16 Kardiomyopathien Reimer Riessen und Kai König

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1 381 Reimer Riessen und Kai König WHO-Klassifikation Auslösende Erkrankungen Nach der WHO-Klassifikation [1] werden die Kardiomyopathien in 5 Gruppen eingeteilt: dilatative Kardiomyopathie (DCM) hypertrophische Kardiomyopathie (HCM) restriktive Kardiomyopathien (RCM) arrhythmogene rechtventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) unklassifizierte Kardiomyopathien Eine Vielzahl von Erkrankungen kann spezifische Kardiomyopathien auslösen, die sich klinisch meist als DCM, selten als RCM manifestieren: Myokarditis und inflammatorische Kardiomyopathie alkoholische und toxische Kardiomyopathien tachykardieinduzierte Kardiomyopathie peripartale Kardiomyopathie Kardiomyopathien bei Muskeldystrophien und neuromuskulären Erkrankungen metabolische Kardiomyopathien endokrine Erkrankungen Speichererkrankungen Ernährungsmangel (Thiamin, Selen, Carnitin) Elektrolytentgleisungen (Hypokalzämie, Hypophosphatämie) Kardiomyopathien bei entzündlichen Systemerkrankungen Kollagenosen, Vaskulitiden Sarkoidose ischämische, valvuläre und hypertensive Kardiomyopathie Myokardschäden, die sich in Folge einer KHK, einer Herzklappenerkrankung oder einer arteriellen Hypertonie ausbilden können, werden in diesem Abschnitt nicht gesondert abgehandelt Definition 16.1 Dilatative Kardiomyopathie (DCM) Kai König und Reimer Riessen Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist durch eine Dilatation sowie eine systolische (und diastolische) Funktionseinschränkung eines oder beider Ventrikel charakterisiert. Klinisch kann eine DCM häufig lange Zeit symptomlos bleiben. Sie manifestiert sich meist mit den Symptomen einer Herzinsuffizienz, arteriellen Thrombembolien oder Herzrhythmusstörungen, die zum plötzlichen Herztod führen können. Bei der primären DCM lässt sich die Ursache der Erkrankung entweder nicht bestimmen oder es liegen genetische Defekte vor. Zahlreiche Erkrankungen können eine sekundäre oder spezifische Kardiomyopathie unter dem klinischen Bild einer DCM auslösen. Diese Erkrankungen werden in Kap und 16.7 abgehandelt Ätiologie der primären DCM Idiopathische DCM Familiär oder genetisch möglicherweise in vielen Fällen Endzustand einer viralen Myokarditis Bei bis zu ca % der Fälle einer idiopathischen DCM werden genetische Ursachen angenommen. [7]

2 382 Familiäre Fälle können nach klinischen Kriterien in 4 Hauptgruppen unterteilt werden. Es sind überwiegend Gene für kardiale Strukturproteine oder Bestandteile des kontraktilen Apparates betroffen: 1. DCM bei Muskeldystrophien oder männlichen Verwandten von Patienten mit Muskeldystrophien Dystrophin (Muskeldystrophie Duchenne und Becker, s.a. Kap ), Tafazzin 2. DCM mit dominierender linksventrikulärer Dysfunktion Aktin, Sarkoglycan, β-myosin, Troponin T 3. DCM mit frühzeitigen Reizleitungsstörungen Lamin A/C, Desmin 4. DCM mit Hörverlust Mutationen der Mitochondrien-DNA Weitere möglicherweise mit einer DCM im Zusammenhang stehende Gene:Muskel- LIM-Protein-Gen, Metavinculin, Calpain-3-Gen, Laminin-α-2-Gen, Myotonin-Proteinkinase-Gen. Meist autosomal dominanter Erbgang mit hoher Gen-Penetranz und variabler Expression; wesentlich seltener autosomal rezessive, X-chromosomal rezessive oder mitochondriale Vererbung Epidemiologie Prävalenz:ca Fälle pro Die DCM ist mit 50 60% der Fälle die häufigste Form der Kardiomyopathie. ca. 2,5 5% aller Patienten mit einer Herzinsuffizienz leiden an einer idiopathischen DCM Manifestationsalter am häufigsten zwischen 20 und 50 Jahren, jedoch auch ältere Menschen und Kinder (häufigste Ursache für Herztransplantationen bei Kindern). Ca. 10% der Patienten mit idiopathischer DCM sind älter als 65 Jahre. Männer haben im Vergleich zu Frauen ein 2,5fach erhöhtes Risiko, unabhängig von sozioökonomischen Faktoren, Alkoholkonsum oder anderen Faktoren Pathoanatomie Makropathologie Histopathologie Global vergrößertes Herz mit Dilatation des linken oder beider Ventrikel oder auch aller 4 Herzhöhlen, wobei die Vorhöfe meist weniger ausgeprägt betroffen sind. Die ventrikuläre Wand ist normal dick, verdünnt oder hypertrophiert. Die linksventrikuläre Hypertrophie scheint eine schützende Funktion im Verlauf einer dilatativen Kardiomyopathie zu haben, indem sie die systolische Wandspannung reduziert und damit einer weiteren Dilatation entgegen wirkt. Auch bei im fortgeschrittenen Stadium häufig verdünnten Herzwänden ist die Herzmuskelmasse als Hinweis auf eine (exzentrische) Myokardhypertrophie oft erhöht. Die Koronararterien sind normalerweise (mit Ausnahme einer ischämischen DCM) unauffällig. Hypertrophierte Myozyten mit großen, bizarren Kernen oder Myozytenatrophie mit Verlust von Myofilamenten. Subendokardiale, interstitielle und perivaskuläre Fibrose, linksventrikuläre Narben sind in ca. 15% der Fälle nachweisbar. Teilweise Nachweis von Entzündungszellen als möglicher Hinweis auf eine pathogenetische Rolle einer persistierenden Virusmyokarditis. Insgesamt sind die histologischen Befunde unspezifisch und es wurde bislang kein immunologischer, histochemischer, morphologischer oder mikrobiologischer Marker zur Diagnosestellung oder Ursachenklärung der idiopathischen dilatativen Kardiomyopathie identifiziert.

3 16.1 Dilatative Kardiomyopathie (DCM) Pathophysiologie Aufgrund disseminierter Zelluntergänge kommt es nach initialer Hypertrophie überlebender Zellen zu systolischen Funktionsstörungen, die von einer Dilatation begleitet werden. Die Pathogenese der idiopathischen DCM lässt sich in vielen Fällen nicht klären. Als pathogenetische Mechanismen werden diskutiert: familiäre und genetische Faktoren als direkte Ursache für die Erkrankung (s.o.) chronische Virusmyokarditiden mit persistierender Expression viraler Gene Autoimmunreaktionen auf zellulärer und humoraler Ebene (direkte Zytotoxizität, durch Antikörper vermittelte Schädigungen und Effekte von Zytokinen wie z. B. TNF-α) (siehe Kap. 16.6) Klinik und Leitsymptome Herzinsuffizienz Arrhythmien und plötzlicher Herztod Angina pectoris Thrombembolien Müdigkeit und Leistungsschwäche Belastungsdyspnoe, Orthopnoe, nächtliche Dyspnoe bis Lungenödem Verlauf meist schrittweise progredient bei Diagnosestellung häufig bereits Stadium NYHA III IV Rechtsherzversagen meist im späteren Krankheitsverlauf mit schlechter Prognose Häufig ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläre Tachykardien). Supraventrikuläre Arrhythmien (meistens Vorhofflimmern). Das Auftreten von Synkopen gilt als ein Prädiktor eines plötzlichen Herztodes. Etwa 20 50% der Patienten mit DCM versterben am plötzlichen Herztod. Ventrikuläre Tachyarrhythmien sind dabei die häufigste Todesursache, in fortgeschrittenen Fällen können jedoch auch Bradyarrhythmien oder elektromechanische Entkopplungen zum plötzlichen Herztod führen. [2] Bei ca. 30% der Patienten mit einer DCM ohne Nachweis einer stenosierenden KHK. Ursache:subendokardiale Ischämien aufgrund erniedrigter koronarvaskulärer Reserve. Selten pulmonale oder systemische Embolien als Erstmanifestation. Schwere pulmonale oder systemische Embolien sind speziell in fortgeschrittenen Fällen eine Ursache eines plötzlichen Herztodes Körperliche Untersuchungsbefunde Zeichen einer Herzinsuffizienz (siehe Kap ) Diagnostik Anamnese und klinische Untersuchung Labor Die Diagnose der idiopathischen DCM ist in erster Linie eine Ausschlussdiagnose. Die diagnostische Annäherung erfolgt entsprechend dem Vorgehen bei der chronischen Herzinsuffizienz (siehe Kap ) und ist hier nur kurz dargestellt. anamnestische Hinweise auf die Ätiologie:Alkohol, kardiotoxische Substanzen, arterielle Hypertonie, virale Erkrankung (evtl. mit Myalgien oder Perikarditis), rheumatische Erkrankung, KHK, Muskeldystrophien ausführliche Familienanamnese bezüglich Herzinsuffizienz, plötzlichem Herztod, Reizleitungsstörungen, Vorhofflimmern, Apoplex und X-chromosomal vererbter Muskeldystrophien eingehende klinische Untersuchung ggf. ergänzende neurologische Vorstellung bei V. a. muskuläre Beteiligung Zum Ausschluss einer sekundären DCM: Entzündungsparameter (BSG, CRP) Blutzucker

4 384 TSH (Hypo-, Hyperthyreose) Serum-Calcium und -Phosphat (Hypokalzämie, Hypophosphatämie) Eisenstoffwechsel (Hämochromatose) Bei entsprechenden klinischen Hinweisen: HIV-Serologie bei Risikopatienten mikrobiologische und virologische Diagnostik rheumatologische Diagnostik endokrinologische Diagnostik Röntgen Thorax globale Herzvergrößerung pulmonal-venöse Stauung EKG Bei symptomatischer idiopathischer DCM ist das EKG nahezu immer pathologisch. [8] Mögliche Befunde: Abweichung der Herzachse nach links Niedervoltage Sinustachykardien, Vorhofflimmern, tachykarde supraventrikuläre und ventrikuläre Herzrhythmusstörungen (ca. 50% der Patienten leiden unter nicht anhaltenden ventrikulären Tachykardien [9]) P-Wellen-Veränderungen Linksschenkelblock Zeichen der ventrikulären Hypertrophie Pseudoinfarktzeichen mit Q-Zacken bei extremer linksventrikulärer Fibrose, auch ohne Myokardnarbe [9] (bei gleichzeitiger Angabe von Angina pectoris diagnostische Abgrenzung zur KHK schwierig) unspezifische Repolarisationsstörungen Echo Höchster Stellenwert i.r. der Diagnostik einer DCM Möglichkeit des raschen Ausschlusses einer Herzklappenerkrankung oder einer Perikarderkrankung als Ursache der Herzinsuffizienz. Charakteristika einer DCM: Dilatation des linken (LVEDD 3,0 cm/m 2 Körperoberfläche) und häufig auch des rechten Ventrikels, evtl. auch vergrößerte Vorhöfe eingeschränkte linksventrikuläre Kontraktilität, regional oder global, mit Betonung des interventrikulären Septums (LVEF 45%) eingeschränkte Öffnungsbewegung der Mitralklappe mit verkürzter Öffnungszeit und schneller Schließungsbewegung Mitral- und/oder Trikuspidalklappen-Ringdilatation Spontanechos im linken Ventrikel bei herabgesetzter Blutströmungsgeschwindigkeit intrakardiale Thromben (unkontrollierte, retrospektive Studien beziffern die jährliche Inzidenz von klinisch apparenten Thrombembolien auf 1 12%) Zeichen der diastolischen Dysfunktion dopplerechokardiographisch Nachweis einer Mitral- und/oder Trikuspidalinsuffizienz Andere nichtinvasive Verfahren Herzkatheter Myokardszintigraphie oder eine Stress-Echokardiographie zur Unterscheidung einer DCM von einer KHK. Magnetresonanztomographie (MRT) oder Radionuklidventrikulographie zur Beurteilung der Herzgröße und Myokardfunktion, falls eine Echokardiographie nicht möglich ist. Linksherzkatheter zum Ausschluss einer KHK. Typische Befunde bei der DCM:unauffällige Koronararterien, linksventrikuläre Dilatation und Funktionseinschränkung (regional oder häufiger diffuse Wandbewegungsstörungen), Regurgitationen an der Mitralklappe, erhöhte links- und rechtsventrikuläre enddiastolische Drücke, vermindertes Herzzeitvolumen, intrakavitäre Füllungsdefekte als Hinweis auf Thromben.

5 16.1 Dilatative Kardiomyopathie (DCM) 385 EPU Rechtsherzkatheter zur optimalen Therapieführung bei schwerer Symptomatik. Eine programmierte Ventrikelstimulation ist indiziert bei unklaren Symptomen wie Palpitationen, Präsynkopen oder Synkopen. Cave: Die Nicht-Induzierbarkeit ventrikulärer Tachykardien ist nicht prädiktiv für den weiteren klinischen Verlauf, speziell für das Auftreten eines plötzlichen Herztodes. Myokardbiopsie Routinemäßige Myokardbiopsien des rechten oder linken Ventrikels sind nicht notwendig. In speziellen Fällen, in denen eine spezifische Erkrankung wie z. B. eine Myokarditis oder Speichererkrankungen vermutet wird, kann eine Myokardbiopsie jedoch indiziert sein (siehe Kap ) Therapie der Herzinsuffizienz Allgemeine Maßnahmen Medikamentöse Therapie ACC/AHA 2001 ESC 2001 DGK 2001 Antikoagulation Erhaltung eines Sinusrhythmus Biventrikuläre Schrittmacher Die Therapie entspricht der einer chronischen Herzinsuffizienz und ist im Detail in Kap dargestellt. Kochsalzrestriktion Gewichtskontrolle Alkohol- und Tabakabstinenz angepasste körperliche Aktivität im kompensierten Stadium kontrollliertes körperliches Training (Herzsportgruppe) hat positive Effekte auf Hämodynamik und Stoffwechsel anaerobe (isometrische) körperliche Anstrengungen sollten vermieden werden und durch aerobes Training ersetzt werden Pneumokokken- und Influenzaimpfung Die Basistherapie besteht in Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik aus [4 6,10]: ACE-Hemmer I Betablocker I Diuretika I Aldosteronantagonisten IIa Digitalis I Antikoagulation (INR 2 3) bei Vorhofflimmern oder -flattern (permanent oder paroxysmal). Bei Sinusrhythmus und schwer eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (EF 20 25%) zu erwägen, bei Nachweis von Thromben oder bei embolischen Ereignissen zu empfehlen.[4] In den Fällen, in denen Tachyarrhythmien nicht Folge, sondern Ursache der Kardiomyopathie sind (tachykardieinduzierte Kardiomyopathie), ist die Wiederherstellung eines Sinusrhythmus oder eine Frequenzkontrolle die Massnahme zur Verlangsamung der Progression oder sogar Rückbildung der Kardiomyopathie. Bei chronischem Vorhofflimmern kann versucht werden, nach Aufsättigung mit Amiodaron durch eine elektrische Kardioversion einen Sinusrhythmus zu erhalten. Ein signifikanter Vorteil im Vergleich zu einer reinen Frequenz-kontrollierenden Therapie hinsichtlich der Mortalität und Inzidenz von Thrombembolien (z. B. mit Betablockern) ist durch Studien bislang nicht gesichert. [11, 12] Mehrere klinische Studien (MUSTIC, MIRACLE) [13, 14] haben bei Patienten mit verlängerter QRS-Dauer (QRS 150 ms bzw. QRS 130 ms) und schwerer Herzinsuffizienz NYHA III IV (zu 67% bzw. 48% im Rahmen einer DCM) eine signifikante Besserung klinischer Parameter unter einer biventrikuläre Schrittmacherstimulation nach 6 Monaten gezeigt. Die MIRACLE-Studie stellte zudem eine signifikante Verbesserung der Ejektionsfraktion um 4,6% nach 6 Monaten fest:

6 386 6-min-Gehstrecke Lebensqualitäts- Score Hospitalisationen MUSTIC (n = 67) +23% +32% 67% MIRACLE (n = 453) +9% +15% 47% ACC/AHA 2002 Herztransplantation Immuntherapie Nach ersten Ergebnissen der großen COMPANION-Studie (n = 1600) lässt sich bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA III oder IV und verbreitertem QRS-Komplex durch eine biventrikuläre Stimulation in Kombination mit einem ICD auch die Gesamtmortalität signifikant senken (s.a. Kap ). Eine biventrikuläre Herzschrittmacherstimulation ist indiziert bei Patienten mit einer medikamentös refraktären, symptomatischen Herzininsuffizienz im Stadium NYHA III IV mit verlängertem QRS-Intervall ( 130 ms), einem linksventrikulären enddiastolischen Durchmesser von 55 mm und einer Ejektionsfraktion 35%. [3] IIa Die dilatative Kardiomyopathie ist die häufigste Indikation zur Herztransplantation bei Erwachsenen und Kindern. Die Langzeitergebnisse sind hierbei besser als bei der ischämischen Kardiomyopathie aufgrund der geringeren Komorbidität. 1-Jahres-Überlebensrate ca. 80%, 5-Jahres-Überlebensrate ca. 70%. Die Lebensqualität nach Transplantation wird in einer Mehrzahl der Fälle als sehr gut angegeben und eine Rückkehr zu normalen körperlichen Aktivitäten ist häufiger möglich als nach anderen Formen der kardiochirurgischen Therapie. Eine Immunadsorption mit nachfolgender Immunglobulinsubstitution scheint myokardiale Entzündungsreaktionen, die mögliche Ursachen der ventrikulären Dysfunktion sein können, positiv zu beeinflussen. Allerdings ist diese Therapie noch nicht allgemein etabliert [15] Prävention desplötzlichen Herztodes Medikamentöse Therapie ESC 2001 ICD ESC 2001 ACC/AHA 2002 Eine adäquate medikamentöse Basistherapie mit Betablockern, ACE-Hemmern und Aldosteronantagonisten senkt bei Patienten mit DCM des Risiko eines plötzlichen Herztodes. I (Betablocker, ACE-Hemmer) bzw. IIa (Aldosteronantagonisten) Die medikamentöse Therapie asymptomatischer, nicht anhaltender ventrikulärer Tachykardien mit Amiodaron führte in der GESICA-Studie zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebenszeiten, die sich in anderen Studien jedoch nicht sichern ließ. [2] IIb Eine eindeutige Indikation für einen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD) besteht bei spontanen anhaltenden ventrikulären Tachykardien oder überlebtem plötzlichen Herztod. I Zuverlässige Risikokriterien für eine prophylaktische Implantation eines ICD liegen nicht vor. Am ehesten deuten Synkopen in der Anamnese auf ein hohes Risiko eines plötzlichen Herztodes hin und rechtfertigen die Implantation eines ICD. [2] IIa In der AMIOVIRT-Studie erhielten 106 Pat. mit einer DCM, einer EF 35% und asymptomatischen nicht-anhaltenden VT entweder einen ICD oder Amiodaron. Bezüglich der 3- Jahres-Mortalität fanden sich keine signifikanten Unterschiede in beiden Therapiearmen. [15a] Eine prophylaktische Implantation eines ICD bei Patienten mit erst seit 9 Monaten bestehender DCM und einer EF von 30% hat keinen Einfluss auf die Mortalität (CAT-Studie) [16]. Dagegen konnte in der großen (n = 1600), bislang jedoch noch nicht komplett publizierten COMPANION-Studie erstmals gezeigt werden, dass bei Patienten mit einer

7 16.2Hypertrophische Kardiomyopathie (HCM) Prognose Herzinsuffizienz NYHA III oder IV, einer EF 35% und einer QRS-Dauer 120 ms die Kombination aus biventrikulärer Stimulation und ICD die Gesamtmortalität im Vergleich zu einer alleinigen biventrikulären Stimulation bzw. zu einer medikamentösen Therapie signifikant senkt. Die 5-Jahres-Mortalität liegt unter einer adäquaten medikamentösen Therapie bei ca. 20%. [9] Ventrikuläre Tachyarrhythmien sind die Todesursache bei 20 50% der Patienten. [16] Bei ca. 20% der Patienten kommt es meist während der ersten 6 Monate nach Erstvorstellung zu einer Verbesserung der linksventikulären EF um 10%. Für die Prognose hat die Schwere der Dilatation und der linksventrikulären Funktionseinschränkung den höchsten Voraussagewert. Die Spitzen-Sauerstoffaufnahme (VO 2max ml/kg/min) ist ein guter Parameter zur Verlaufsbeobachtung und Indikationstellung der Transplantation. [9] 16.2 Hypertrophische Kardiomyopathie (HCM) Reimer Riessen Definition Die hypertrophische Kardiomyopathie (HCM) ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die durch eine sonst nicht erklärbare Myokardhypertrophie gekennzeichnet ist. [1] Bei ca. 25% der Erkrankten kann sich als Folge der Hypertrophie ein sehr variabler Druckgradient zwischen der Spitze des linken Ventrikels und dem linksventrikulären Ausflusstrakt (LVOT) ausbilden. Diese Form wird als hypertrophisch obstruktive Kardiomyopathie (HOCM) bezeichnet (Synonyme:idiopathische subaortale Stenose, muskuläre Subaortenstenose). Häufigkeit Die geschätzte Prävalenz der Erkrankung beträgt bei jungen Erwachsenen etwa 1 : Pathoanatomie [17, 18] Makroanatomie asymmetrische Hypertrophie des Septums und der anterioren Wand des LV (ca. 70%) Hypertrophie des basalen Septums, speziell bei älteren, hypertensiven Patienten (ca %) konzentrische Hypertrophie des LV (ca. 8 10%) Hypertrophie des Apex oder der Lateralwand ( 2%, in Japan häufiger) begleitende Hypertrophie des RV in ca. 30% bei Obstruktion des LVOT kann sich eine subendokardiale Verdickung des Septums durch den Kontakt mit dem anterioren Mitralsegel ausbilden Anatomie des Mitralklappenapparates kann verändert sein (z.b. elongierte Mitralklappensegel, atypisch ansetzende Papillarmuskeln) in ca. 10% der Fälle können sich in der Spätphase einer HCM die Zeichen einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) mit Wandverdünnung und LV-Dilatation ausbilden Mikroanatomie Fehlanordnung ( Disarray ) der Myofibrillen Hypertrophie der Myozyten vermehrte Myokardfibrose Genetische und molekulare Grundlagen [7, 19] In ca. 50% der Fälle findet sich ein autosomal dominanter Erbgang. In den übrigen 50% liegen vermutlich milde Formen einer familiären HCM mit unterschiedlicher Penetranz oder sporadische Mutationen vor. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Kinder von erkrankten Elternteilen tragen ein Risiko von 50%, die Erkrankung auszubilden.

8 388 β-myosin-schwerkette Troponin T Myosin bindendes Protein C α-tropomyosin Troponin I Bei allen erstgradigen Verwandten von Erkrankten wird daher eine echokardiographische Screeninguntersuchung empfohlen. Jüngere Erkrankte mit Kinderwunsch sollten eine genetische Beratung erhalten Gendefekte bei der HCM Bislang sind multiple Mutationen bei insgesamt 10 Genen als Ursache einer familären HCM identifiziert worden. Alle Mutationen betreffen Proteine des kontraktilen Apparates bzw. des Energiestoffwechsels der Herzmuskelzellen. Häufigere Gendefekte mit 30 50% das am häufigsten befallene Gen. insgesamt über 50 Mutationen bekannt, die mit sehr unterschiedlicher Prognose einhergehen frühes Manifestationsalter Risiko eines plötzlichen Herztodes korreliert mit dem Ausmaß der Hypertrophie Stimulus für die Entwicklung der Hypertrophie ist vermutlich eine verminderte Kontraktilität der Sarkomere Häufigkeit 15 20%, über 20 Mutationen bekannt hohes Risiko eines plötzlichen Herztodes, dabei nur geringe oder sogar fehlende Hypertrophie das hohe Risiko eines plötzlichen Herztodes ist vermutlich Folge eines gestörten Energiestoffwechsels der Herzmuskelzellen Häufigkeit 15 20%, über 15 Mutationen bekannt eher benigne Form mit relativ spätem Auftreten einer progressiven Hypertrophie Hyperkontraktilität der Sarkomere beschrieben Häufigkeit 5%, 3 Mutationen bekannt normalerweise gute Prognose, hohe phänotypische Variabilität Häufigkeit 1%, 3 Mutationen bekannt Ursache einer apikalen Variante der HCM, gelegentlich auch Entwicklung einer DCM bei älteren Patienten Sehr seltene Gendefekte (Häufigkeit 1%) Myosin-Leichtkette-1 oder -2, Aktin, AMP-aktivierte Proteinkinase γ2, α-myosin- Schwerkette, Titin Modifizierende Faktoren und Gene Die unterschiedliche Ausprägung einer HCM bei Trägern der gleichen Mutation wird möglicherweise durch andere Faktoren, wie das Ausmaß einer körperlichen bzw. sportlichen Aktivität oder Begleiterkrankungen wie eine arterielle Hypertonie beeinflusst. Die intrakavitäre Druckerhöhung bei einer Obstruktion des LVOT kann im Sinne eines Circulus vitiosus die Hypertrophie immer weiter stimulieren. Speziell Polymorphismen in Genen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems modifizieren möglicherweise zusätzlich die Ausbildung der Hypertrophie bei der HCM. Andere genetische Syndrome und Stoffwechselerkrankungen Eine HCM kann sich im Kindes- oder Jugendalter auch als Teil anderer angeborener Syndrome (z. B. Noonan-Syndrom, Friedreich-Ataxie) oder im Rahmen von Stoffwechselerkrankungen manifestieren (z. B. Glykogen-Speichererkrankungen, Morbus Fabry, mitochondriale Zytopathien) Pathophysiologie [17] Systolische Funktion Bei den meisten Formen einer HCM findet sich ein kleines linksventrikuläres Kavum mit einer hyperdynamen systolische Funktion. Eine regionale systolische Funktionsstörung lässt sich häufig im Bereich eines stark hypertrophierten Septums nachweisen.

9 16.2Hypertrophische Kardiomyopathie (HCM) 389 Diastolische Funktion Obstruktion des LVOT Gestörte Kreislaufreflexe Arrhythmien Myokardischämie Im Spätstadium in ca. 10% linksventrikuläre Dilatation mit systolischer Funktionseinschränkung und Wandverdünnung. Dyspnoe und Leistungseinschränkung als Zeichen einer Herzinsuffizienz sind bei Patienten mit HCM häufig Ausdruck einer diastolischen Dysfunktion. Die Veränderungen bei der HCM auf makro- und mikroanatomischer sowie molekularer Ebene können sowohl die Relaxation wie auch die Compliance des Myokards beeinträchtigen. Bei etwa 25% aller Patienten mit HCM lässt sich ein Druckgradient im LVOT nachweisen. Die Höhe des Gradienten kann dabei intraindividuell stark variieren. Pathomechanismus:Systolische Vorwölbung des hypertrophierten basalen Septums in den LVOT Obstruktion des LVOT Flussbeschleunigung im LVOT mit Sog-Effekt auf das anteriore Mitralsegel (Venturi-Effekt) systolische Bewegung des anterioren Mitralsegels in Richtung des Septums (Systolic anterior motion, SAM) weitere Zunahme der Obstruktion. Mit einer HCM assoziierte Fehlbildungen des Mitralklappenapparates können das SAM- Phänomen noch verstärken. Meist ist ein SAM auch mit einer Mitralinsuffizienz verbunden. Folgende Faktoren führen zu einer Zunahme der Obstruktion und damit des Druckgradienten im LVOT: Abnahme der Vorlast Abnahme der Nachlast Zunahme der Kontraktilität Bei einem Teil der Patienten tritt eine Obstruktion des LVOT daher erst unter körperlicher Belastung oder pharmakologischer Stimulation auf, z. B. mit Dobutamin oder Vasodilatanzien. Etwa 1 /4 der Patienten mit HCM weist einen fehlenden Blutdruckanstieg unter Belastung auf. Diese Phänomen tritt besonders auch bei Patienten ohne Obstruktion auf und scheint durch einen unzureichenden Anstieg des Herzzeitvolumens unter Belastung bedingt zu sein. [20] Paroxysmale supraventrikuläre Tachykardien und Vorhofflimmern sind bei einer HCM häufig und gehen oft mit einer Vergrößerung und vermehrten Fibrosierung des linken Vorhofs einher. Ventrikuläre Extrasystolen und nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardien sind ebenfalls häufig, anhaltende ventrikuläre Tachykardien dagegen selten. Bei einer sehr seltenen Form einer HCM, die auf einer Mutation der AMP-aktivierten Proteinkinase γ2 beruht, ist eine Assoziation mit einem WPW-Syndrom beschrieben. Bei der HCM kann aus einem Missverhältnis von O 2-Angebot und O 2-Verbrauch eine Myokardischämie resultieren. Folgende Pathomechanismen sind dabei beteiligt: vermindertes O 2-Angebot:Kompression von epikardialen und septalen Koronararterien, verminderte Kapillardichte, Wandverdickung intramuraler Koronararterien, verminderter subendokardialer Blutfluss als Folge erhöhter Füllungsdrücke erhöhter O 2-Verbrauch:LV-Hypertrophie, erhöhte linksventrikuläre Füllungsdrücke, ineffiziente Kontraktionen der fehlangeordneten Myofibrillen Klinik Die meisten Patienten, bei denen im Rahmen von epidemiologischen Untersuchungen eine HCM diagnostiziert wird, sind weitgehend beschwerdefrei. Wird eine HCM jedoch im Rahmen einer Abklärung kardialer Beschwerden diagnostiziert, stehen meist einzelne oder mehrere der folgenden Leitsymptome im Vordergrund:

10 390 Leitsymptome Dyspnoe häufigste Beschwerde symptomatischer Patienten bedingt durch erhöhte pulmonal-venöse Drücke Müdigkeit häufiges und subjektiv oft im Vordergrund stehendes Symptom Angina pectoris Auftreten unter Belastung oder in Ruhe, häufig auch nach Mahlzeiten Palpitationen verursacht durch ventrikuläre Extrasystolen oder supraventrikuläre Arrhythmien Synkopen können durch paroxysmale Arrhythmien, Überleitungsstörungen oder abnorme Kreislaufreflexe ausgelöst werden. Im Einzelfall lässt sich die Ursache jedoch häufig nicht sicher eruieren Plötzlicher Herztod, s. Kap. 23 Embolien im Zusammenhang mit einem unbehandelten Vorhofflimmern beträgt das jährliche Embolierisiko ca. 4%. Gefährdet sind v. a. Patienten mit vergrößertem linken Vorhof Pulse Auskultation Körperliche Untersuchungsbefunde Bei den meisten Patienten mit HCM ist der körperliche Untersuchungsbefund im Wesentlichen unauffällig. Folgende pathologische Befunde können jedoch auftreten: rascher Anstieg des arteriellen Pulses (im Gegensatz zum langsamen Anstieg bei der valvulären Aortenstenose), kräftiger Herzspitzenstoß bei Obstruktion:Pulsus bisferiens mit mittsystolischem Druckabfall und peripheres Brockenbrough-Phänomen mit postextrasystolisch verminderter Pulsamplitude 4. Herzton bei Patienten mit Sinusrhythmus als Ausdruck der diastolischen Dysfunktion. Gelegentlich auch 3. Herzton oder paradoxe Spaltung des 2. Herztons bei Obstruktion des LVOT:raues crescendo-decrescendo Systolikum am linken Sternumrand mit Ausstrahlung in die Aorten- und Mitralregion, jedoch nicht in die Karotiden oder die Axilla. Verstärkung des Geräusches bei Manövern, die die Vorlast oder Nachlast senken (z. B. Valsalva, Nitrate). Viele Patienten mit Obstruktion des LVOT haben zusätzlich eine Mitralinsuffizienz mit entsprechendem apikalen, in die Axilla fortgeleitetem hochfrequenten Systolikum Diagnostik [17, 21, 22] EKG Echo Pathologisch bei 75% aller Patienten mit HCM. Allerdings sind die bei einer HCM auftretenden EKG-Veränderungen nicht spezifisch: ST-Streckenveränderungen und T-Negativierungen (am häufigsten) Zeichen der linksventrikulären Hypertrophie mit hohen R-Zacken besonders in V 3/V 4 pathologische Q-Zacken in den inferioren (II, III, avf) und präkordialen (V 2-V 6) Ableitungen Abweichung der Herzachse, meist nach links P sinistroatriale selten AV-Überleitungsstörungen Wichtigste Methode zum Nachweis einer HCM. Typische Befunde: Linksventrikuläre Hypertrophie am häufigsten asymmetrische Hypertrophie des interventrikulären Septums, obwohl auch alle anderen Wandabschnitte hypertrophiert sein können typisch ist eine Verdickung des Septums auf ca. 20 mm bei allerdings ausgeprägter Variationsbreite (13 50 mm) Cave: Eine Septumdicke von 30 mm ist mit einem erhöhten Risiko für einen plötzlichen Herztod assoziiert [23, 24]

11 16.2Hypertrophische Kardiomyopathie (HCM) 391 Hypokinesie des Septums bei normaler oder sogar vermehrter Beweglichkeit der posterioren Wand kleines linksventrikuläres Kavum SAM-Phänomen (systolic anterior motion) im M-Mode in der parasternalen lange Achse systolische Vorwölbung des anterioren Mitralsegels in Richtung des basalen Septums (Abb. 16.1) Die Mitralsegel erscheinen dabei häufig elongiert Flussbeschleunigung im LVOT Darstellung eines turbulenten Flusses im Bereich des LVOT oder LV-Kavums zunächst im Farbdoppler. Genauere Quantifizierung im cw-doppler. Typischerweise säbelscheidenförmiges Flussprofil mit spätsystolischem Maximum. Bei schwerer Obstruktion ist auch eine holosystolische Flussbeschleunigung möglich. Die Unterscheidung zum Profil einer oft begleitenden Mitralinsuffizienz ist dann schwierig Berechnung des maximalen instantanen Druckgradienten im Ausflusstrakt nach der Bernoulli-Gleichung (p max =4v 2 max) Mitralinsuffizienz besonders häufig bei einer Flussbeschleunigung im LVOT bei Obstruktion bzw. Turbulenzen im LVOT vorzeitige systolische Schlussbewegung der Aortenklappensegel und/oder Oszillationen der Aortenklappe Zeichen einer diastolischen Dysfunktion (s.a. Kap. 11) Langzeit-EKG nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardien bei ca. 20% aller erwachsenen Patienten mit HCM im Langzeit-EKG 2 8fach erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod. Das Fehlen von nicht anhaltenden ventrikulären Tachykardien kann umgekehrt als prognostisch günstiges Zeichen gewertet werden bei Jugendlichen sind nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardien ein seltener, aber prognostisch besonders ungünstiger Befund Abb Systolische Vorwärtsbewegung des anterioren Mitralsegels (SAM) im echokardiographischen M-Mode. (aus: Flachskampf. Praxis der Echokardiographie. Thieme 2002)