Besonderheiten der Primär- und Sekundärprävention der KHK bei Patienten mit Diabetes mellitus Nikolaus Marx

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1 Besonderheiten der Primär- und Sekundärprävention der KHK bei Patienten mit Diabetes mellitus Nikolaus Marx Medizinische Klinik I Klinik für Kardiologie, Pneumologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin

2 Atherogenese und akutes Koronarsyndrom

3 Plaqueruptur und Thrombusformation Davies Plaque rupture causes most acute myocardial infarctions Plaquethrombogenität Plaquevulnerabilität

4 Multiple Plaquerupturen bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom 30 % Number of ruptured plaques distinct from the culprit lesion Nicht jede Plaqueruptur führt zum akuten Koronarsyndrom Rioufol et al., Circulation 2002;106:

5 Vulnerable Plaque Vulnerables Blut Vulnerables Myokard Der vulnerable Patient

7 Vulnerables Gefäß Heß, Marx, Lehrke. European Heart Journal Supplements (2012) 14; B4 B13

9 Vulnerables Blut Heß, Marx, Lehrke. European Heart Journal Supplements (2012) 14; B4 B13

10 Diabetes und Fibringerinnsel Kontrolle Tissue factor FXIII FVII:c Diabetes Diabetes PAI-1 Fibrinogen Hess K et al. Thromb Haemost ;105:S43-54 Seite

11 Blutzuckereinstellung und Fibrinstruktur / Fibrinolyse bei Diabetes HbA1C 10.0% HbA1C 8.5% Kindly provided by Peter Grant

12 Blutzuckereinstellung und Fibrinstruktur / Fibrinolyse bei Diabetes HbA1C 10.0% HbA1C 8.5% Kindly provided by Peter Grant

14 Vulnerables Myokard Heß, Marx, Lehrke. European Heart Journal Supplements (2012) 14; B4 B13

15 Der vulnerable Patient mit Diabetes Hyperglycemia Adipose tissue-derived inflammation Associated cardiovascular risk factors Metabolic changes Oxidative stress Endothelial dysfunction Hyperglycemia TF expression Fibrinogen VWF and FVIII Platelet dysfunction Decreased NO Production TF expression IFNγ IL-6 PAI-1 Denser clot structure / hypofibrinolysis Circulation Adipose tissue Increased shedding Endothelial dysfunction Adhesion molecules Chemokines Tissue factor Endothelium-dependent vasodilation Fatty streaks VSMC migration VSMC proliferation Platelet-derived mediators Complicated lesions Macrophages T-cells Necrotic lipid core Tissue factor Plaque vulnerability Plaque thrombogenicity Inflammation Vulnerable blood Increase of Microparticles Vessel Blood Myocardium Autonomic neuropathy Parasympathtic nerve demyelinisation Neuropathy Impaired Repolarisation ROS ROS ROS Ca Ca Ca Heß, Marx, Lehrke. European Heart Journal Supplements (2012) 14; B4 B13 Micro Angiopathy AGE deposition NO, ROS Endothelial dysfunction AGE AGE ROS Cardiac metabolism Insulin resistance Shift in cardiac substrate utilization Increase oxygen demand Mitochondrial uncoupling, ROS Hyperplasia, Apoptosis, Fibrosis Ca overload Seite 15

16 2013 ESC Guidelines on Diabetes, Pre-diabetes and Cardiovascular Diseases Developed in Collaboration with EASD Management of cardiovascular disease in diabetes

17 Reduktion des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Diabetes mellitus Dyslipidämie Hyperglykämie Hypertonie Thrombopathie

19 Therapie der Dyslipidämie Dyslipidämie bei Diabetes Large VLDL Large LDL Small dense LDL Large HDL 2 Small HDL 3 Normales Lipidprofil Large VLDL 1 (TG) Large LDL Small dense LDL Large HDL 2 Small HDL 3 Diabetes mellitus Statine Fibrate Niacin

20 Rel. Risikoreduktion % Wirkung einer Statintherapie auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Diabetes mellitus Metaanalyse aus 14 randomisierten Studien mit Patienten (CTT) Relative Risikoreduktion pro 40 mg/dl LDL-Cholesterin 0 Gesamtmortalität Kardiovaskuläre Ereignisse Patienten Follow-Up: 4,3 J Diabetesdauer: 4,3J 3 Kearney et al. Lancet. 2008;371:

21 Zielwerte für LDL-Cholesterin ESC 2011 Sehr hohes Risiko Bekannte KHK, Z.n. Myokardinfarkt, Z.n. ischämischem Schlaganfall, pavk, dokumentierte atherosklerotische Gefäßerkrankung Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus; Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus und Endorganschäden (Mikroalbuminurie) Patienten mit moderater bis schwerer Nierenschädigung (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) Risikoscore 10% Hohes Risiko Starke Erhöhung einzelner Risikofaktoren (familiäre Hyperchol. oder ausgeprägte Hypertonie) Risikoscore 5 10 % Moderates Risiko Risikoscore 1 5 % Niedriges Risiko Risikoscore < 1 % LDL-Chol. Zielwert (IA) : < 70 mg/dl oder > 50% LDL-Senkung LDL-Chol. Zielwert (IIB) : < 100 mg/dl LDL-Chol. Zielwert (IIB) : < 115 mg/dl Reiner Z et al, Eur Heart J 2011, 32(14):

22 Recommendations for lipid control in patients with diabetes Recommendations Class Level Statin therapy is recommended in patients with T1DM and T2DM at very high risk (i.e. if combined with documented CVD, severe CKD or with one or more CV risk factors and/or target organ damage) with an LDL-C target of <1.8 mmol/l (<70 mg/dl) or at least a 50% LDL-C reduction if this target goal cannot be reached. I A Statin therapy is recommended in patients with T2DM at high risk (without any other CV risk factor and free of target organ damage) with an LDL-C target of <2.5 mmol/l (<100 mg/dl). Statins may be considered in T1DM patients at high risk for cardiovascular events irrespective of the basal LDL-C concentration. It may be considered to have a secondary goal of non HDL-C <2.6 mmol/l (<100 mg/dl) in patients with DM at very high risk and of <3.3 mmol/l (<130 mg/dl) in patients at high risk. Intensification of statin therapy should be considered before the introduction of combination therapy with the addition of ezetimibe. The use of drugs that increase HDL-C to prevent CVD in T2DM is not recommended. III A I IIb IIb IIa A C C C

24 Therapie der Hypertonie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes ESC and EASD Guidelines 2007 Diabetiker mit Hypertonie Diabetiker mit Mikroalbuminurie und / oder manifester Nephropathie Zielbereich systolisch diastolisch unter 130 unter 80 unter 125? unter 75

25 Wirkung einer intensiven Blutzuckersenkung auf makrovaskuläre Ereignisse bei Typ 2 Diabetes: The ACCORD Blood Pressure Trial 4733 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus ADVANCE Study Intensive Therapie Ziel-RR: < 120 mmhg Follow-up: 4,7 Jahre Standardtherapie Ziel-RR: < 140 mmhg Kombinierter Endpunkt: CV-Tod, Infarkt, Schlaganfall

26 Wirkung einer intensiven Blutzuckersenkung auf makrovaskuläre Ereignisse bei Typ 2 Diabetes: The ACCORD Blood Pressure Trial Systolic Pressures (mean + 95% CI) Average after 1 st year: Standard vs Intensive, Delta = 14.2

27 Patients with Events (%) Patients with Events (%) Wirkung einer intensiven Blutzuckersenkung auf makrovaskuläre Ereignisse bei Typ 2 Diabetes: The ACCORD Blood Pressure Trial Primärer Endpunkt (CV-Tod, Infarkt, Schlaganfall) Tödl. / nicht-tödl. Schlaganfall HR = % CI ( ) 15 HR = % CI ( ) NNT for 5 years = Years Post-Randomization Years Post-Randomization

28 Wirkung einer intensiven Blutzuckersenkung auf makrovaskuläre Ereignisse bei Typ 2 Diabetes: The ACCORD Blood Pressure Trial Nebenwirkungen Intensive N (%) Standard N (%) Serious AE 77 (3.3) 30 (1.3) < Hypotension 17 (0.7) 1 (0.04) < Syncope 12 (0.5) 5 (0.2) 0.10 Bradycardia or Arrhythmia 12 (0.5) 3 (0.1) 0.02 Hyperkalemia 9 (0.4) 1 (0.04) 0.01 Renal Failure 5 (0.2) 1 (0.04) 0.12 ESC 2013: - bei Patienten mit Typ 2 Diabetes sollten ein Ziel- Blutdruck < 140 / 85 mmhg angestrebt werden egfr ever <30 ml/min/1.73m 2 99 (4.2) 52 (2.2) <0.001 Any Dialysis or ESRD 59 (2.5) 58 (2.4) 0.93 Dizziness on Standing 217 (44) 188 (40) 0.36 P

30 Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. Ziel: Untersuchung des Benefits bzw. Schadens einer niedrig dosierten Aspirintherapie bei Patienten mit Diabetes mellitus ohne kardiovaskuläre Erkrankungen (Primärprävention!) Metaanalyse aus 6 randomisierten Statin-Studien Einschlußkriterien: randomisierte, placebo-kontrollierte Studien; Patienten mit Diabetes mellitus Follow-Up: 3,6 10,1 Jahre Endpunkte: Gesamtmortalität; kardiovaskuläre Mortalität; Myokardinfarkt, Schlaganfall De Berardis et al. BMJ.2009;339:b

31 Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. Rel. Risiko (%) Ergebnis: keine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse oder der Gesamtmortalität; im Trend deutlich erhöhte Blutungsrate Effekte nicht signifikant De Berardis et al. BMJ.2009;339:b

32 Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. Anstieg der Blutungsrate bei Patienten > 70 Jahre Bei einer insgesamt 10%igen Risikoreduktion für alle Ereignisse unter Aspirin, müssen 1000 Patienten für ein Jahr behandelt werden, um 1 oder 2 Ereignisse zu verhindern. Aber: Pro Jahr treten unter Aspirin bei 1000 behandelten Patienten 1 bis 2 schwere Blutungen auf De Berardis et al. BMJ.2009;339:b

33 Recommendation for antiplatelet therapy in people with diabetes Recommendations Class Level Antiplatelet therapy with aspirin in DM-patients at low CVD risk is not recommended. III A Antiplatelet therapy for primary prevention may be considered in high risk patients with DM on an individual basis. IIb C Aspirin at a dose of mg/day is recommended as secondary prevention in DM. I A A P2Y 12 receptor blocker is recommended in patients with DM and ACS for 1 year and in those subjected to PCI (duration depending on stent type). In patients with PCI for ACS preferably prasugrel or ticagrelor should be given. Clopidogrel is recommended as an alternative antiplatelet therapy in case of aspirin intolerance. I I A B

35 Patients with events (%) UKPDS: Blutzuckerkontrolle und Indidenz akuter Myokardinfarkte bei Typ 2 Diabetikern Myocardial infarction (p=0.052) 10 0 Intensive treatment (n=2729) Conventional treatment (n=1138) Time from randomization (years) UKPDS-Group, Lancet 1998; 352:

36 Wirkung einer intensiven Blutzuckersenkung auf mikro- und makrovaskuläre Ereignisse Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus ADVANCE Study Intensive Therapie Ziel-HbA1c: < 6,5 % Follow-up: 4,3 Jahre Standardtherapie Ziel-HbA1c: Nach lokalen Leitlinien Kombinierter Endpunkt aus makro- und mikrovaskul. Ereignissen

37 Wirkung einer intensiven Blutzuckersenkung auf mikro- und makrovaskuläre Ereignisse ADVANCE Study

38 Effekte einer Blutzuckersenkung auf makro- und mikrovaskuläre Ereignisse Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus randomisiert auf Standard-BZ-Einstellung oder HbA1c < 6,5 % Makrovaskuläre Ereignisse (CV-Tod, Infarkt, Schlaganfall) Mikrovaskuläre Ereignisse (Nephropathie, Retinopathie) HbA1c 7,3% HbA1c 7,3% HbA1c 6,5% HbA1c 6,5% The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:

39 Patients with events (%) Number of patients Effects of intensive glucose lowering in T2DM ACCORD Standard therapy Intensive therapy Death from any cause HR (CI) 1.22 (1.01, 1.46) p= Years 0 Gerstein et al. N Engl J Med 2008;358:

40 Glycaemic control individualised care HbA1c <53 mmol/mol (7.0%) HbA1c mmol/mol ( %) in selected patients with short disease duration long life expectancy no significant cardiovascular disease HbA1c <58 64 mmol/mol ( %) in elderly patients with long-standing and/or complicated disease All targets to be achieved without hypoglycaemia or other adverse effects

41 Zielwerte Lebensstil-Modifikation Blutzuckerkontrolle (HbA1c) Generell < 7.0% Auf individueller Basis < % Thrombozytenhemmung Pat mit CV-Erkrankungen ASA mg/d Blutdruckkontrolle < 140/85 mmhg Bei Nephropathie: syst <130mmHg Lipidkontrolle (LDL-C) Sehr hohes Risiko < 70mg/dL Hohes Risiko <100 mg/dl oder 50%

42 Besonderheiten der Primär- und Sekundärprävention der KHK bei Patienten mit Diabetes mellitus? Patienten mit Diabetes mellitus sind vulnerable Patienten Folgende Zielwerte sollten erreicht werden: HbA1c < 7%, aber individualisierte Therapie RR < 140/85 mmhg LDL-Chol. < 70mg/dL bei sehr hohem Risiko ASS vor allem in der Sekundärprävention

43 DANKE für Ihre Aufmerksamkeit!

44 Reduktion des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Diabetes mellitus Update 2014 Dyslipidämie: LDL < 70 mg/dl Grad der Effektivität Hypertonie: RR < 140/85 mmhg Hyperglykämie: HbA1c < 6,5-7 %

45 Metformin und Angiographie Metformin Keine überzeugende Evidenz, die eine günstige Wirkung einer Pausierung der Metformin-Therapie vor Koronarangiographie belegen würde ESC Guidelines 2013: