BZ-Messgeräte / Point-of-Care- Testung bei Diabetes

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1 BZ-Messgeräte / Point-of-Care- Testung bei Diabetes Dr. med. Guido Freckmann Institut für Diabetes-Technologie Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbh an der Universität Ulm

2 Point-of-Care-Testung Testung in der Arztpraxis, Ambulanz, am Krankenbett

3 Präanalytik - Probenmaterial Material: arteriell / venös: +/-8% Vollblut / Plasma +/-11% natives Vollblut: Glukoseabbau durch anaerobe Glykolyse (-7% / h) Blutzuckerselbstmessung Kapillarblut POCT-Messung (unit Use) venöses Blut oder Kapillarblut Labor-Messung venöses Plasma Quelle Grafik: Kursbuch Diabetologie, Hrsg.:Nauck, Brabant, Hauner, S.51

4 DDG Praxisempfehlung: Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus Diagnose: Messung von Glukose und HbA1c standardisierte und qualitätsgesicherte Labormethoden Messung der Glukose im venösen Plasma ist Goldstandard präanalytische Lagerung Blutprobe glykolytischer Abbau von Glukose verhindern: - Röhrchen nach Blutentnahme auf Eis, innerhalb von 30 Min zentrifugieren, - oder Glykolyse mit Citrat plus Fluorid hemmen(fluorid reicht nicht) Kerner W, Brückel J. Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes Mellitus Diabetologie 2012; 7: S84 S87

5 Geeigneter Probenversand Optimal: Plasma-Röhrchen abnehmen und innerhalb von min zentrifugieren Fluorid & Zitrat EDTA Röhrchen abnehmen (z.b: VenoSafe Glycemia/ Terumo, GlucoEXACT Monovette/ Sarstedt, Kabevette G & Primavette S/ KABE Labortechnik, Nümbrecht) Transport ins Labor

6 GDM-Diagnose: DDG Praxisempfehlung: Gestationsdiabetes mellitus (GDM) Diagnostik, Therapie u.nachsorge Ausschließlich venös Plasma direkt; Vollblut Umrechnung in Plasmawerte (Faktor 1,11 (+11%) oder plasmakalibriertes Messsystem Handmessgeräte zur kapillären Blutglukosemessung sind abzulehnen. Umrechnung von kapillär gemessene in venöse Werte ist unzulässig. POCT Unit Use: vom Hersteller zur Diagnostik ausdrücklich vorgesehen Anforderungen an die Messqualität nach der Richtlinie der Bundesärztekammer (RiLiBÄK) RiLiBÄK: Interne und zusätzlich externe Qualitätssicherung (auch bei POCT unit-use in der Arztpraxis) Kleinwechter H et al. Gestationsdiabetes mellitus (GDM) Diagnostik, Therapie u. Nachsorge Diabetologie 2012; 7: S174 S184

7 Point-of-Care-Testung Patientennahe Sofortdiagnostik: keine Probenvorbereitung, Einzelprobenmessungen, unmittelbare Ableitung therapeutischer Konsequenzen Qualitätskontrolle ist für hohe Messgenauigkeit wichtig, insbesondere beim Diagnostischen Einsatz

8 Präzision + Richtigkeit Genauigkeit ISO :1993, ISO , ISO 15197:2003 mangelnde Richtigkeit schlechte Präzision hohe Richtigkeit schlechte Präzision Hohe Genauigkeit mangelnde Richtigkeit hohe Präzision hohe Richtigkeit hohe Präzision

9 RiliBÄK Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen A:Grundlegende Anforderungen an die Qualitätssicherung Struktur, Organisation, Personal. QM-System B: Qualitätssicherung quantitativer laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen Interne Qualitätssicherung (Kontrollprobenmessung) Externe Qualitätssicherung (Ringversuche 1x Quartal)

10 RiliBÄK: Interne Qualitätssicherung Patientennahe Sofortdiagnostik mit Unit-use-Reagenzien Unit-use-Reagenzien: für Einzelbestimmung, mit einer Untersuchung verbraucht Qualitätskontrolle nach Herstellerangaben Kontrolle durch elektronischen/ physikalischen Standard 1 x täglich Messung Kontrollprobe: einmal wöchentlich mind. 2 unterschiedliche Zielbereiche max. Abweichung vom Zielwert: 11% Geräte ohne elektron./physik. Standard oder andere integrierte Prüfung: Messung Kontrollprobe: mind. 2 x täglich, spätestens nach 16 h mind. 2 unterschiedliche Zielbereiche max. Abweichung vom Zielwert: 11% Messabweichung, quadratischer Mittelwert Der quadratische Mittelwert der Messabweichung ist ein Maß für die Streuung der Messwerte um den (konventionellen) wahren Wert der Messgröße (hier: Zielwert der Kontrollprobe).

11 RiliBÄK: Externe Qualitätssicherung Ringversuche Labordiagnostik: Glukose Pro Quartal 1 Ringversuch (2 Proben) max. zulässige Abweichung vom RMW: 15% Patientennahe Sofortdiagnostik für Glukose, mit Unit-use-Reagenzien In Praxen keine Ringversuchspflicht nach RiliBÄk Einrichtungen mit Zentrallabor keine Ringversuchspflicht wenn Zentrallabor interne Kontrolle durchführt Cave: Wenn Geräte zur (GDM) Diagnose eingesetzt werden besteht Ringversuchspflicht Pro Quartal 1 Ringversuch (2 Proben) max. zulässige Abweichung vom RMW: 15% Literatur: Richtlinie_Basisanerkennung_DDG.pdf Kleinwechter H et al. Gestationsdiabetes mellitus (GDM) Diabetologie 2012; 7: S174 S184 Kerner W, Brückel J. Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes Mellitus Diabetologie 2012; 7: S84 S87

12 Ringversuchsergebnisse - Glukose Ergebnisdarstellung im Youdendiagramm und tabellarisch Quelle:

13 Stoffwechselselbstkontrolle Aufgaben der Stoffwechselselbstkontrolle: Grundlage jeder Patientenautonomie ermöglicht die Überwachung des Stoffwechsels ermöglicht die Erkennung von Krisen und Notfällen ermöglicht eine anhaltend flexible Therapieanpassung Schrittfolge des Diabetes-Selbstmanagements: 1. Wissen (messen) was los ist 2. Verstehen und Bewerten der Befunde 3. Folgerichtig geplantes, korrigierendes Handeln orientiert an Kenngrößen Kursbuch Diabetologie, 1. Auflage 2005 Kapitel: Selbstkontrolle und Konsequenzen..

14 Keton-Test Urinstix Mehrmals BZ über 240mg/dl oder V.a. Ketoazidose Pumpenpatienten: bei Nadel- oder Katheterproblem kann Ketoazidose bereits nach 2-4 h beginnen Symptome: Bauchschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Muskelschmerz, Müdigkeit Foto: Dr.A.Thomas

15 Blutzuckerselbstkontrolle 1993 The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus The Diabetes Control and Complications Trial Research Group

16 Blutzuckerselbstmesssysteme Messgröße Aus der chemischen Reaktion ergibt sich die Messgröße - Farbreaktion (photometrische Messung) - Elektronen (elektrochemische Messung) Glukose Mediator ox 2 Elektronen Elektrode Glukonolakton Enzym Mediator red Indikator

17 Blutzuckerselbstmesssysteme Code-Erstellung Übersetzung der Messgröße (Farbreaktion oder Elektronenstrom) in eine Glukose-Konzentration Code-Erstellung durch Vergleich mit Referenzmessverfahren Kalibrierung - Vollblut / Plasma - Venenblut / Kapillarblut

18 Systeme zur Blutzuckerselbstkontrolle - Technische Daten Enzym: GOD oder GDH Kalibration: Plasma (Vollblut) Blutvolumen: ~0.3-2 µl Messzeit: ~4-10 s Hämatokrit Bereich: ~30-55 % Temperatur: ~10-40 C Quelle: Bilder von diversen Hersteller- und Vertreiber- Homepages

19 Stechhilfen - Lanzettenwechsel Schwarz P: Blutzuckerselbstkontrolle Komplikationen bei der Mehrfachbenutzung steriler Einmallanzetten Diabetes aktuell 2009; 7(9):245 neu 1 x benutzt 4 x benutzt 6 x benutzt 8 x benutzt 8 x benutzt gereinigt 1 mal 2-4 mal 5-7 mal 8-10 mal mal 14 mal und mehr Total (n = 966) 10% 19% 22% 25% 5% 16% Koschinsky T: Blutzuckerselbstmanagement- Report Diabetes, Stoffwechsel, Herz 2007;16:

20 Voraussetzungen für Blutzuckermesssysteme Blutzuckermessgeräte sollen im Alltag einfach zu bedienen sein, sie sollten robust sein und zuverlässig funktionieren und genaue Werte liefern. Genaue Messwerte sind eine Voraussetzung für eine erfolgreiche Insulintherapie

21 Wie genau sollten Blutzuckermesssysteme sein? ADA Consensus Statement, Diabetes Care 1987: The goal of all future SMBG systems should be to achieve a variability (system plus user) of <10% at glucose concentrations of mg/dl 100% of the time. ADA Consensus Statement, Diabetes Care 1994: analytischer Fehler bis 5%. Simulationsstudie 2001 Messfehler Insulindosisfehler in % der Insulingaben 5% 8 23% 10% 16 45% Boyd JC et Bruns DE Clinical Chemistry 47: (2001)

22 CE-Kennzeichnung (seit 1993) Hersteller bestätigt, dass das Produkt den geltenden europäischen Richtlinien entspricht: z.b. ISO 15197:2003 (Anforderungen an Blutzucker-Messsysteme zur Eigenanwendung beim Diabetes mellitus) Hersteller führt in Zusammenarbeit mit einer benannten Stelle (z.b. TÜV) ein Konformitäts- Bewertungsverfahren durch CE Zeichen wird vom Hersteller angebracht Nummer kennzeichnet benannte Stelle Grafik Quelle: &filetimestamp=

23 ISO 15197: Bewertung der Systemgenauigkeit zehn Tage, 10 Packungen Teststreifen 100 Personen 100 frische Kapillarblutproben Verteilung der Proben: mit 2 Geräten 200 Messungen Anteil der Proben [%] Glukosekonzentration [mg/dl] < < < < 200,5 200,5 - < 300,5 300,5 - < Temperatur von 23 ± 5 C Herstellervorgaben: Hämatokrit,.. Referenz: Messverfahren des Herstellers (Hexokinase oder Glucoseoxidase Labormethode als Bezug)

24 Anforderungen an die Systemgenauigkeit nach ISO (2003) 140 y-achse: absolute Differenzen zwischen BZ-Messsystem und Vergleichsmethode 120 BZ Messsystem - Ref-Gerät [mg/dl] mg/dl vorgegebene Grenzen: Konz. <75 mg/dl ± 15 mg/dl (< 4,17 mmol/l ± 0,83 mmol/l) vorgegebene Grenzen: Konz. 75 mg/dl ± 20 % ( 4,17 mmol/l) 95 % der Werte müssen innerhalb der vorgegebenen Grenzen liegen Glukosekonzentration [mg/dl] x-achse: Glukosekonzentration der Vergleichsmethode

25 Beispiel: Entwurf der Norm Glucose Glukosekonzentration concentration: Blutzuckermessgerät BG-Meter - - Reference Referenz [mg/dl] [mg/dl] mg/dl 100 mg/dl Glucose Glucose concentration concentration Reference Reference [mg/dl] [mg/dl] Glukosekonzentration Referenz [mg/dl] ISO (2003): ISO Entwurf (2011): 95% der Werte innerhalb unter 100 mg/dl ±15 mg/dl, über 100 mg/dl ±15% 25

26 Wie gut werden die Vorgaben der Norm erfüllt? Freckmann G et al. DIABETES TECHNOL THER 2010, 12, 3: 16 (~60%) von 27 CE gekennzeichneten BZ-Messsystemen erfüllen die Vorgaben (MW: 95.2±5.2%, [80.0% bis 100.0%]) Chih-Yi Kuo et al. DIABETES TECHNOL THER 2011, 13, 5 4 von 7 Systemen (~60%) die Grenzen der ISO Norm erfüllt Cornelius Tack, et al. DIABETES TECHNOL THER 2012, 12, 4: 3 von 5 Systemen (~60%) die Grenzen der ISO Norm erfüllt Pfützner, et al. CMRO 2012, 28, 4: 5 von 5 Systemen die Grenzen der ISO Norm erfüllt (Alle 5 Systeme in Gruppe A) Freckmann et al. J Diabetes Sci Technol. 2012; 6(5): : 27 Systeme (~80%) von 34 CE gekennzeichneten BZ-Messsystemen erfüllen die Vorgaben (MW: 96.2±6.2%, [72.0% bis 100.0%])

27 SKUP (Scandinavian evaluation of laboratory equipment for primary health care) Ziel von SKUP ist die Verbesserung von patientennahen Testmethoden durch firmenunabhängige Untersuchungen bezüglich der analytischen Qualität und Benutzerfreundlichkeit different instruments on the Norwegian market Kristensen G et Sandberg S: Self-monitoring of blood glucose with a focus on analytical quality: an overview (Clin ChemLab Med Jul; 48(7):963-72)

28 Welche Faktoren haben Einfluss auf die Messgenauigkeit? Hohe Genauigkeit hohe Richtigkeit hohe Präzision (Richtigkeit und Präzision)

29 Systemspezifische Faktoren Unterschiede durch Vergleichsmethode (bis zu 8% publiziert: P J Twomey J Clin Pathol 2004;57: ) Vollblut- & Plasmakalibration ~11% höhere Werte bei Plasmakalibration (noch vollblutkalibrierte Geräte vorhanden) Interferenzen (Literatur: Koschinsky T. Genauigkeit der Blutglukosemessung Diabetologie 2011; 6: 43 47) Hämatokrit Handhabung der Systeme Qualität der Dokumente (Packungsbeilagen) Schulbarkeit

30 Unterschiede zwischen Systemen Patienten sollten Unterschiede ermitteln, wenn sie mehrere Geräte gleichzeitig einsetzen 30

31 Hämatokrit - Beispiel Hämatokriteinfluss Glukosekonzentration mg/dl DifferenZ BZ-System - Referenz Methode [mg/dl] Hämatokrit [%] unpublizierte Daten IDT Ulm

32 Handhabung - Praeanalytik Lagerung (Temperatur, Luftfeuchtigkeit) Messbedingungen (Temperatur, Luftfeuchtigkeit, Höhe über NN) Kodierung Blutmenge Blutstropfen zu spät vermessen Verschmutzung an den Fingern Qualitätskontrolle

33 250 BZ mg/dl KH (g) Tag Kälte - Blutzuckermessung Insulin (IE) 200 Spaziergang 16:10-17:30 Assentemp ~5C :00 15:00 16:00 17:00 18:00 19:00 BZ B TB BZ A CGM A CGM B

34 Temperaturunterschiede - Blutzuckermessung Nerhus et al. 2011: Effect of ambient temperature on analytical performance of self-monitoring blood glucose systems. Diabetes Technol Ther 13:

35 Methodik: Verzögerung der Messung 107 Probanden (Alter : Jahre, 56 m / 51 f) 3 unterschiedliche Messsysteme (Blutmenge pro System ~ 1 µl) nach 25 s Abweichungen von bis zu + 5% nach 25 Sekunden M. Link, 46. Jahrestagung DDG, Leipzig, Juni 2011 / Poster #225 Ursachen: Verdunstung, Gerinnung,.

36 Obstrückstände an den Fingern HORTENSIUS J et al., DIABETES CARE, 34, Messwerte mit >10% Differenz zur Referenz: bei ungewaschenen Händen 1. Tropfen 11% 2. Tropfen 4% nach Kontakt mit Obst 1. Tropfen 88% 2. Tropfen 11% Hände waschen und 1. Tropfen verwenden Bei ungewaschenen Händen 2.Tropfen verwenden

37 Schulung - Messablauf Hände waschen gut abtrocknen Gerät, Teststreifen, Tupfer, Tagebuch & gespannte Stechhilfe bereitlegen warten, bis Gerät bereit ist Foto A. Thomas den ersten Tropfen abwischen, neuen Tropfen bilden (bei ungewaschenen Händen) schnelles Auftragen auf den Teststreifen Protokollieren der Messung regelmäßige Messungen mit Kontrollösung Foto CS IDT

38 Handhabung - Stechhilfe passende Lanzetten verwenden Möglichkeit der Stechtiefeneinstellung seitlich am Finger stechen Lanzettenwechsel Vorsicht: nicht verleihen (Infektionsgefahr) Einmalstechhilfen für die Praxis & Krankenhaus Foto CS IDT

39 Qualitätskontrolle Messung mit Kontrolllösung Lösung muss für Gerät geeignet sein Auf Haltbarkeitsdatum achten (~ 3 Monate) nach jedem Dosenwechsel durchführen Kosten 5-10 Euro für ca. 150 Messungen Impräzision (Reproduzierbarkeit) <3% Bei Raumtemperatur messen, verdirbt schnell bei unsachgemäßer Nutzung/Lagerung

40 Labormethoden Zusammenfassung Glukose: Präanalytik beachten, Plasmawerte Qualitätskontrolle In Praxis und Krankenhaus nach RiliBÄK Kontrolllösung nutzen bei Blutzuckerselbstkontrolle Selbstkontrolle Ketontest: frühzeitig bei V.a. Ketoazidose durchführen Blutzucker: Messgenauigkeit des Systems beachten, Schulung in der Durchführung Messung, Schulung in der angemessenen Reaktion auf das Messergebnis 40