Neue Zielvolumenkonzepte bei der Bestrahlung des Mammakarzinoms

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1 KLINIK UND POLIKLINIK FÜR STRAHLENTHERAPIE UND RADIO-ONKOLOGIE UNIVERSITÄTSKLINIKUM LEIPZIG Neue Zielvolumenkonzepte bei der Bestrahlung des Mammakarzinoms

2 Wirkung der Strahlung Bucholz et al., 2009

3 Zielvolumenkonzepte Mamma nach BET Thoraxwand nach Ablatio / Mastektomie Aufsättigung des Tumorbettes (= boost ) Nur Tumorbett (= Teilbrustbestrahlung ) Regionäre Lymphabstromgebiete (Axilla, Supraclav.-Region, Parasternalregion)

4 Stellenwert der postoperativen Bestrahlung 1. nach Mastektomie ( Hochrisiko-Gruppe ) und nach 2. brusterhaltender Operation (BET) ( frühes Mammakarzinom )

5 Effekt der postoperativen Bestrahlung nach BET / Metaanalyse Patientinnen ohne Lymphknotenbefall BCS : nur BET, BCS : BET + RT Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, Lancet 2011

6 Effekt der postoperativen Bestrahlung nach BET / Metaanalyse Patientinnen mit Lymphknotenbefall BCS : nur BET, BCS : BET + RT Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, Lancet 2011

7 Effekt der postoperativen Bestrahlung nach Mastektomie Postop. Chx versus RT + Chx (high risk MC) Erkrank.-freies ÜL Gesamtüberleben Overgaard et al., NEJM, 1997

8 Standard : Adjuvante Strahlentherapie nach BET - S3-Leitlinie (2008) S3-Leitlinie (2008): Bei invasivem Ca. ist eine Bestrahlung der betroffenen Brust nach BET indiziert. (LOE 1a, Empfehlungsgrad A) Die perkutane Hochvolt-RT bewirkt Verbesserungen der lokalen Tumorkontrolle und des Gesamtüberlebens. (LOE 1a)

9 Standard : Adjuvante Strahlentherapie nach BET - S3-Leitlinie (2008) Bestrahlungsdauer : 5-7 Wochen RT - Zielvolumen : gesamte Restbrust - Einzeldosis: 1,8-2,0 Gy (5x/W) - Gesamtdosis: 50-50,4 Gy Boost* (10-16 Gy) (*LOE 1b, Empfehlungsgrad B)

10 Standard : Adjuvante Strahlentherapie nach BET - S3-Leitlinie (2008) Tangente Boost

11 Aufsättigung der Tumorregion (= Boost ) nach tangentialer Bestrahlung der Brust (Z.n. BET)

12 Boost nach tangentialer RT der Brust (Z.n. BET) Grundlagen der Zielvolumendefinition / Pathologie und Bildgebung bildgebende Diagnostik OP-Präparat / Histologie Mikroskopische Tumorausdehnung N = 282 / Mastekt. 105 (37% : kein weiterer Tu. 56 (20%) : Tu < 2cm distant 121 (43%) : Tu > 2cm distant (Holland et al., 1986) > 50 Jahre. ca. 8mm Jahre. ca 23 mm (Ohtake et al., 1995)

13 Aufsättigung des Tumorbettes ( Boost ) 10-Jahre Ergeb. : Boost (16 Gy) versus no Boost EORTC Trial Lokale Tumorkontrolle (in Brust Rezidive) </= 40 J. 41- </= 50 J </= 60 J. >60 J. Bartelink et al., 2007

14 Boost nach tangentialer RT der Brust (Z.n. BET) Methoden Elektronen Photonen HDR Brachytherapie IORT (Intrabeam) (Photonen)

15 Boost nach tangentialer RT der Brust (Z.n. BET) Technik / lokale Tumorkontrolle / Phase III EORTC (15 Gy) 5 Jahre lok. Rückfallrate Fibrose Elektronen : 4,7% 0,9% Photonen : 4,0% 2,1% Brachyth. : 2,5% 0,9% Poortmans et al., 2004

16 Boost nach tangentialer RT der Brust (Z.n. BET) Dosisverschreibungen / Heterogenität Survey der EORTC Van der Laan et al., 2010

17 Boost nach tangentialer RT der Brust (Z.n. BET) Zielvolumendefinition / Heterogenität Survey der EORTC Van der Laan et al., 2010

18 Boost nach tangentialer RT der Brust (Z.n. BET) Intraoperative Bestrahlung / Intrabeam 320 Patienten, Boost intraoperativ Gy Oberfläche / 5 Gy in 1 cm Tiefe Anschließend konventionelle RT gesamte Brust Lokale Tumorkontrolle : 5 Jahre : 97,4 % 7 Jahre : 83,5 %

19 Boost nach tangentialer RT der Brust (Z.n. BET) Integrierter Boost / IMRT / Photonen

20 Boost nach tangentialer RT der Brust (Z.n. BET) Integrierter Boost / IMRT / Photonen

21 Boost nach tangentialer RT der Brust (Z.n. BET) Simultaner Integrierter Boost / IMRT / Photonen

22 Boost nach tangentialer RT der Brust (Z.n. BET) Zusammenfassung Keine eindeutigen prospektiven Daten Keine einheitlichen Zielvolumenkonzepte (abhängig von Technik) Dosis-Wirkungsbeziehungen Indiv. Risikoprofil? (Schnittrand < 3 mm, Alter < 50J., G3?) Brachytherapie günstiges Verhältnis Tumorkontrolle / Kosmesis Integrierter Boost Verkürzung der Behandlungszeit IORT ( Intrabeam ) noch unklare Datenlage (Nachbeobachtungszeit)

23 Boost nach tangentialer RT der Brust (Z.n. BET) Take home message I Alle Patientinnen profitieren von einer lokalen Aufsättigung des Tumorbettes = Boost Offene Fragen : Technik, Zielvolumen und Dosierung

24 Alleinige Bestrahlung der Tumorregion ( partial breast irradiation) nach tangentialer Bestrahlung der Brust (Z.n. BET)

25 Akzelerierte Teilbrustbestrahlung nach BET - Strahlentherapeutische Optionen - Brachytherapie 192 Ir (ibt, MammoSite) intraoperative RT (IORT) perkutane RT (3D-konformale RT) LDR HDR PDR Elektronen Photonen IMRT Protonen? Tomother.? 150 % 100 % 85 % 70 % 50 % 30 % Multikatheter Ballonkatheter ELIOT (3-9 INTRABEAM (50 6 beams, 53 MeV) kv) segments

26 Akzelerierte Teilbrustbestrahlung (APBRT) nach BET Hintergrund % der Rezidive nach BET sind in der Tm-Bett-Region lokalisiert Rezidive außerhalb des Tm-Bettes nach BET ± RT sind selten RT der gesamten Restbrust bei selektierten Pat. nicht erforderlich? Definition Application der Strahlentherapie nach brusterhaltender OP beschränkt auf das Tumorbett (+1-2 cm Sicherheitssaum) [Teilbrustbestrahlung] Gesamtbehandlungszeit < 1 Woche anstatt 5-7 Wochen [akzelerierte Bestrahlung]

27 Akzelerierte Teilbrustbestrahlung (APBRT) nach BET Potentielle Vorteile Verbesserung der Lebensqualität Zeit- und Bequemlichkeitsgewinn für die Patientinnen Sequenzierung von Radiotherapie und Chemotherapie unproblematisch Weniger akute und chronische Toxizität? Höhere Akzeptanz der Therapie / (höhere Nutzungsrate)? Probleme / Fragen Wie häufig enstehen Rezidive >1-2 cm von ehemaligen Tm-Bett? Patientenselektion (welche Patientinnen sind geeignet)? Wirksamkeit (lokale Kontrolle, DFS, CSS)? Nebenwirkungsspektrum (akut / chronisch) / Kosmetik? Ist die APBRT der RT der gesamten Brust ( Boost) ebenbürtig?

28 Akzelerierte Teilbrustbestrahlung (APBRT) nach BET N = 274 Pat. 17.2% Grad I Teleangiektasien 8 Jahre lokal rückfallfr. ÜL : 98%

29 Akzelerierte Teilbrustbestrahlung (APBRT) nach BET Subjektives kosmetisches Ergebnis / Strnad et al., 2011 Strnad et al., 2011

30 Akzelerierte Teilbrustbestrahlung (APBRT) nach BET Lokale Tumorkontrolle prospektiver Serien / Strnad et al.,2011 Brachytherapie

31 Akzelerierte Teilbrustbestrahlung (APBRT) nach BET 12 Jahre Langzeit Beobachtung / matched pair Analyse / Beaumont Lokale Tumorkontrolle Erkrankungsfreies ÜL HDR-PDR Brachytherapie Shah et al., 2011

32 Mammakarzinom Bestrahlung / Zielvolumenkonzepte Akzelerierte Teilbrustbestrahlung (APBRT) nach BET 3D-Katheter-Rekonstruktion Zielvolumendefinition Mamma-Ca. links (obere Quadr.); pt1b pn0, min.sr>12mm; zweireihiges Implant, 13 Appl.

33 Mammakarzinom Bestrahlung / Zielvolumenkonzepte Akzelerierte Teilbrustbestrahlung (APBRT) nach BET 3D-Dosisverteilung 200 % 150 % 120 % 100 % 90 % 70 % 50 % 30 % Dosis-Volumen-Histogramm PTV D100 D150 CI 37,1 ccm 35,3 ccm 9,5 ccm 95,1 % Vref 49,9 ccm VD150 13,5 ccm VI 0,73

34 Akzelerierte Teilbrustbestrahlung (APBRT) nach BET präoperativ nach Implantation 6 Wo. nach Implantation 6 Mo. nach Implantation 12 Mo. nach Implantation 36 Mo. nach Implantation

35 Akzelerierte Teilbrustbestrahlung (APBRT) nach BET Brachytherapie bei Rezidiv nach erneuter BET Kosmetisches Ergebnis (Selbstbewertung) (24 Pat.) Excellent : 4 (17%) Gut : 11 (46%) Mäßig : 7 (29% Inakzeptabel : 1 (4%) Kauer-Dorner et al., 2011

36 Akzelerierte Teilbrustbestrahlung (APBRT) nach BET IORT / Intrabeam

37 Akzelerierte Teilbrustbestrahlung (APBRT) nach BET IORT / Intrabeam Vorteil : kein weiterer invas. Eingriff, opt. Schonung von OAR s Nachteil : begrenzte Reichweite (Tumorkontrolle) Holland et al., % d. Tu > 20 mm distant des Tumorsitzes

38 Akzelerierte Teilbrustbestrahlung (APBRT) nach BET IORT / Intrabeam / Elektronen Studie Design TARGIT (intraop. Phot. (KV)) Phase III A : WBI versus B : APBI Patienten A : 1119 B : 1113 Lokale Rückfälle (%) 5 Jahre A : 0,95% B : 1,2% ELIOT (intraop. Elektronen) Prospectiv (Phase II) Fyles et al. Phase III A : WBI + Tam versus B : Nur Tam 1822 A : 386 B : Jahre 3,6% 5 Jahre 8 Jahre A : 0,6% 3,5% B : 7,7% 17,6% Problem : Kurze Nachbeobachtung

39 PBI / Intraoperative Strahlentherapie (IORT) In-Brustrezidivraten : Ganzbrustbestrahlung + Boost und TARGIT Nachbeob. TARGIT : med. 24 Mon, bis 4 J. 19% d. Pat. (420 Pat) TARGIT Sautter-Bihl et al., 2010

40 PBI / Intraoperative Strahlentherapie (IORT) In-Brustrezidivraten : Ganzbrustbestrahlung + Boost und ELIOT Nachbeob. ELIOT : med. 36 Mon, bis 6 J. 16% d. Pat. (296 Pat) TARGIT Sautter-Bihl et al., 2010

41 PBI / Intraoperative Strahlentherapie (IORT) Stellungnahme der DEGRO Expertengruppe Mammakarzinom Sautter Bihl et al., 2010 follow-up (24 and 36 months) is too short, i.e., IBTR and its impact on survival cannot be reliably assessed before a minimum follow-up of 10 years only acute toxicity has been assessed and long-term side effects have not yet been reported while in both studies inclusion criteria were relatively ample, in the TARGIT trial patients had predominantly a low-risk profile (median age 63 years, median tumor size 1.6 cm, grade 1 2 in 85%, axillary nodes negative in 84% and ER/ PR positive in 90%). These discrepancies have to be considered for interpretation of the results.

42 Akzelerierte Teilbrustbestrahlung (APBRT) nach BET Zusammenfassung Unterschiedliche Techniken optimale Technik unklar Keine einheitlichen Zielvolumenkonzepte (abhängig von Technik) Günstige Kosmetik offenbar alle Verfahren Überlegenheit eines Verfahrens? Dosiskonzepte unklar externe fraktionierte Verfahren Teilbrustbestrahlung noch kein Standard Brachytherapie bei Rezidiv (brusterhaltend) sinnvolle Option? Noch unklare Datenlage

43 Akzelerierte Teilbrustbestrahlung (APBRT) nach BET Take home message II 1. Teilbrustbestrahlung (noch) kein Therapiestandard 2. Therapie nur innerhalb kontrollierter Studien 3. Individuelle Therapieempfehlung in seltene Ausnahmefällen möglich. 4. Brachytherapie bei Lokalrezidiv nach Vorbestrahlung? (=2. BET Ansatz)

44 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete (LAG) zusätzlich zur tangentialen Bestrahlung der Brust (Z.n. BET) bzw. der Brustwand nach Ablatio/ Mastektomie

45 3- D Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete (ohne Mammaria interna Gruppe) Supraclaviculär Level III Level II Parasternal (Mammaria interna) Level I

46 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Spannungsfeld Tumorkontrolle Nebenwirkungsprofil Axilla : Lymphödem Supraclaviculär : Schlaganfall (fraglich) Parasternalregion : kardiale Toxizität (vor allem bei Tumorsitz links)

47 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Szenario I Patientinnen mit Hochrisikoprofil 1. Konzepte dänischer Studien / British Columbia (Overgaard et al., NEJM 1997, Ragaz et al., 2005) RT Brustwand und aller reg. LAG bei allen Patientinnen 2. Aktuelle Phase III Studien Randomisierte Fragestellung : RT nur Brust versus RT Brust und alle LAG N pos, N neg mit Tu >/= 5 cm, Tu >/= 2cm und weniger als 10 LK, ER neg, G3 (medialer Tumorsitz bei N neg.?) (Einschlußkriterien aktueller Studien).

48 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Konventionelle Technik / 2 D Overgaard et al., 1997 I = Photonen II = 10 MeV Elektronen III = 6 MeV Elektronen

49 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Dänische Serie / high risk RT Brustwand und alle LAG Erkrankungsfreies ÜL Gesamt ÜL Overgaard et al., 1997

50 NCIC / CTG MA.20 (Whelan et al., ASCO 2011, Höcht et al., 2011)

51 NCIC / CTG MA.20 (Whelan et al., ASCO 2011, Höcht et al., 2011)

52 NCIC / CTG MA.20 (Whelan et al., ASCO 2011, Höcht et al., 2011) Erkrankungsfreies ÜL / Med. FU : 62 Monate

53 NCIC / CTG MA.20 (Whelan et al., ASCO 2011, Höcht et al., 2011) Lokoregionär erkrankungsfreies ÜL

54 NCIC / CTG MA.20 (Whelan et al., ASCO 2011, Höcht et al., 2011)

55 NCIC / CTG MA.20 (Whelan et al., ASCO 2011, Höcht et al., 2011)

56 NCIC / CTG MA.20 (Whelan et al., ASCO 2011, Höcht et al., 2011) Metastasenfreies ÜL

57 NCIC / CTG MA.20 (Whelan et al., ASCO 2011, Höcht et al., 2011) Gesamtüberleben

58 NCIC / CTG MA.20 (Whelan et al., ASCO 2011, Höcht et al., 2011) Toxizität / > / = Grad 2 nach CTC

59 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Supraclavicularregion Axilla Supraclaviculär % N 0 0 / % N pos. 23 / % 1 3 N pos. Keine Details 1 4% >/= 4 N pos. 17 / % Recht et al., 2001

60 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Supraclavicularregion Analyse retrospektiver und prospektiver Serien Supracl. Rezidiv ohne RT 1-3 LN befallen : 2-4,5% =/> 4 befallene LN : 4,5 12,1 % Supraclav. Rez nach RT 0 3 % über alle Risikogruppen Xie et al., 2010 Bisher keine prospektiven, random. Daten (EORTC, SFRO, NCIC / CTG MA.20 (Subgruppenanalysen)

61 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Mammaria interna LN Romestaing et al., 2009, SFRO : Rückfall mammaria interna 3% ohne RT, 4% nach RT Miterfassung der mammaria interna über Standardtangente? Chen et al., 2004

62 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Mammaria interna LN RT oder Dissektion P = 0,01 Keine Therapie Retrosp. Analyse med. Tumorsitz, n = 1195 Arrigada et al., 1988

63 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Mammaria interna LN Phase III Halsted Mastektomie versus Halsted Mastektomie / res. IMN T1-3, N0/1, 40% med. Tu.-Sitz Gesamtüberleben / Beteiligung der IMN Nach erweiterter Mastekt mit Res. IMN n = 272 n = 70 Veronesi et al., 1999

64 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Mammaria interna LN Phase III Halsted Mastektomie versus Halsted Mastektomie / res. IMN T1-3, N0/1, 40% med. Tu.-Sitz Gesamtüberleben Extended : n = 342 Halsted : n = 374 Veronesi et al., 1999

65 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Aktuelle Studienprotokolle / Einschlußkritereien ( Hochrisikoprofil ) Studie NCIC CTG MA.20 EORTC 22922/10925 Design Einschluß kriterien Patienten A : 916 B : 916 Ergebnis Phase III A : nur WBI versus B : WBI plus LAG N pos N neg mit Tu >/= 5 cm Tu >/= 2cm und weniger als 10 LK, ER neg, G3 5 Jahre / DFS A : 84,0% B : 89,7% Phase III A : nur WBI versus B : WBI plus LAG N pos oder jedes N und med / zentraler Tumorsitz A : 1944 B : 1922 Auswertung für 2012/2013 SFRO Phase III A : nur WBI versus B : WBI plus LAG N pos oder jedes N und med / zentraler Tumorsitz Jahre OS A : 59,3% B : 62,6%

66 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Szenario II Patientinnen mit Niedrigrisikoprofil 1. Bestrahlung der Axilla bzw. Supraclaviculären LAG Einführung der SLNB und Verzicht auf ALNE Bestrahlung der Axilla bzw. Supraclavicularregion notwendig? 2. Definition der Risikoprofile Gültigkeit der bisherigen Kategorisierung der Risikoprofile In Bezug zur Indikation zur Bestrahlung der Axilla bzw. supraclaviculären LAG?

67 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Axilla Rückfallrisiko in der Axilla unter Beobachtung (nur SLNB) Studie Mikroskopischer Befall Rückfallrate Axilla Nachbeob. Martelli et al., % positiv im ALNE Arm 1,8% im Beobachtungsarm 5 Jahre Rudenstam et al., % positiv im ALNE Arm 3,0% im Beobachtungsarm 6,6 Jahre Giuliano et al., % positiv im ALNE Arm (=/> 3 LK) 5 Jahre loco-reg. Rückfallfrei : 95,7% im Beobachtungsarm 6,6 Jahre Alle Patientinnen erhileten eine Standardbestrahlung / Tangente Level I im Bestrahlungsgebiet, damit ausreichende Kontrolle?

68 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Axilla Bestrahlung der LAG nach SNL pos ohne ALNE Axillary Dissection vs No Axillary Dissection in Women With Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis A Randomized Clinical Trial (Z0011) Giuliano et al., JAMA et al., 2011

69 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Axilla Bestrahlung der LAG nach SNL pos ohne ALNE Miterfassung der LK durch tangentiale Gegenfelder? Autor Art Patienten Rückfall Axilla Nachbeob. (median) Naik et al.,2004 Bilimoria et al.,2009 Retrosp ,4% 25 Mon. Retrosp ,0% 64 Mon.

70 Bestrahlung der LAG nach SNL pos ohne ALNE Miterfassung der LK durch tangentiale Gegenfelder Standard Tangente Hohe Tangente Pat J reg. Kontr % 100 % 4-J lokale Kontr. 100 % 100 % 4-J DFS 94.9 % 94.5 % 4-J OS 90.3 % 94.2 % Setton et al., 2011 In 87% der Fälle wurde Level I durch die tangentialen Felder erfasst (simulationsgestützte 2 D Planung) Schlembach et al., 2001

71 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Individuelle Anatomie / unterschiedl. Erfassung der LAG Pat. 1 Pat. 2 Pat. 3

72 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Integrale Dosisverteilung / LK-Level bei Standard-Tangente Level I Level II Humeruskopf Level III Parasternal

73 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Erfassung der Mammaria interna über Standardtangente 22 Pat. : Standardtangente 4 (19%) IMN vollständig erfasst 12 (55%) IMN partiell erfasst 6 (27%) IMN nicht erfasst. Brustwanddicke über 1.0 cm korrelierte signifikant mit der Erfassung der IMN Hare et al., 2004

74 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Zusammenfassung Hochrisikopatientinnen (N pos.) Exakte Definition d. Risikoprofil unklar (Abgrenzung von Niedrigrisikoprofil) 1 Studie : Vorteil Tumorkontrolle, erkrankungsfreies ÜL, metastasenfreies ÜL, Trend Gesamtüberleben, auf Kosten von Toxizität EORTC und SFRO Studie : Ergebnisse Bestrahlung der Mammaria interna LK weiterhin unklar (irreguläre Erfassung durch Standardtangente ) Niedrigrisikopatientinnen (N neg, bzw. SLNB pos) ALNE bei SLNB pos. nicht notwendig Zielvolumenkonzept unklar / Tangente ausreichend? (keine reproduzierbaren Daten zur ZV Erfassung der Level I und II / abhängig von Technik und Pat.-Kriterien)

75 Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete Take home message III 1. RT der LAG bei N+ nach ALNE (RT der mammaria interna LK?) 2. Nach alleiniger SLNB (pos.) scheint RT der Brust mit Tangente auszureichen 3. Abgrenzung der Risikoprofile Nach SLNB pos ohne ALNE jedoch unklar. 4. Ergebnisse 2 weiterer Studien bleiben abzuwarten. (RT der mammaria interna LK?)

76 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Mein besonderer Dank gilt Oberärztin Fr. Dr. M. Hindemith Wir stehen für Auskünfte / Beratungen jederzeit zur Verfügung OÄ Dr. M. Hindemith Sprechzeiten: nach telefonischer Vereinbarung (Frau I. Höber), , direkt : Marion.Hindemith@medizin.uni-leipzig.de