Neuzeit der Hormontherapie

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1 Neuzeit der Hormontherapie Birkensteiner Hormonkonferenz 2015 Fischbachau 31.Oktober 2015 PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Gynäkologische Endokrinologie, Interdisziplinäres Osteoporose-Zentrum (IOZ) und Endometriose-Zentrum Frauenklinik der TU München, Klinikum rechts der Isar

2 Agenda 1. Noch genauer hinsehen Perimenopause und Postmenopause 2. Neuzeit der Hormontherapie aktuelle Studienergebnisse in der praktischen Umsetzung: SWAN (Study of Women s Health Accross the Nation) MWMHP KEEPS E3N PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 2

3 Perimenopause und Postmenopause Noch genauer hinsehen * Estradiol *Motto der Jahrestagung 2014, Deutsche Menopause Gesellschaft e.v. Sächsische Schweiz - Bildquellen: Blick auf die Schrammsteine: Falkenstein und Torsteinkette; Herkulessäulen PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 3

4 Perimenopause und Postmenopause Zyklusabhängige Hormonveränderungen FSH Ovulatorische Zyklen Estradiol Anovulatorische Zyklen Progesteron Menstruation Ovulation Die Rate ovulatorischer Zyklen sinkt von 60% (7 Jahre vor Menopause) auf 5% (6 Monate vor Menopause). PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 4

5 Studien und Praxis FSH-Situation bei Frauen über 45 Jahren 100 IU/l 80 IU/l 60 IU/l 40 IU/l FSH erhöht: Stimulation der Granulosazellen mehr Östrogenproduktion FSH erhöht + Anovulation = vermehrt funktionelle Follikelzysten 20 IU/l 0 IU/l Month N = 50 N = 33 (all 5 blood samples available ) PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 5

6 Perimenopause und Postmenopause Zyklusabhängige Hormonveränderungen FSH Ovulatorische Zyklen Estradiol Anovulatorische Zyklen Progesteron Menstruation Ovulation Die Rate ovulatorischer Zyklen sinkt von 60% (7 Jahre vor Menopause) auf 5% (6 Monate vor Menopause). PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 6

7 Perimenopause und Postmenopause Estradiol in der Perimenopause Mittelwert = 159,08 Std.-Abw.= 132,485 N=193 Zyklen Überstimulierte Ovarien Estradiolwerte in der 3. Zykluswoche bei perimenopausalen Frauen PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 7

8 Perimenopause und Postmenopause Phasen der Perimenopause Stages of Reproductive Aging in Women (STRAW)-Diagramm identifiziert die Stadien von Pubertät, Peak fertility und spätes reproduktives Alter in dem manche Frauen typische perimenopausale Veränderungen / Beschwerden erleben. Quelle: Prior J C, Seifert-Klauss V and Hale G: The Endocrinology of Perimenopause New definitions and understandings of hormonal and bone changes. In: Current Topics in Menopause, 2011 (Bentham Publishers) PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 8

9 Post- Menop. sehr niedrig sehr oft VMS Menopausaler Übergang Perimenopause niedrig Reproduktive Phase variabel Perimenopause und Postmenopause Perimenopause die Nahsicht STRAW*-Stadien Stadium -5-4 Terminologie früh maximal Dauer [Jahre] Sekundäres Kriterium endokrine Situation FSH AMH Inhibin B AFC *FSH i.s ZT Klinik Symptome -3b -3a spät niedrig* niedrig variabel* niedrig niedrig -2 früh variabel variabel* niedrig niedrig a +1b +1c +2 spät früh spät (1+1) 3-6 bis zum Tod >25 IU/l niedrig niedrig variabel niedrig niedrig stabil sehr niedrig sehr niedrig oft vasomotorische Symptome Urogenitale Atrophie *) STRAW Stages of Reproductive Aging Workshop ; AFC: antrale Follikelzahl, AMH: Anti-Müller-Hormon; FSH: follikelstimulierendes Hormon; VMS: vasomotorische Symptome; Quelle: Deutsche Übersetzung des STRAW-Schemas, aktualisiert 2011; Seifert-Klauss, V, Klimawandel Wenn Frauen in die Wechseljahre kommen, Geburtsh Frauenheilk 2013, 73; PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 9

10 Agenda 1. Noch genauer hinsehen Perimenopause und Postmenopause 2. Neuzeit der Hormontherapie Studienergebnisse in der praktischen Umsetzung: SWAN (Study of Women s Health Accross the Nation) MWMHP KEEPS E3N PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 10

11 Studien und Praxis SWAN* zur Dauer vasomotorischer Symptome Studiendesign Zielsetzung Ergebnisse Multizentrische US-Studie zu Frauengesundheit Frauen, darunter Frauen mit Hitzewallungen Von Februar 1996 bis April 2013: 13 Visiten pro Frau Gesamtdauer häufiger Hitzewallungen während der Peri- und frühen Postmenopause? Risikofaktoren für lang andauernde Hitzewallungen und deren Persistenz nach der letzte Menstruation? (Final Menstrual Period = FMP) Mediane Gesamtdauer von Hitzewalllungen 7,4 Jahre, bei einer medianen Post-FMP-Dauer von 4,5 Jahren Frauen mit ersten Hitzewallungen in der Prämenopause oder frühen Perimenopause erlebten eine längere Gesamtdauer der Beschwerden (Median > 11,8 Jahre) und Post-FMP-Persistenz (Median 9,4 Jahre) Frauen mit ersten Hitzewallungen in der Postmenopause erlebten eine kürzere VMS-Gesamtdauer (Median 3,4 Jahre) *) Study of Women s Health Across the Nation; Quelle: Nancy E. et al.; JAMA Intern Med. Published online February 16, 2015 PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 11

12 MWMHP* Menopausale Phase und Symptomatik Mittlerer Index 1 (Frequenz X Intensität) Studien und Praxis 3,32 späte reproduktive Phase frühe menopausale Transition späte menopausale Transition Postmenopause mit Hormontherapie 2,24 2,75 2,86 1,37 1,29 2,96 2,84 0,86 0,92 0,85 0,58 1,12 0,3 0,89 0,64 0,7 0,49 0,71 1,12 0,31 0,28 0,97 0,66 2,75 Hitzewallungen Nachtschweiß Scheidentrockenheit Schlafstörungen andere somatische Symptome (z.b. Gelenkschmerzen) 1 Produkt aus Intensität ( 1 = gering; 2 = Eingriff in den Lebensalltag; 3 = behindernd) und Häufigkeit (Anzahl der Ereignisse innerhalb der letzten 14 Tage) normiert auf Skala 0 bis 10 0 = keine Symptomatik 10 = dauerhaft behindernde Symptomatik *) MWMHP*: Melbourne Women's Midlife Health Project; Quelle: Dennerstein L; Menopause 2007, Vol. 14, No. 1, PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 12

13 Studien und Praxis Erklärungsansätze für klimakterische Beschwerden bei Östrogen-versorgten Frauen Diese prä- und früh perimenopausalen Beschwerden sind durch Östrogenmangel allein nicht ausreichend erklärbar. Daher könnte die bereits prämenopausale FSH- Erhöhung, die auch nach der Menopause über 5-7 Jahre noch verstärkt anhält, eine wichtige Rolle spielen. Ebenso könnte der Progesteronabfall für die Symptomatik relevant sein, der dem Nachlassen der Östrogenversorgung oft um Jahre vorausgeht. PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 13

14 Oral mikronisiertes Progesteron als VMS-Therapie Studien und Praxis Zielsetzung Studiendesign Ergebnisse Orales, mikronisiertes Progesteron als Therapie bei vasomotorischen Symptomen (VMS)? 133 gesunde Frauen mit VMS 44 bis 62 Jahre, 1 bis 10 Jahre seit der letzten Menstruation Randomisierte Doppelblindstudie: Täglich 300 mg Progesteron (N = 75) versus Placebo (N = 58) 4 Wochen Run-in und 12 Wochen Intervention: VMS-Häufigkeit und -Schwere am Tag und nachts Primärer Beobachtungsparameter: VMS-Score (Taghäufigkeit x Tagschwere x Nachthäufigkeit x Nachtschwere) während der letzten 28 Therapietage (mittlerer VMS-Score bei Run-in: 17,0) Verbesserter VMS-Score mit Progesteron-Therapie im Vergleich zu Placebo Mittlere Reduktion des VMS-Score mit Progesteron: 10,0 (Placebo: 4,4) Fazit: Orales mikronisiertes Progesteron als effektive Behandlung gegen Hitzewallungen und Nachtschweiß bei gesunden Frauen in der frühen Postmenopause. Quelle: Menopause Aug;19(8): doi: /gme.0b013e318247f07a.; Oral micronized progesterone for vasomotor symptoms--a placebocontrolled randomized trial in healthy postmenopausal women. Hitchcock CL1, Prior JC. PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 14

15 Therapeutsiche Optionen Studien und Praxis Wo steht die Patientin? Bis zu 20 Muster des Übergangs sind bekannt früh spät Unregelmäßige Menstruationen Zyklen variieren um sechs oder mehr Tage Ausgefallene Menstruationen 60 Tage ohne Blutung Letzte Menstruation Menopause ~ 2 bis 5 Jahre, variabel ~ 3 Jahre, variabel 1 Jahr Östrogen Progesteron Quelle: World Health Organization (WHO), classification of Women s reproductive aging; WHO Technical Report Series. Research on the menopause in the 1990's. A report of the WHO Scientific Group. 866, PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 15

16 Gezielte Anamnese:? Leidensdruck? Wunsch der Patientin?? Peri- oder postmenopausale Beschwerden? Z.n. Hysterektomie? Nach HE: Serumhormonwerte;? Thrombose? Bluthochdruck?? Brustkrebs? Osteoporose? Darmkrebs?? Familienanamnese? Blutdruck-Messung! Häufig perimenopausal /früh postmenopausal: neuer Hypertonus Ggf. Einstellung über Internisten Ggf. Probelauf mit HRT: 2(-3) Zyklen, Blutdruck-Kontrollen! Perimenopausal östrogensparsam therapieren dann Kontroll-Termin zur Nutzen-Risiko-Evaluation. Studien und Praxis Neuzeit der Hormontherapie Individualisierte Therapie PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 16

17 Studien und Praxis Targeted Therapy in der Perimenopause? Alter der Patientin: 50 Jahre, Zustand nach Hysterektomie vor 2 Jahren: Typische Beschwerdekonstellationen: Schlaflosigkeit, Brustspannen/Spannungsgefühl im ganzen Körper phasenweise, dann wieder Hitzewallungen Typische Labor-Konstellationen: A: prämenopausal E2 20pg/ml, Prog. 0.8ng/ml, FSH 8IU/l, LH 7IU/l B: früh perimenopausal E2 750pg/ml, Prog. 0.7ng/ml, FSH 15IU/l, LH 5 IU/l Typische Beschwerdekonstellationen: Hitzewallungen, Gelenkbeschwerden, Schleimhauttrockenheit Typische Labor-Konstellationen: C: spät perimenopausal E2 80pg/ml, Prog. 0.5ng/ml, FSH 80IU/l, LH 50IU/l D: früh postmenopausal E2 <5pg/ml, Prog. 0.1ng/ml, FSH 120IU/l, LH 70IU/l PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 17

18 Studien und Praxis Wirksubstanzen in der Perimenopause Substanz positive Wirkung Gestagen-Mono Progesteron (P4) Progesteron Schlaf-fördernd Utrogest, Progestan Dydrogesteron Duphaston P4 -Derivate Chlormadinonacetat antiandrogen Chlormadinon (CMA) Cyproteronacetat Medroxyprogesteronacetat Androcur (MPA) Drospirenon antigonadotrop? Kein Präparat BRD 19-Nor-Prog.- Nomegestrolacetat anti- androg. -östrog,? Kein Präparat BRD Derivate: Norgestrel Levonorgestrel Thrombose- Diskussions-Gewinner 5mg: anti-fsh? Kein Präparat BRD Norethisteron Norethisteron partiell östrogen Dienogest gute Transformation 2mg (Zul. eingeschr.) PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 18

19 Studien und Praxis KEEPS* Zielsetzung und Studiendesign Ziel Verhindert HRT die Arteriosklerose? 727 Frauen kardiovaskulär gesund 52,7 Jahre frühe Postmenopause 4 Jahre (1) CEE oral 0,45 mg / Tag konjugiertes, equines Östrogen 200 mg / Tag Progesteron an 12 Tagen im Monat (2) E2 transdermal Östradiol 1 x 50 mcg Pflaster / Woche (3) Placebo Primärer Endpunkt: Sekundärer Endpunkt: *) KEEPS: Kronos Early Estrogen Prevention Study, ; Quelle: Harman, SM et al., Ann Intern Med. 2014; 161 (4): LoE I. Jährliche Veränderungsrate der Carotis-Intima-Media-Dicke (CIMT) sonografische Bestimmung Veränderung kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Koronarkalk (CAC) CT-Bestimmung PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 19

20 Studien und Praxis KEEPS* die bisherigen Ergebnisse (1) o-cee Mittlere CIMT 1 baseline [mm] CIMT-Zunahme [mm / Jahr] Kein signifikanter CAC 2 -Score Zunahme nach 4 Jahren [%] 0,7268 Unterschied 17,4 (2) t-e2 0,7176 0, ,9 (3) Placebo 0, ,0 Kein signifikanter Unterschied Fazit: Eine vierjährige Hormontherapie während der frühen Postmenopause hat keinen Einfluss auf die Progression der Arteriosklerose. Studienpopulation mit sehr niedrigem Basisrisiko für kardiovaskuläre Erkrankungen Zu kurzer Beobachtungszeitraum CIMT 1 nicht ausreichend repräsentative Messgröße für Veränderung der Koronararterien? Miteinbeziehung der Perimenopause in das Zeitfenster *) KEEPS: Kronos Early Estrogen Prevention Study, ; 1 ) CIMT: Carotis-Intima-Media-Dicke, 2 ) CAC: Koronarkalk ; Quelle: Harman, SM et al., Ann Intern Med. 2014; 161 (4): LoE I. PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 20

21 E3N-Studie* Hormontherapie und die Brust Relatives, adjustiertes Risiko für invasives Mammakarzinom im Vergleich zu Patientinnen ohne Hormontherapie postmenopausale Frauen 70% mit Hormontherapie 8,1 Jahre mittlere Beobachtungsdauer Studien und Praxis 1,29 1,00 1,16 1,69 Östrogen alleine [95%-CI, 1,02-1,65] Östrogen + mikronisiertes Progesteron [95%-CI, 0,83-1,22] Östrogen + Dydrogesteron (DHG) [95%-CI, 0,94-1,43] Östrogen + andere orale Gestagene [95%-CI, 1,50-1,91] 1. Die Kombinationstherapie mit mikronisiertem Progesteron und Dydrogesteron zeigt keine klinisch signifikante Erhöhung des relativen Risikos. 2. Östrogen-Monotherapie sowie Kombinationstherapie-Regime mit anderen Gestagenen führten zu einem erhöhten relativen Risiko. *) E3N: Etude Epidemiologique de Femmes de la Mutuelle Générale de l Education Nationale Kohortenstudie ; Quelle: Gompel A; CLIMACTERIC 2012; 15 (Suppl I): PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 21

22 Zusammenfassung Fazit Die STRAW - Klassifikation hilft, die Phasen der Perimenopause durch Anamnese des Blutungsmusters und vasomotorischer Beschwerden einzuordnen. Ein früher Beginn von vasomotorischen Beschwerden bereits perimenopausel ist assoziiert mit einer längeren Gesamtdauer der Beschwerden (bis zu 14 Jahre) (SWAN-Studie). Die KEEPS-Studie hat ergeben, dass eine vierjährige Hormontherapie während der frühen Postmenopause keinen Einfluss auf die Progression der Arteriosklerose hat. 4. Fazit: Neuzeit der Hormontherapie heißt: individualisierte Therapie PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 22

23 Zusammenfassung Zukunft: Targeted Therapy in der Peri- und Postmenopause TSECs (Tissue Selective Estrogen Complexes)? (Kombination aus Östrogen und SERM, z.b. CEE 0,45mg/Bazedoxifen 20mg) In 2-Jahres-Studie: verglichen mit Placebo: Knochendichte-Erhalt Kontrolle von Vasomotorischen Symptome Verbesserung von Vulvo-Vaginaler Atrophie und Dyspareunie OHNE: Brustspannen Veränderungen von Brustdichte Endometriumdicke Andere Gonadotropin-Regulatoren FSH-Rezeptor-Modulatoren, LH-Rezeptor-Modulatoren Phasen-adaptierte Therapie-Konzepte PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 23

24 Vielen Dank für Ihr Interesse. PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Gynäkologische Endokrinologie, Interdisziplinäres Osteoporose-Zentrum (IOZ) und Endometriose-Zentrum Frauenklinik der TU München, Klinikum rechts der Isar PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 24

25 Geschätzte krankheitsfreie Wahrscheinlichkeit Perimenopause und Postmenopause Hormontherapie und Brustkrebs eine Frage des Zeitpunkts 1 Postmenopausale Patientinnen* n = 620 keine HRT 1 Perimenopausale Patientinnen* n = 119 0,8 mit HRT 0,8 keine HRT mit HRT 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0,2 0 HR 0,81; 95%-CI: 0,55-1,19; p =0, *) Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven Brustkrebserkrankungen, HRT: hormone replacement therapy Quelle: Schematische Darstellung nach: Breast, vol. 20, issue 5, Baumgärtner AK et al., Breast cancer after hormone replacement therapy does prognosis differ in perimenopausal and postmenopausal women?, pp , 2011, PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite 25 0 HR 1,99; 95%-CI: 0,57-6,92; p =0, Time to progress [Monate]