesursachen ( any death ): -0,6% ohne RT, -2,9% mit RT

10 EBCTCG-Metaanalysen: BEO+AxD +/- RT Vergleich der Mortalitätsraten 2005 vs. 2011: nodal-positive Patienten (n = 1.050) EBCTCG-Metaanalysen 2011 vs Brustkrebs-bedingte Mortalität: BEO vs. BEO + RT 2005: 55,0 % vs. 47,9 % 15-J-Gewinn: 7,1 % (Logrank 2p = 0.01) Brustkrebs-bedingte Mortalität: BEO vs. BEO + RT 2011: 51,3 % vs. 42,8 % 15-J-Gewinn: 8,5 % (Logrank 2p = 0.01) 2011 vs Nettogewinn durch RT zunehmend aufgrund stärkerer Reduktion der Brustkrebs-bedingten Mortalität : + 1,4% Sonstigen Todesursachen ( any death ): + 2,5% 2011 vs Überlebenswahrscheinlichkeit (OS) durch RT verbessert aufgrund stärkerer Reduktion der Brustkrebs-bedingten Mortalität : -3,7% ohne RT, -10,7% mit RT Sonstigen Todesursachen ( any death ): -0,3% ohne RT, - 2,8% mit RT

11 EBCTCG-Metaanalyse: BEO+AxD +/- RT 2011: Schlüsselpunkte zu den signifikanten klinischen Vorteilen bei Durchführung einer Radiotherapie (RT) 16% absolute Senkung (19% vs. 35%) des Risikos eines MammaCa.-Rückfalls 4% absolute Senkung (21% vs. 25%; p<0.0001) des Risikos, am MammaCa. zu sterben RT bewirkt eine 50% proportionale Reduktion des Erkrankungsrückfalls (wo auch immer), übertrifft die Effekte einer alleinigen Chemo- oder endokrinen Therapie und ist vergleichbar mit den Vorteilen von Trastuzumab bei HER2-neu-positiven Patientinnen Nach brusterhaltender Operation (BEO) verbleiben klinisch relevante Raten lokoregionaler Tumorresiduen (abhängig von Tumorgröße, Grading, Alter, N- und ER-Status) RT ist effektiv bei der Eradikation der meisten dieser mikroskopischen lokoregionalen Residuen, die nach einer BEO möglicherweise verblieben sind Erfolgt keine RT, können diese Residuen metastasieren und das Risiko, am Brustkrebs zu sterben, erhöhen Der durch die RT erreichbare Überlebensvorteil hängt von verschiedenen Faktoren ab: Tumorresiduen müssen innerhalb des Areals lokalisiert sein, die weder durch die operative noch durch adjuvante systemische Therapien vernichtet wurden Die RT muss effektiv sein bzgl. der Eradikation dieser persistierenden Tumorlast Es dürfen keine distanten Mikrometastasen zur Zeit der Primärtherapie vorhanden sein, die die adjuvante Systemtherapie überleben Biologischer Subtyp des Mammakarzinoms (RR-Reduktion bei ER-positiven > ERnegativen > triple-negativen Patientinnen) Bestätigung der 4:1 Relation : durch jeweils 4 verhinderte Rückfälle bis zum Jahr 10 wird 1 Brustkrebs-bedingter Todesfall bis Jahr 15 verhindert (das entspricht einer identischen Relation im Vergleich zu den Effekten einer Postmastektomie-RT) Patientinnen mit günstigen biologischen Tumorcharakteristika, i.e. geringe Anzahl positiver Lymphknoten, ER-Positivität, haben den größten Benefit durch die Verhinderung eines lokoregionalen Rückfalls Buchholz T, Lancet 2011;378:1680-2

12 Radiotherapie der Brust nach brusterhaltend erfolgter Op (BEO) Oxford / AGO LoE / GR Homogene perkutane RT der verbliebenen Brust (WBI) 1a A ++ Normo-/Standard-fraktionierte WBI 1a A ++ Hypofraktionierte WBI 1a A ++ª Boost-RT (verstärkt die lokale Tumorkontrolle) 1a A + Dosis Wirkungsbeziehung unabhängig Patientenalter Absoluter Benefit abhängig vom Alter der Patientin Boost-RT bei nodalnegativen, endokrin beeinflussbaren, komplett resezierten Tumoren 3a C +/- Simultane integrierte Boost (SIB) RT der Tumorregion 2a C +/-* Intraoperative Radiotherapie (IORT) Als Boost-RT vor WBI 2b B + 1b 1b Als alleinige Radiotherapie 1b C -* *Studienteilnahme empfohlen

13 Boost-RT nach BEO beim invasiven Karzinom Oxford / AGO LoE / GR Verbesserte lokale Tumorkontrolle 1b A + Alle Altersgruppen: LRR Reduktion (7-12%) 1b A + <40-jährige: LRR Reduktion (10-29%) 1b A ++ High grade invasives duktales Karzinom 2b A + Zusätzliche Boost-RT ohne Einfluss auf Überlebenswahrscheinlichkeit (10-Jahres-Daten)

14 Simultane integrierte Boost (SIB) RT nach brusterhaltender OP (BCS) beim invasiven Karzinom I Fakten zum SIB Anwendbar bei Patientinnen mit low risk Brustkrebs Standardvorgehen in den Niederlanden Dosis-Reduktion für das Normalgewebe Verkürzung der radioonkologischen Behandlungsdauer Trend: Minderung der Gesamtdosis in der gesamten Brust, Dosisverstärkung in der Tumorregion Akuttoxizität wohl ähnlich; keine Daten zu Spättoxizitäten Moderne IMRT-Boost-RT-Techniken vs. Photonen/Elektronen Lerneffekte resultieren aus APBI-Techniken Cave: Änderungen im Brustgewebe im Verlauf der RT Cave: große Boost-Volumina nach onkoplast. Remodellierung der Brust: Korrelation zwischen bestrahltem Brustvolumen und Spätreaktionen/-komplikationen des Normalgewebes (IMPORT-trials!)

15 Simultane integrierte Boost (SIB) RT nach brusterhaltender OP (BCS) beim invasiven Karzinom II Stellungnahme der Deutschen und Österreichischen Gesellschaften für Radioonkologie (DEGRO / ÖGRO) (erarbeitet von der Organgruppe Mammakarzinom d. Deutschen Gesellschaft f. Radioonkologie) Ist der simultane integrierte Boost bei der postoperativen Radiotherapie des frühen Mammakarzinoms schon reif für den Standardeinsatz? Zusammenfassung Unter radiobiologischen Aspekten scheint eine normofraktionierte SIB im therapeutischen Bereich zu liegen; dennoch: derzeit liegen noch keine prospektiv erhobenen Daten zur Langzeit-Toxizität vor. Eine normofraktionierte WBI mit sequentiellem Boost bleibt das Standardverfahren; eine hypofraktionierte WBI mit sequentieller normofraktionierter Boost-RT ist eine Alternative für ausgewählte Patientinnen Hypofraktionierte WBI mit SIB außerhalb klinischer Studien wird nicht empfohlen Eine Kombination von SIB mit sequentiellem Boost wird nicht empfohlen aufgrund des Fehlens aussagefähiger Daten hierzu. Wenn Modifikationen der Standardtechnik angewendet werden, muss eine Erhöhung der Dosen an Normalgewebe (insbesondere Lunge, Herz, und kontralaterale Brust) streng vermieden werden. Langzeit-Beobachtungen und -dokumentationen sind obligat. Sedlmayer F et al. Strahlenther Onkol 2013, 189:

16 Resektionsränder: Beeinflussen sie die Effektivität der RT beim invasiven duktalen Ca oder beim DCIS? EORTC 22881/10882-Trials: Boost vs. No Boost-RT Junges Alter und high grade invasives duktales Karzinom sind die wichtigsten Risikofaktoren bzgl. eines lokalen Rückfalls, wohingegen der Resektionsstatus keinen signifikanten Einfluss hatte Eine Boost-Dosis von 16 Gy vermindert die negativen Effekte junges Alter und hohes Grading bei invasivem Karzinom signifikant Jones HA, Antonini N, Hart AA, et al. JCO 2009;27:

17 Resektionsränder: Beeinflussen sie die Effektivität der RT beim invasiven duktalen Ca oder beim DCIS? Metaanalyse: Einfluss der Resektionsränder und der Effekt des Resektionsstatus auf den lokalen Erkrankungsrückfall nach brusterhaltender operativer Therapie (BEO) und Radiotherapie (RT) + EORTC 22881/10882-Trials: Boost vs. no Boost-RT Junges Alter und high grade invasives duktales Karzinom sind die wichtigsten Risikofaktoren bzgl. eines lokalen Rückfalls, wohingegen der Resektionsstatus keinen signifikanten Einfluss hatte Eine Boost-Dosis von 16 Gy vermindert die negativen Effekte junges Alter und hohes Grading bei invasivem Karzinom signifikant Houssami N et al. Eur J Cancer 2010;46: Jones HA et al. JCO 2009;27: ; Lupe K et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:e561-8

18 Spätfolgen der Radiotherapie (Analyse der EORTC Studie nach med. F/U von 10,7 J) Unabhängige Prognosefaktoren (p< 0.01) für Fibrosen mit Anstieg der Raten von mäßig ausgeprägten / schweren Fibrosen von 13% auf 28% (med. F/U: 10,7 Jahre): Maximale RT-Gesamtdosis: ansteigendes Risiko mit zunehmender Gesamtdosis der WBI Boost (26,9%) vs No-Boost-RT (12.6%): HR = 2.3, CI 95%: , p=0,0001 Boost-Technik, Energiestufe bei Boost-RT mit Elektronen (MeV) Simultane Chemotherapie: ansteigend bei simultaner CTX Tamoxifen vs. kein Tamoxifen: ansteigend bei postmenopausalen Pat. unter adjuvanter Tamoxifen-Therapie Postoperative Komplikation: ansteigend für Patientinnen mit postoperativem Ödem oder Hämatom in der Brust Wichtig: Späteffekte der Radiotherapie sind Unabhängig vom Alter der Patientin Geringer, wenn WBI mit >6 MV Photonen erfolgt EORTC trial; Collette S et al. Eur J Cancer 2008;44:

19 Hypofraktionierte RT nach brusterhaltender Op (BCS) bei frühem Mammakarzinom Prospektive randomisierte Studien mit Vergleich differenter Hypofraktionierungskonzepte gegenüber der Standardfraktionierung bei adjuvanter Radiotherapie nach Op unter Brusterhalt Standard Hypofraktionier. p (vs Standard) p (vs Standard) Studien n f/u Lokal Lokalrezidive Lokal Überleben Späteffekte Dosis Anzahl Jahre rezidiv % rezidiv (Gy) Fraktionen Canadian a RMH/GOC b RMH/COG b START A * Lokoregion. Rezidive: Jahres f/u START B * Lokoregion. Rezidive: Jahres f/u Total n.s. n.s. n.s n.s. n.s worse n.s. n.s. n.s ,3 7,4% ,3 6,3 n.s. n.s. n.s ,3 8,8 n.s n.s better ,9 5, ,9 4,3 n.s better n.s a: Whelan T et al. J Natl Cancer Inst 2002; 94: ; b: Owen JR et al. Lancet Oncol 2006;7: ; c: START Trialists Group. Lancet Oncol 2008;9:331-41; d: START Trialists Group. Lancet 2008;371(9618): ; James ML et al. Cochrane Database Syst Rev Jul 16;(3):CD003860; : 1. James ML et al. Cochrane Database Syst Review, updated Nov 10,2010 (conclusions changed!). 2. Smith BD et al. ASTRO EbM-Guideline. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81, DEGRO Ko EC et al. Cancer Radiother 2011;15: : Herbert et al. IJROPB 2012;82: ; *UK START Trials update: 10 year-f/u safe and effective, SABCS 12;S4-1

20 Fraktionierung der RT beim frühen Mammakarzinom nach brusterhaltender Op Bewertung im Cochrane Systematic Review: James ML, Lehman M, Hider PN, Jeffery M, Hickey BE, Francis DP. Cochrane Database Syst Rev Nov 10;11:CD003860: Two new studies have been published since the last version of the review, altering our conclusions. We have evidence from four low to medium quality randomised trials that using unconventional fractionation regimens (greater than 2 Gy per fraction) does not affect local recurrence, is associated with decreased acute toxicity and does not seem to affect breast appearance or late toxicity for selected women treated with breast conserving therapy. These are mostly women with node negative tumors smaller than 3 cm and negative pathological margins. Long-term follow up (>5 years) is available for a small proportion of the patients randomised. Longer follow James up is ML, required Lehman for M, a Hider more PN, complete Jeffery assessment M, Hickey BE, of the Francis effect DP. 1. UK START Trials-10-year-Update: of altered fractionation. Cochrane Database Syst Rev Nov 10;11:CD Haviland JS, Agrawal R, Aird E, et al. on behalf of the START Trialists.. The UK START (Standardisation of Breast Radiotherapy) Trials: 10-Year follow-up results. SABCS 2012; S4-1 Hypofractionated radiotherapy is safe and effective at 10-year follow-up. A lower total radiation dose given in fewer slightly larger fractions and delivered over a shorter period of time was as safe and effective as the standard five-weeks schedule of radiotherapy. 2. Herbert et al. IJROPB 2012;82: : There is no evidence that hypofractionation is inferior to conventional fractionation for breast conserving therapy in patients with Grade 3 breast cancer in this large population-based series after 10 years of follow-up.

21 WBI versus APBI WBI nicht-invasiv definitive Pathologie + Resektionsstatus bekannt überall verfügbar techn. Umsetzung + Qualitätssicher. einfacher uniformes Vorgehen Therapieergebnisse sind einheitlicher homogene Dosisverteilung bessere Kosmesis (?) APBI Verkürzung der Behandlungszeit differente Techniken: perkutane RT, interstitielle, z.b Multikatheter RT, intrakavitär, z.b. als Ballon-BrachyRT, IORT differente Strahlenqualitäten: Elektronen, Photonen, 50 kv-rö.str. differente Zielvolumen-, Dosis- und Fraktionierungskonzepte, noch unklar: Äquieffektivität der einzelnen Techniken nicht ausreichende klinische und dosimetrische Daten zur Beurteilung der optimalen Technik WBI = whole breast irradiation APBI = accelerated partial breast irradiation

22 Akzelerierte Teilbrust-RT (APBI) nach BEO beim invasiven Karzinom Entscheidungskriterien I - ASTRO Consensus Statement der American Society for Radiation Oncology (ASTRO) zur APBI. Smith BD et al. IJROBP 2009;74:

23 Akzelerierte Teilbrust-RT (APBI) nach BEO beim invasiven Karzinom Entscheidungskriterien II GEC-ESTRO Patientinnenselektion für eine akzelerierte Teilbrust-RT (APBI) nach BEO: Empfehlungen der GEC-ESTRO. Polgar et al. Radiother Oncol 2010;94:264-73

24 Akzelerierte Teilbrust-RT (APBI) nach BEO beim invasiven Karzinom RCTs zur EBRT mit ausgewählten Patientinnen mit prognostisch günstigen Faktoren Autor/Trial Touboul et al. (22), 1999 Retrospective statistical analysis, Paris Liljegren et al. (23), 1999 Phase III Trial, Örebro Veronesi et al. (24), 2001 Phase III Trial, Milano Malstrom et al. (25), 2003 Multicentric Phase III trial Winzer et al. (26), 2004 Multicentric Phase III Trial Fyles et al. (27), 2004 Phase III Trial, Toronto Holli et al. (28), 2009 Multicentric Phase III Trial, Anzahl Pat. (n) Medianes f/u (Jahre) Lokalrezidive % (95% CI) (n) 528* 7,0 9.8 % ( ) (52/528) 184*/381 9,1 7.1 % ( ) (13/184) 294*/579 9,0 5.4 % ( ) (16/294) 591*/1178 5,1 4.4 % ( ) (26/591) 94*/347 6,3 4.3 % ( ) (4/94) 386*/769 5,6 7.0 % ( ) (27/386) 139*/264 12, % ( ) (16/139) Strnad et al. IJROBP 2011 jährl. Lokalrezidivrate % 1,40 0,77 0,60 0,86 0,78 1,25 0,92 Mittel: 0.94% / Jahr

25 Akzelerierte Teilbrust-RT (APBI) nach BEO beim invasiven Karzinom APBI Brachytherapie-Studien unter Anwendung strenger Patientinnen-Selektionskriterien mit adäquater Nachbeobachtung (>5 Jahre) Autor/Trial Polgar et al., 2009 Hungarian National Institute of Oncology, Phase II, Budapest Johansson et al., 2009 Örebro Med. Centre, Phase II, Örebro King, Kuske et al., 2000 Ochsner Clinic, Phase II, New Orleans Polgar et al, 2008 Hungarian National Institute of Oncology, Phase III, Budapest Arthur et al., 2008 Multicentric Phase II, RTOG Mark et al., 2009 J Arrington Cancer Center, Phase II, Lubbock Antonucci, Vicini et al., 2009 William Beaumont Hospital, Phase II, Detroit Strnad et al., 2010 Multicentric Phase II, German-Austrian Study,Erlangen, Leipzig, Vienna, Linz Anzahl Pat. (n) Medianes f/u (Jahre) Lokalrezidive % (95% CI)(n) jährl. Lokalrezidive % 45 12,0 8.9 ( ) (4/45) 0, , ,82 ( ) (3/51) 51 6, ,32 ( ) (1/51) 88*/258 6, ,66 ( ) (4/88) ,87 ( ) (6/99) 192 5, ,78 ( ) (8/192) 199 9, ,52 ( ) (10/199) 274 5, ,55 ( ) (8/274) Strnad et al. IJROBP 2011 Mittel: 0.66% /Jahr

26 Akzelerierte Teilbrust-Bestrahlung (APBI) nach BEO: IORT beim invasiven Karzinom als alleinige Radiotherapie-Modalität Nur wenige Langzeitdaten aus randomisierten Studien Update Targit A-Trial, Vaidya JS et al. SABCS 2012; Leonardi MC et al Was sind die Minimalstandards für die RT-Planung und Dosimetrie für die intraoperative Radiotherapie beim invasiven (oder nicht-invasiven) Mammakarzinom? Differente Strahlungsquellen einsetzbar für die RT: Elektronen, 50 kv-röntgenstrahlen Differente Dosierungs- und Fraktionierungsschemata und Zielvolumen-(target volumen-)definitionen Unklarheit über eventuelle Äquieffektivität bei den verschiedenen Techniken Insuffiziente klinische und dosimetrische Daten zur Festlegung der optimalen Technik Kriterien für die Patientinnenselektion sind unklar Eignung für Patientinnen, bei denen WBI unmöglich ist?

27 Schlüsselpunkte zur akzelerierten Teilbrust-Bestrahlung (APBI) Whole breast irradiation (WBI) +/- Boost-RT bleibt der Goldstandard nach brusterhaltender operativer Therapie. APBI durchgeführt mit unterschiedlichen Techniken ist geeignet als antizipierte oder postoperative Boost-RT in Ergänzung zur WBI. Eine alleinige APBI könnte die WBI für bestimmte Patientinnen ersetzen, ist aber noch experimentell. Für ausgewählte Patienten scheinen die ersten Resultate von Phase-I/II- Trials mit denen der WBI vergleichbar; es gibt jedoch kaum Phase-III-Daten. Konklusive Ergebnisse von Phase-III-Studien werden erst in einigen Jahren vorliegen. Eine radiobiologische Äquieffektivität der unterschiedlichen APBI-Techniken und die verschiedenen Toxizitäten bei den einzelnen APBI-Verfahren sind unklar. Schlüsselfragen für eine erfolgreiche Anwendung der APBI betreffen die Patientinnenselektion, Fraktionierungskonzepte, Zielvolumendefinition, optimale Fraktionierungs- und Dosierungsschemata, Bildgebung und Pathologie, Evidenz aus klinischen Studien bezüglich der Wirksamkeit, QoL- Langzeitresultate, Kosmesis, Kosten-Nutzen-Relation und Langzeittoxizität.

28 Radiotherapie der Axilla Oxford / AGO LoE / GR Tumorresiduen nach axillärer Dissektion 2b B ++ Klinisch befallene LK (N1, N2a) und kein oder inkomplettes Axillaclearing (<7 LK entfernt)* 3b B ++ Sentinel-Lymphknoten negativ 1 B -- Axilladissektion nicht indiziert** (z.b. bei positivem SLN; siehe Kapitel op. Therapie) 2a B - Extrakapsuläre Tumoraussaat (ECS) 2b B -- Axilläre Mikrometastasen oder isolierte Tumorzellen in regionalen Lymphknoten 3b B -- *Beachtung des Anteils positiver gegenüber Gesamtanzahl entfernter Lymphknoten **Reduktion der axillären operativen Therapie sollte nicht zur kompensatorischen Ausweitung der Standard-Zielvolumina für die Radiotherapie führen

29 Radiotherapie der übrigen lokoregionalen Lymphabflussregionen RT der supra-/infraklavikulären Lymphregion: Oxford / AGO LoE / GR Level III befallen 3b B + Sofern RT der Axilla erfolgt 3b B + pn1a 2b* A + pn2a 1* A ++ (p)n3a-c 1 A ++ Nach NACT (wenn prätherap. LK-Status positiv)** 3 C +/- RT der Axilla: Nach Axillaclearing der Level I + II 3b D - SNB - 4 D - Bei Kontraindikation oder Ablehnung eines suffizienten Axillaclearing 2b C +/- RT der Mammaria interna-lymphabflussregion 2b C +/- *NCCN V **beachte Risiko-Nutzen-Relation der RT

30 Radiotherapie der übrigen lokoregionalen Lymphabflussregionen Oxford / AGO LoE / GR RT der Mammaria-interna-Lymphabflussregion*: 2b C -/+ Aufgrund fehlender Daten gegebenenfalls individuelle Entscheidung zur RT bei N2b, N3b >pn1b (Befall der Mammaria interna-lk, festgestellt durch SNB), pn1c pn3c 3b D +/- * Die Rolle der RT des Mammaria-interna-Lymphabflusses wird derzeit in einigen noch nicht abgeschlossenen klinischen Studien untersucht (French Group; EORTC 22922)

31 Zentrale Punkte Die besten Resultate für sämtliche klinischen Endpunkte werden durch eine optimale Kombination von Operation, systemischer und Radiotherapie erreicht - (spricht auch für die Einrichtung qualifizierter Brustkrebs-Zentren!) Adjuvante Systemtherapien können Überleben positiv beeinflussen (LoE 1a) Es besteht ein Einfluss adjuvanter Systemtherapien auf die lokoregionale Tumorkontrolle; dieser reicht jedoch nicht aus, um auf eine Radiotherapie verzichten zu können (LoE 1a) Sowohl eine adjuvante systemische als auch eine Radiotherapie sollten so früh als möglich postoperativ aufgenommen werden (LoE 2a) Die Kombination von Chemo- und Radiotherapie führt zu höheren Risiken insbesondere der Spättoxizitäten: ein sequentielles Vorgehen ist daher zu bevorzugen (LoE 2b) Es gibt keine sicheren Daten bezüglich des Einflusses unterschiedlicher Therapiesequenzen auf das Überleben. Sie kann auf individueller Patientenbasis erfolgen abhängig von der Art (insbesondere auch der Dauer) der Therapie und individuellen Risikofaktoren der Patientin. Die RT sollte innerhalb von 7 Monaten nach operativer Therapie erfolgen (LoE 2b, LoE 3).

32 Kombination systemischer Therapien mit simultaner Radiotherapie Oxford / AGO LoE / GR Trastuzumab simultan zur Radiotherapie 2b B + Tamoxifen simultan zur Radiotherapie 3b C + AI (Letrozol) simultan zur Radiotherapie 2a B +/-

33 Offene Fragen und Herausforderungen Für eine Beurteilung synergistischer Effekte der zur Therapieindividualisierung eingesetzten neuen Medikamente und targeted therapies mit der Radiotherapie ist eine konsequente prospektive Evaluation dieser Kombinationstherapien in Bezug auf ihre Langzeit-Nutzen-Risiken erforderlich