D i s s e r t a t i o n

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Rolf Koenig
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1 Einfluss von sulfatierten Hyaluronsäuren, natürlichen Huminsäuren und synthetischen Huminsäure-ähnlichen Polymeren auf das Gerinnungssystem in vitro D i s s e r t a t i o n zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.) vorgelegt der Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät (mathematisch-naturwissenschaftlicher Bereich) der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg von Frau Nicolle Mahr geb. am: in: Sonneberg Gutachterin bzw. Gutachter: 1. Priv.-Doz. Dr. habil. E. Krause 2. Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. habil. H.-P. Klöcking 3. Prof. Dr. med. habil. G. Vogel Halle (Saale), den 23. September 2003 urn:nbn:de:gbv: [

2 M E I N E N E L T E R N

3 Inhaltsverzeichnis Abkürzungen 1. Einleitung 1 2. Materialien Prüfsubstanzen Natürlich vorkommende Huminsäuren Synthetische Huminsäure-ähnliche Polymere Sulfatierte Hyaluronsäurederivate Vergleichssubstanzen Physiologische Enzyme, Substrate und Inhibitoren Nichtphysiologische Inhibitoren und Aktivatoren Chromogene Peptidsubstrate Chemikalien und weitere Reagenzien Geräte und Hilfsmittel Methoden Gerinnungsanalysen mit dem Koagulometer CL Thrombinzeitbestimmung in Humanplasma Fibrinogengerinnungszeit Plasmatische Gerinnungszeit nach Aktivierung der Gerinnung über den extrinsischen Gerinnungsweg Antifibrinolytische Wirkung im Lysetest Proteaseaktivitätsmessung mit chromogenen Peptidsubstraten Anti-Thrombin Aktivität Anti-Xa Aktivität Untersuchungen am plasmafreien Protein-C-Antikoagulationssystem Untersuchungen am Protein-C Antikoagulationssystem in Humancitratplasma Unspezifische amidolytische Aktivität gegenüber chromogenen Substraten nach Inkubation von Humanplasma mit den Prüfsubstanzen Aktivierung von Prothrombin im plasmafreien System Statistische Auswertung 28

4 4. Ergebnisse Einfluss auf die Thrombinzeit in Humanplasma Einfluss auf die Fibrinogengerinnungszeit Abhängigkeit von der Konzentration der Prüfsubstanzen Neutralisation mit Protaminsulfat Einfluss auf die plasmatische Gerinnungszeit nach Aktivierung der extrinsischen Gerinnungsweges Antifibrinolytische Wirkung Amidolytische Aktivität von Thrombin Abhängigkeit von der Konzentration der Prüfsubstanzen Einfluss von Antithrombin III Amidolytische Aktivität des Stuart Prower Faktors Abhängigkeit von der Konzentration der Prüfsubstanzen Einfluss von Antithrombin III Aktivierte Protein-C Aktivität im plasmafreien System Beeinflussung der Protac Aktivierung von Protein-C im plasmafreien System Aktivierung von Protein-C Abhängigkeit von der Konzentration der Prüfsubstanzen Aktivierte Protein-C Aktivität in Humanplasma Beeinflussung der Protac Aktivierung von Protein-C in Plasma Unspezifische amidolytische Aktivität gegenüber chromogenen Substraten nach Inkubation von Humanplasma mit den Prüfsubstanzen Aktivierung von Prothrombin im plasmafreien System Diskussion Zusammenfassung Literatur 150 Selbstständigkeitserklärung Erklärung Lebenslauf Danksagung

5 Abkürzungen Ala APC Arg AS Asp ATIII ATU BD BSA BSE DMA DS E A E APC E G F FHS FI FIIa FVa FVIIa FVIIIa FXa Gla GLCA GLCN Glu Gly GZ h HAH Alanin aktiviertes Protein C Arginin Aminosäure Asparaginsäure Antithrombin III antithrombin unit, Antithrombin-Einheit Blackfoot disease Bovines Serumalbumin Bovine Spongiforme Enzephalopathie Dimethylarsenat Sulfatierungsgrad maximal mögliche Aktivierung Mindestmenge enthaltenes APC gemessene Extinktion abzüglich Eigenfarbe Faktor Fluoreszierende Huminsäuren Faktor I, Fibrinogen aktivierter Faktor II, Thrombin aktivierter Faktor V, Proaccelerin aktivierter Faktor VII, Proconvertin aktivierter Faktor VIII, Antihämophiles Globulin A aktivierter Faktor Xa, Stuart Prower Faktor γ-carboxy-glutaminsäure D-Glucuronsäure D-Glucosamin Glutaminsäure Glycin Gerinnungszeit Stunde high affinity heparin

6 HCII HS HSÄP HSt HUVEC i.v. IC 50 IdoA IE Ile IR KH LAH LMWH LW Lys MMA n NaHS NHS PAI-1 PC PCI Heparin Cofaktor II Huminsäure Huminsäure-ähnliche Polymere Huminstoff human umbilical vein endothelial cells, menschliche Nabelschnur-Endothelzellen intravenös Halbmaximale Hemmkonzentration L-Iduronsäure Internationale Einheit Isoleucin Infrarot Kohlenhydrat low affinity heparin low molekular weight heparin, niedermolekulares Heparin Leerwert Lysin Monomethylarsenat Anzahl NaHS I-IV/80 Natürlich vorkommende Huminsäuren plasminogen activator inhibitor-1, Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 Protein C Protein C-Inhibitor PGI 2 Prostaglandin I 2 Phe Phenylalanin PNA para-nitroanilin PPS Pentosanpolysulfat Pro Prolin PS Polysaccharid R1-R4 Reagenz 1-4 RL Reagenzlösung ROS Refraktäre Organische Substanzen

7 SK tf Thr TM TNF tpa Tris Trp Streptokinase tissue factor Threonin Thrombomodulin Tumor-Nekrose-Faktor tissue plasminogen activator Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan Trytophan TXA 2 Thromboxan A 2 Tyr Tyrosin TZ Thrombinzeit UFH Unfraktioniertes Heparin Val Valin

8 Der Mensch hat nichts Kostbareres als sein Blut: das Blut ist etwas viel Wärmeres, Röteres, Lebendigeres als das Lüftchen, das seinem Munde ein- und ausgeht, ein ganz besonderer Saft, wie ein Wesen bemerkt, das keines hat und gleichsam flüssiges Leben die purpurne Quintessenz des Lebens, die im Tode vergossen wird und umkommt, nicht wie Die Seele erhalten bleibt und mit dem Rest der Persönlichkeit verfliegt. (Kleinpaul, 1898)

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