Das Geheimnis des Honig Urin Pathophysiologie des Diabetes mellitus. Oliver Urs von Haxthausen

Transkript

1 Das Geheimnis des Honig Urin Pathophysiologie des Diabetes mellitus Oliver Urs von Haxthausen

2 1550 v. Chr.: Erste Erwähnung von Symptomen eines Diabetes im Papyrus Ebers (Ägypten), 1873 in Theben von Georg Ebers entdeckt

3 ca. 300 vor Chr. bis 600 nach Chr. Indischer Arzt Susruta und Charaka: "Du hast einen Patienten, der Harn lässt wie ein brünstiger Elefant, dessen Harn süß schmeckt und die Ameisen und Insekten anlockt."

4 ca n Chr. Der griechische Arzt Aretaios von Kappadokien nannte als erster diese Erkrankung Diabetes mellitus. Die Ursache lag seiner Meinung nach im Magen. Folglich bestand die Therapie in der Reinigung des Magen mit Milchkuren, reinen Wein, Backobst und Abführmittel.

5 Begriffserklärung Diabetes mellitus: honigsüßer Durchfluss Ausscheidung von Glukose über die Niere Diabetes insipidus: wasserklarer Durchfluss Verminderte Produktion/Wirkung des ADH (antidiuretischen Hormons) das ist eine andere Geschichte

6 Paracelsus (Theophrastus Bombastus von Hohenheim) widerspricht der antiken Magen-Theorie. Der Alchimist vermutet ganz richtig eine Stoffwechsel-Störung. Er versucht die Krankheit mit Hungerkuren zu heilen.

7 Definition Erbliche, chronische Stoffwechselerkrankung, die auf einem absoluten oder relativen Mangel an Insulin beruht

8 2000 Jahre nach den Indern entdecken englische Ärzte das man Diabeteskranke am Harnschmecken erkennen kann. Das unappetitliche Verfahren behalten Ärzte lange bei. (Thomas Willis ( )

9 Dem Arzt Dobson gelang es im Jahre 1776 aus Urin von Diabetikern einen Rückstand zu gewinnen der wie Zucker schmeckte gelang es Francis Home eine Methode zum Nachweis von Zucker zu entwickeln. Er brachte durch Zusatz von Hefe den im Urin von Diabetikern enthaltenen Zucker zur Gärung und stellte nach beendeter Gärung fest, das der süße Geschmack im Urin verschwunden war. Der englische Arzt Rollo wies indirekt den Zucker im Blut nach. Rollo stellte fest, dass Blutproben von Gesunden nach 4 Tagen Spuren von Fäulnis zeigte. Das Blut von Diabetikern hingegen zeigte nach dieser Zeit noch keine Spuren von Fäulnis.

10 Durchbruch in der Diabetes-Forschung 1869: Paul Langerhans ( ) beschreibt erstmals eine inselförmige Zellstruktur in der Bauchspeicheldrüse (kann aber deren Funktion nicht klären).

11 Durchbruch in der Diabetes-Forschung Der Straßburger Pharmakologe und Internist Joseph Freiherr von Mering ( ) und der Internist Oskar Minkowski ( ) entfernen einem Hund die Bauchspeicheldrüse. Die Folgen sind übermäßiger Durst, große Harnmengen, Abmagerung trotz reichlicher Nahrungszufuhr. Der Hund verstirbt bald. Die beiden publizieren ihre Arbeit und stellen das Auftreten von Aceton im Harn heraus

12 Anatomie

13 Aufbau und Funktion des Pankreas

14 Geschichte : Isolierung des Insulin aus dem Pankreas und erste erfolgreiche Therapie beim Menschen (1922) (Nobelpreis 1925) Brunner hatte einfach den Pankreas zerkleinert und daraus einen Extrakt abgepreßt. Dabei zerstörten die Verdauungssäfte auch die Hormone. Banting und Best banden den Ausführungsgang der Bauchspeicheldrüse ab und das Organ verdaute sich selbst - mit Ausnahme der offenbar besonders geschützten Inselzellen. Mit dem so gewonnenen "Isletin" - wie Banting den Stoff nannte behandelten sie erfolgreich einen Hund. (Später erwirkte MacLeod, daß der neue Stoff den von Jean de Meyer 1909 kreierten Namen "Insulin" bekam)

15 Geschichte : Frederick Sanger Entschlüsselt die chemische Struktur des Insulins (Nobelpreis 1958)

16 Insulin - Aufbau Insulin Peptid bestehend: aus 2 Ketten (A+B) A-Kette: 21 Aminosäuren B-Kette: 30 Aminosäuren C-Kette: 35 Aminosäuren Human-Insulin unterscheidet sich nur gering von Schweine,- Rinderinsulin

17 Insulin bindet an Rezeptoren, die die Zelle aufnahmefähig für Glucose machen: Schlüssel-Schloss-Prinzip

18 1 Zellwand Insulin dockt am Insulinrezeptor an: Klingelknopf 2 Signal wird in der Zelle verstärkt 3 wenn Signal stark genug ist, wandert Glucosetransporter vom Inneren der Zelle an die Zelloberfläche 4 Glucosetransporter öffnet Zellwand und bringt die Glucose in die Zelle

19 Verarbeitung der Glucose in der Zelle Es stehen 3 Wege offen: 1 sofortiger Abbau zur Energiegewinnung (Glykolyse) 2 Umbau zu Speicherzucker (Glykogen), Lagerung in Muskel und Leber als sofort verfügbare Energie 3 Umbau zu Fett (Triglyceriden) als langfristige Energiereserve

20 Insulin Funktion Insulin fördert die Einlagerung von Fett in Fettzellen Insulin fördert den Aufbau von Eiweiß Insulin ein anaboles = aufbauendes Hormon

21 I nsulin - Wirk ung Glucose: Wichtigster Energieträger im menschlichen Organismus Regulation der Glukose-Konzentration durch: - Insulin (Reduktion des Blutzuckerspiegels) - Glucagon (Erhöhung des Blutzuckerspiegels) - Cortisol

22 I nsulin - Wirk ung - Kohle nhydrat e Fördert die Aufnahme von Glucose in die Zellen der meisten Gewebe Steigert den oxidativen Glucoseabbau (u.a. Glykolyse, Pentosephosphatweg) Erhöht die Glykogenbildung in der Leber und den Muskeln Verhindert den Glykogenabbau

23 I nsulin - Wirk ung - Fe t t e /Prot e ine Fette: Stimuliert die Bildung von Fetten aus Glucose Hemmt Abbau von Speicherfett aus den Fettzellen Proteine: Fördert Bildung von Proteinen aus Glucose ZENTRALE ROLLE IM STOFFWECHSEL

24 Zusammenfassung Insulin Körpereigenes Hormon Produziert in den B-Zellen der Langhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse (Insulin von den Inseln kommend ) Steigert den Transport von Glukose in die Skelettmuskel,und Fettzelle Steigert die Speicherung von Glucose in die Muskel,- und Leberzellen, bzw. hemmt den Abbau von Glucose Hemmt die Lipolyse (=Freisetzung von Fett aus den Fettzellen) Hemmt die Gluconeogenese (=Zuckerneubildung)

25 Pause

26 Diabetes mellitus = Insulinmangel Typ 1 Jugendlicher Diabetes (=absoluter Insulinmangel durch Autoimmunerkrankung mit Zerstörung der Beta-Zellen) Typ 2: Altersdiabetes (=relativer Insulinmangel durch Insulinresistenz) Typ 3: Genetische Defekte Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse Medikamente Infektionen Typ 4: Schwangerschaftsdiabetes

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28 Klassische Symptome Allgemeinsymptome: Müdigkeit, Leistungsminderung Hypoglykämien: (Unterzuckerung) Heißhunger, Schwitzen, Kopfschmerzen Hyperglykämien: (Überzuckerung) Polyurie, Durst, Polydipsie, Gewichtsverlust

29 Diabetes mellitus Typ 1 Fortschreitende Zerstörung der insulinbildenden B-Zellen der Langerhans schen Inseln des Pankreas Ursache: Zerstörung durch das körpereigene Immunsystem Genaue Ursache bis heute unklar - Typ 1-Diabetes hat nichts mit Süßigkeitenessen zu tun -

30 Diabetes mellitus Typ 1 Manifestationsalter: Typ 1-Diabetes kann in jedem Lebensalter entstehen, auch bei hochbetagten älteren Menschen meistens tritt er aber bereits im Kindes- und Jugendalter auf Manifestationsfaktoren beim Typ 1-Diabetes: Art der äußeren Faktoren noch ungeklärt Virus, Kuhmilch, Gluten oder viele andere Vermutungen

31 Diabetes mellitus Typ 1 Vererbungsrisiko bei Typ 1: 2-7 %, solange bei nur einem Elternteil Typ %, wenn beide Elternteile Typ-1 aufweisen Warum ist der Typ 1-Diabetes keine reine Erberkrankung? bei eineiigen Zwillingen tritt ein Typ 1-Diabetes nur in % der Fälle auf (=eineiige Zwillinge = identisches Erbgut) würde nur das Erbgut über den Diabetes entscheiden, müßten immer beide Zwillinge erkranken

32 Diabetes mellitus Typ 1 Nachweis des Autoimmunprozesses: einige vom Körper gebildete Abwehrstoffe (=Antikörper) gegen Zellen der Bauchspeicheldrüse kann man im Labor messen: Inselzell-Antikörper GAD-Antikörper IA2-Antikörper Anwendung: bei Unklarheit über den Diabetestyp (selten)

33 Folgen des Insulinmangels beim Typ 1-Diabetes Glucoseaufnahme in die Zellen unmöglich im Blut staut sich der Zucker, steigt immer höher ein Teil des Zuckers wird über den Urin ausgeschieden nimmt dabei aber Wasser mit zunehmende Austrocknung des Körpers, Durst

34 Folgen des Insulinmangels beim Typ 1-Diabetes Energiegewinnung aus Glucose unmöglich Energiegewinnung erfolgt aus Fett und durch Eiweißabbau (Gewichtsverlust, Kachexie) ohne Insulin gelingt der Fettabbau nicht vollständig Ketone häufen sich an Übersäuerung des Blutes mit Elektolytentgleisung Koma

35 Symptome des Typ 1-Diabetes starker Durst (Polydipsie) Geri Winkler, Typ I Diabetiker, bezwang den Mount Everest große Urinmengen (Polyurie) Gewichtsverlust bei genügend Nahrung Müdigkeit Konzentrationsschwäche Sehstörungen Infektanfälligkeit Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen Bewußtseinseintrübung, Koma Anfangs schleichend, später immer stärker: G

36 Besonderheiten des Typ 1-Diabetes Ausgeprägte Gewichtsabnahme innerhalb kurzer Zeit Austrocknung Erbrechen, Wadenkrämpfe, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen Plötzliche scheinbar grundlose Bewusstlosigkeit oft Initialsymptomatik

37 Diagnosestellung des Typ 1-Diabetes Blutzuckermessung bei Auftreten der Symptome ist der Blutzucker so hoch, dass die Diagnose zweifelsfrei gestellt werden kann

38 Diagnostik BZ-Werte

39 Therapie des Typ 1-Diabetes immer eine Insulintherapie bei Koma zuerst intravenös (Perfusor) ohne Koma sofort subkutan Tabletten sind beim Typ 1-Diabetes unwirksam (Tabletten nutzen das körpereigene Insulin, das beimtyp 1Diabetes kaum noch vorhanden ist und in der Folge komplett verschwindet)

40 Bis zur Entdeckung des Insulins war die Zuckerkrankheit eine unheilbare Krankheit, an der man rasch verstarb. Zuckerkrankheit war damals vergleichbar mit vielen Krebsformen von heute Einzige Behandlungsmöglichkeit der Zuckerkrankheit waren verzweifelte Diäten

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42 Therapie des Typ 1-Diabetes Ernährung: keine spezielle Diät, keine Diätprodukte aber Abschätzen des Kohlenhydratgehaltes der Mahlzeit zur Insulindosierung Menschen mit Typ 1-Diabetes müssen nicht ihren Tagesablauf an einen Diätplan anpassen können in Grenzen frei essen

43 Therapie des Typ 1-Diabetes Insulintherapie: sog. intensivierte Insulintherapie täglich 4-6 Insulininjektionen oder Insulinpumpentherapie Insulintherapie versucht die Verhältnisse der gesunden Bauchspeicheldrüse nachzuahmen

44 Insulinsekretion beim Gesunden (schematisch): Postprandiale Spitzen Basalsekretion

45 intensivierte Insulintherapie (ICT):

46 Therapie des Typ 1-Diabetes besonders schwierig wird die Therapie bei: Fieberhaften Infekten: Insulinbedarf Schwangerschaft: strikt normaler BZ nötig Operation: Nüchtern bleiben, Insulinbedarf

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48 Zusammenfassung Insulin Körpereigenes Hormon Produziert in den B-Zellen der Langhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse (Insulin von den Inseln kommend ) Steigert den Transport von Glukose in die Skelettmuskel,und Fettzelle Erstmanifestation im Jugendalter, muss aber nicht Genetische Komponente mit Zusatzfaktoren nötig Immer eine Insulintherapie, Keine spezielle Diät

49 Typ II

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51 Große regionale Unterschiede: -Japan 1%, -Pima 34% 7 von 10 Staaten mit den höchsten Anzahl Diabetiker sind Entwicklungsländer

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53 Häufigkeit des Diabetes in Deutschland Bevölkerung Menschen mit bekanntem Diabetes *) Ernährungstherapie Tabletten Tabletten + Insulin Insulin *) dazu kommen ca Menschen mit unerkanntem Diabetes

54 Häufigkeit und Manifestationsalter des Typ 2-Diabetes mehr als 90 % der Menschen mit Diabetes weisen einen Typ 2-Diabetes auf der Typ 1-Diabetes macht nur 5 % aus früher war der Typ 2-Diabetes eine typische Erkrankung des alten Menschen heute beginnt der Typ 2-Diabetes immer früher und tritt auch bei (übergewichtigen) Jugendlichen auf

55 Typ 2-Diabetes entsteht, wenn zu einer Erbanlage zwei Faktoren hinzukommen: Überernährung Bewegungsmangel

56 Thrifty Genotype-Hypothese: (thrifty = sparsam, haushälterisch) Die Erbanlagen, die heute einen Typ2-Diabetes begünstigen, sicherten bei knappem Nahrungsangebot das Überleben Beispiel: Pima-Indianer in den USA jahrhundertelang optimal an Leben in Prärien angepaßt unter heutiger (Über-)Ernährung > 50 % Diabetes

57 Genetik beim Typ 2-Diabetes Typ 2-Diabetes ist im Unterschied zum Typ-1 eine hochgradig erbliche Krankheit: bei eineiigen Zwillingen fast 100 % Konkordanz Erkrankungsrisiko für Typ 2-Diabetes, wenn in der Familie erstgradige Angehörige Diabetiker sind: gestörte Glucosetoleranz: % manifester Diabetes : %

58 Genetik beim Typ 2-Diabetes Erbanlagen allein machen keinen Typ 2-Diabetes! Es müssen zusätzlich Manifestationsfaktoren hinzutreten Die wichtigsten sind: Bewegungmangel Überernährung Diese Manifestationsfaktoren könnten vermieden werden

59 Ernährung war bisher immer mit Bewegung verbunden Neuzeitliche Naturvölker: Männer legen täglich km zurück Frauen legen täglich 9 km zurück Menschen in Industrienationen: Gehstrecke täglich m

60 Alltägliche Überernährung:

61 Alltägliche Überernährung:

62 Risikofaktor Bauchumfang:

63 Pathophysiologie Typ 2-Diabetes ist charakterisiert durch: nachlassende Insulinwirkung = Insulinresistenz später auch nachlassende Insulinbildung

64 Wie kann man sich Insulinresistenz vorstellen? Insulin dockt am Rezeptor an der Zellwand an; der Rezeptor funktioniert und gibt das Signal an das Zellinnere weiter die Verstärkung des Signals in der Zelle funktioniert nicht unzureichende Aktivierung des Glucosetransporters

65 Pathophysiologie Den Verlust an Insulinwirkung gleicht das Pankreas aus, indem es immer mehr Insulin produziert Es wird immer mehr halbfertiges Insulin (Proinsulin) ins Blut abgegeben Proinsulin hat nur 5 % der Wirkung von Insulin Proinsulin schädigt die Blutgefäße Ständige Überlastung führt nach Jahren zum vorzeitigen Verschleiß und zu abnehmender Insulinproduktion des Pankreas

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67 Glukose-Toleranz-Test (OGTT) 10 h vorher nüchtern Vermeidung von Störfaktoren (z. B. Infektion) Glukoselösung mit 75 g Glucose (Zuckerwasser) oral nach Blutabnahme BZ Messung nach 120 min (Werte siehe letzte Folie) Indiziert nur bei unklaren Fällen

68 HbA1c Glykosyliertes (mit Glukose verbundenes) Hämoglobin Kontrolle der Langzeit-BZ-Einstellung (4 Wochen = Lebensdauer eines Erythrozyten) Für die Diagnostik nicht geeignet Normalwert bis ca. 5,6 % HbA1c Andere Laborwerte C Peptid, Glukose im Harn, Ketone im Harn

69 Diagnose des Typ 2-Diabetes Typ 2-Diabetes macht zu Beginn kaum Beschwerden ganz anders als bei Typ 1-Diabetes Diagnose Typ 2-Diabetes ist oft ein Zufallsbefund frühe Veränderungen lassen sich im Zuckerbelastungstest (75 g-ogtt) nachweisen in späteren Phasen gelingt die Diagnose oft durch Messung des BZ nüchtern oder im Tagesverlauf

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71 Therapie des Typ 2-Diabetes Die 3 ersten Therapieschritte sind: 1. mehr Bewegung Spazierengehen Treppe statt Fahrstuhl eine Haltestelle eher aussteigen weit hinten am Parkplatz parken Schwimmen, Nordic Walking 2. Gewicht abnehmen 3. Schulung

72 Ernährung beim Typ 2-Diabetes Auch der Mensch mit Typ 2-Diabetes benötigt keine Diät im klassischen Sinn Die Ernährung muss auf der Art der Behandlung abgestimmt sein Nicht allen Menschen mit Diabetes pauschal 12 BE geben: nur wer abnehmen will, erhält unterkalorische Kost Normalgewichtige erhalten so viel kcal / BE wie es ihrem Bedarf entspricht

73 Anforderungen an die Ernährung je nach Therapie: 1. Reine Ernährungstherapie Keine Unterzuckerungen möglich (keine Tbl., kein Insulin) kcal einsparen bei Übergewicht rasch resorbierbare Kohlenhydate meiden machen starken BZ-Anstieg komplexe Kohlenhydrate bevorzugen keine feste Anzahl von Mahlzeiten notwendig keine Diätprodukte notwendig

74 Anforderungen an die Ernährung je nach Therapie: 2. BZ-senkende Tabletten ohne Hypoglykämiegefahr Metformin, Acarbose, Sensitizer wie bei reiner Ernährungstherapie

75 Anforderungen an die Ernährung je nach Therapie: 3. BZ-senkende Tabletten mit Hypoglykämiegefahr / Insulin Sulfonylharnstoffe, Glinide, alle Insuline bei Auslassen einer Mahlzeit Unterzuckerung möglich wie bei reiner Ernährungstherapie aber: feste Kohlenhydratmenge pro Mahlzeit aber: feste Uhrzeiten der Mahlzeiten

76 Therapie des Typ 2-Diabetes Erst wenn Bewegung, Gewichtsreduktion und Schulung nach 1-2 Quartalen nicht ausreichend gewirkt haben: orale Antidiabetika (Tabletten) Insulin

77 Therapieziele (außer bei Schwangeren) Lebensqualität sicherstellen Folgeschäden vermeiden Blutzucker nüchtern und vor Mahlzeiten mg/dl vor dem Schlafengehen mg/dl nach Mahlzeiten mg/dl HbA1c nahe am Normbereich, möglichst < 6,5 %, ohne dass schwere Unterzuckerungen auftreten auf keinen Fall > 7,5 % tolerieren

78 orale Antidiabetika ohne Unterzuckerungsgefahr 1. Acarbose (Glucobay ) hemmt die Aufspaltung von Kohlenhydraten im Darm dadurch gelangen weniger Kohlenhydrate ins Blu günstig: geringerer BZ-Anstieg nach dem Essen ungünstig: macht Blähungen

79 orale Antidiabetika ohne Unterzuckerungsgefahr 2. Metformin (Glucophage und viele andere Namen) fördert die Aufnahme von KH in die Zellen hemmt Freisetzung von Speicherzucker aus der Leber vor Operationen absetzen vor Untersuchung mit Kontrastmittel absetzen

80 orale Antidiabetika ohne Unterzuckerungsgefahr 3. Sensitizer (Actos, Avandia ) Verringern die Insulinresistenz verursachen Flüssgkeitseinlagerung im Körper (Ödeme), daher nicht bei Herzschwäche einsetzbar

81 orale Antidiabetika mit Unterzuckerungsgefahr 1. Sulfonylharnstoffe Glibenclamid(Euglucon und viele andere Namen) Glimepirid (Amaryl ) fördern Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse bei Auslassen einer Mahlzeit Unterzuckerungsgefahr können bei eingeschränkter Nierenfunktion tagelange Unterzuckerungen auslösen wirkend nicht beim Typ 1-Diabetes Pankreas produziert kein Insulinmehr verlieren beim Typ 2 Jahr für Jahr an Wirkung Insulinproduktion wird immer geringer

82 orale Antidiabetika mit Unterzuckerungsgefahr 2. Glinide Repaglinid Nateglinid (NovoNorm ) (Starlix ) wirken wie Sulfonylharnstoffe Wirkung setzt aber schneller ein Wirkung hält nur ca. 3 Stunden an wirken ähnlich wie Insulin zu den Mahlzeiten aber nur so lange, wie das Pankreas Insulin bildet

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84 Sonstige Therapie des Typ 2-Diabetes Menschen mit Typ 2-Diabetes haben neben der Blutzuckererhöhung erhöhten Blutdruck erhöhte Blutfette oft unerkannte Durchblutungsstörungen Herzkranzgefäße (Gefahr Herzinfarkt) Gehirn (Gefahr Schlaganfall) Beine (Gefahr Amputation) Neben der Blutzuckersenkung müssen auch die übrigen Krankheiten erkannt und behandelt werden

85 Zusammenfassung Therapie Diabetes Typ-2 Diät (!) Körperliche Aktivität Medikamente ( Tabletten oder Spritzen ) Patientenschulung und Überwachung (z. B. Augenbefund) Prophylaxe und Therapie von Komplikationen (z. B. spezielles Schuhwerk)

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88 Primärprävention, Finnish Prevention Study 2001 Tuomilehto et al., 58% Durchschnitt, 100% Maximalpunktzahl

89 Sekundärprävention, Steno-2 Studie 1999 Gaede et al., -47% Herz/Hirn, -39% Nieren, -42% Augen, -37% Nerven

90 Tertiärprävention, PROactive 2005 Dormandy et al., -16% alle Todesfälle, nicht tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall

91 Medikament Wirkungsmechanismus Mögliche Nebenwirkungen Typische Indikationen Sulfonylharnstoffe: Glibenclamid, Glimepirid, Glibornurid, Gliquidon, Gliclazid, Glisoxepid Tolbutamid Steigerung der Insulinfreisetzung aus Inselzellen der Bauchspeicheldrüse Unterzuckerung Gewichtszunahme selten: Allergie Normal- bis leicht übergewichtige Diabetiker Typ II Biguanide: Metformin Hemmung der körpereigenen Zuckerproduktion vor allem in der Leber. Verbesserung der Insulinempfindlichkeit vor allem der Muskeln. Übelkeit, Durchfall, metallischer Geschmack. selten: Lactatazidose Übergewichtige Diabetker Typ II Glinide: Nateglinid, Repaglinid wie Sulfonylharnstoffe wie Sulfonylharnstoffe wie Sulfonylharnstoffe Alpha-Glucosidase-Hemmer: Acarbose, Miglitol Verzögerung der Zuckeraufnahme aus dem Darm ins Blut (durch Hemmung der Aufspaltung von Zuckerketten im Dünndarm) Blähungen, Flatulenz, Durchfall Reservemedikament bei übergewichtigen Diabetikern Typ II Glitazone: Pioglitazon, Rosiglitazon Verbesserung der Insulinwirkung an Fett- und Muskelzellen Gewichtszunahme, Wassereinlagerungen Insulinresistenz bei Diabetes Typ II

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