Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen

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1 Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Doris Kattner, QA Expert ChemOps CH Biological & Microbiological Services SwissCCS Frühjahrstagung 2015

2 Themen Regulatorische Anforderungen für die Herstellung steriler und nicht-steriler Pharmaprodukte und Wirkstoffe As built - at rest - in operation Nachweis der lüftungstechnischen Eignung Nachweis der Eignung des Reinigungs- und Desinfektionsverfahrens Hindernisse auf dem Weg zur speditiven Freigabe 2 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

3 Mikrobiologisch relevante Reinräume EU Zone EN ISO At rest Partikelklasse EU 0.5um / m 3 At rest Partikelklasse EU 0.5um / m 3 In operation A B C Partikelklasse US 0.5 um / ft 3 at rest D Nicht definiert * Nicht definiert Nicht definiert 2* Nicht definiert Nicht definiert * Novartis Bezeichnung für nicht sterile Herstellungsbereiche 3 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

4 Typische Verwendung Zone A B C D Verwendungszweck Aseptische Abfüllung Parenteralia, Vaccine; Handhabung von Zellbanken in der Biotechnologie Hintergrund aseptischer Abfüllung; Abfüllung biotechnologischer WS Herstellung terminal sterilisierter Produkte, Ansatzbereich in aseptischer Produktion, Hintergrund der Sicherheitswerkbänke in der Biotechnologie Hintergrund Isolatoren, Ansatzbereich bei terminal sterilisierten Produkten; Entladung Trockner, Mahlen, Mischen in synthetischer WS- Herstellung für Parenteralia 1 Herstellung von Inhalanda, Produkte für topische Anwendungen 2 Herstellung nicht steriler Darreichungsformen; Entladung Trockner, Mahlen, Mischen in WS-Herstellung für nicht-sterile Formen, Hintergrund geschlossener Prozesse (z.b. Fermentation) in der Biotechnologie WS = Wirkstoff 4 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

5 Regulatorische Anforderungen EU-GMP Guide - Annex 1 (2008) EU-GMP Guide - Annex 15 (neue Version ab Okt. 2015) USP <1116> Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments 5 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

6 Die einzelnen Phasen As built Bei Neuinstallation nach technischer Fertigstellung und Qualifizierung, grob gereinigt At rest Betriebsbereiter Raum inkl. Fertigungsgeräten, Lüftung in Betrieb, nach SOP gereinigt und frisch desinfiziert, aber ohne Personal In operation Raum in Betrieb, mit Personal, das seine typischen Tätigkeiten verrichtet 6 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

7 Ziele As built As built Bestimmung der Ausgangskeimlast nur von Oberflächen, nur in A und B Zonen Kennenlernen der Hauskeimflora 7 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

8 Ziele At rest At rest Nachweis, dass technische Auslegung und Design geeignet sind, die zonenspezifischen Anforderungen an die Luftkeimzahl zu erfüllen Nachweis, dass Reinigungs- und Desinfektionsmittel in Kombination mit dem Reinigungs- und Desinfektionsprozess geeignet sind, die Oberflächen des Raums und der Einrichtung vom «unsauberen» in den hygienisch sauberen Zustand zu überführen (= in vivo Validierung Desinfektion) Validierung bei der Erstinstallation gilt später nach Zonenaufhebung, nach ungeplanten Ereignissen 8 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

9 Ziele In operation (1) In operation Nachweis, dass zonenspezifische Anforderungen an die Luft- und Oberflächenkeimzahl bei laufenden Anlagen auch mit Materialfluss und in Gegenwart von Personal langfristig eingehalten werden Prüfung verteilt über wenige Wochen bis 1 Jahr, abhängig vom Produktionsplan (kontinuierlich, Kampagnen) 9 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

10 Ziele In operation abgedeckte Einflüsse volle Belastung mehrfache Reinigungszyklen jahreszeitliche Schwankungen Akkumulation von Schmutz Ferien mit Aushilfspersonal Einfluss verschiedener Kampagnenlängen 10 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

11 Ablauf Designphase (1) Mikrobiologische Aspekte Die mikrobiologische Qualitätssicherung sollte bereits in der Designphase eingebunden werden! Materialien bezüglich Reinigbarkeit und Desinfizierbarkeit (Lösungsmittel) hinterfragen. Möglichkeit der sporiziden Desinfektion mit starken Oxidationsmitteln, starken Säuren, Laugen? Bei Dekontamination durch Vernebeln Positionierung der Düsen? Luftfeuchte: >60% mikrobiologisch suboptimal Schlecht durchströmte Bereiche? 11 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

12 Ablauf Designphase (2) Mikrobiologische Aspekte Kühlelemente von Klimaanlagen können bei Kondenswasserbildung zu starker Verkeimung neigen Material Türdichtungen Auslegung Luftwechsel: in stark frequentierten Bereichen, z.b. Schleusen, Gänge unbedingt ausreichend festlegen es lohnt eine mikrobiologische Verifizierung der Recovery-Zeit denn Anforderung an KBE /m 3 ist strenger als an 0.5 µm Partikel, z.b. Zone C in operation max /m 3, aber max. 100 KBE /m 3 12 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

13 Ablauf Designphase (3) Mikrobiologische Aspekte Quelle: Czichos 13 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

14 Der mikrobiologische Validierungsplan enthält Zweck der Validierung Anzahl der Validierungsläufe Prüfpositionen (Festlegung realistisch erst nach Installation aller Anlagen) mit Begründung Prüfmethode (Luftkeimsammler, Abklatsch) Mikrobiologische, zonenspezifische Anforderungen (in Novartis Oberflächen at rest 5x strenger als in operation) Genaue Beschreibung des Ablaufs, vor allem in operation, Dokumentation in den Rohdaten, z.b. Anzahl der Mitarbeiter im Raum, durchgeführte Tätigkeit Vorgehen bei Abweichungen Verantwortlichkeiten 14 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

15 Festlegung Prüforte Luftkeimzahlbestimmung Gleichmässige Verteilung im Raum In C und D Zonen orientiert an m 2 in Nähe zu offenem Produkt Eingang zu angrenzenden schwächer kontrollierten Zonen Generell abgestimmt auf Zone und Nutzung des Raumes 15 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

16 Festlegung Prüforte Oberflächenkeimzahlbestimmung (nicht-produktberührend) Gleichmässige Verteilung im Raum, as built nur an repräsentativen Stellen Beispiel für Raster (Arbeitsflächen, Boden weniger): 50 x 50 cm in Zone A 1m x 1m in Zone B (Wände nur bis 2m Höhe) Übrige Zonen orientiert an Nähe zu offenem Produkt Reinigbarkeit der Oberflächen bei Boden häufiger Personal-/Materialfluss 16 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

17 Ablauf at rest (hier Beispiel ohne as built Phase) Alle Anforderungen erfüllt Erstellen und Genehmigen des Validierungsplanes Beginn der Arbeiten gemäss Plan im Anschluss an die Phase der technischen Qualifizierung Prüfung at rest (Raum abgesperrt bis zum Musterzug!) Anforderungen an fast allen Prüfpositionen erfüllt, jedoch einzelne Abweichungen Erstellen von Abweichungsmeldungen bzw. Untersuchungsberichten Wiederholung an einzelnen Prüforten, an denen die Resultate nicht entsprochen haben Anforderungen erfüllt Anforderungen nicht erfüllt Erstellen von Abweichungsmeldungen bzw. Untersuchungsberichten Wiederholung der gesamten at rest Prüfung Anforderungen erfüllt Schriftliche Mitteilung, dass mit der Prüfung in operation begonnen werden kann 17 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

18 Ablauf in operation Alle Anforderungen erfüllt Prüfung in operation Anforderungen an fast allen Prüfpositionen erfüllt, jedoch einzelne Abweichungen Erstellen von Abweichungsmeldungen bzw. Untersuchungsberichten Wiederholung an einzelnen Prüforten, an denen die Resultate nicht entsprochen haben Anforderungen erfüllt Anforderungen nicht erfüllt Erstellen von Abweichungsmeldungen bzw. Untersuchungsberichten Wiederholung der jeweiligen in operation Prüfung Anforderungen erfüllt Erstellen und Genehmigen des Validierungsberichtes 18 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

19 Anzahl Validierungsläufe Prüfart Oberflächenkeimzahlbestimmung Quantitative Luftkeimzahlbestimmung Keimzahlbestimmung in Detergentien und Desinfektionsmitteln Keimzahlbestimmung von Reinigungsutensilien (falls nicht sterilisiert) as built ( Zone A, B) 1x at rest in operation 1 x 3 x 1 x 3 x 1 x 3 x 1 x 3 x 19 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

20 Der mikrobiologische Validierungsbericht enthält Besonderheiten bei der Durchführung Ergebnisse Abweichungen Analyse von Worst case Prüfpunkten, die in Routineprogramm übernommen werden müssen Festlegung des zukünftigen Prüfprogramms mit Rationale, gegebenenfalls Reduktion der Prüfpunktzahl Festlegung, ob und wann eine Requalifizierung notwendig ist 20 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

21 Gründe für Requalifizierung Änderungen der Lüftungstechnik Designänderungen, die Auswirkungen auf Luftführung, Material- und Personalfluss haben, z.b. Einführen grosser Maschinen Änderung des Reinigungs- und Desinfektionsverfahrens Keine periodische Requalifizierung notwendig, wenn regelmässiges Umgebungsmonitoring durchgeführt wird! 21 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

22 Bestimmung von Recovery Zeiten Beispiel Personalschleuse Status in operation 3 Luftkeimsammler nebeneinander positionieren Simulation eines Personaleintritts mit Umkleideprozedere Luftmessung mit verzögerter Startzeit nach 5 Minuten 10 Minuten 20 Minuten 22 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

23 Sonderfälle / Herausforderungen GSU Problem: Messung in operation nicht möglich aus Sicherheitsgründen, z.b. Produktion hochaktiver Substanzen, staubende Prozesse Abhilfe: Bemusterung bei Placeboherstellung, Simulation des Prozesses mit unkritischen Substanzen (Zucker) 23 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

24 Sonderfälle / Herausforderungen Unterdruck Problem: Raum im Unterdruck Abhilfe: Druckkaskade so wählen, dass Schleuse zwar im Überdruck zu Produktionsraum ist aber auch gegenüber Aussenbereich z.b. +18Pa +31Pa +5Pa Gang Schleuse Produktion 24 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

25 Sonderfälle / Herausforderungen Validierung der Desinfektion durch Verneblung / Sprühen Erwartung Behörden: in vivo Validierung des Desinfektionsprozesses mit Keimträgertest (Coupons), d.h. typische Materialien mit Keimen beschichten Auslegen Desinfektion Recovery gegenüber Kontrolle bestimmen Geeignet für Desinfektion durch Verneblung / Sprühen Argumentation, dass eine in vivo Validierung durch Raumfreigabeprüfung at rest und/oder in operation abgedeckt ist, nur bei Wischdesinfektion aufgrund des kombinierten Effekts chemisch mechanische Keimreduktion! 25 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

26 Top 10 der Hindernisse auf dem Weg zu einer speditiven Freigabe (1-5) Mikrobiologische Validierung in Planung vergessen Einbindung zu spät, Zeitdruck Dauer mikrobiologische Messung bis zum Resultat unterschätzt (Bebrütungszeit 5-7 Tage) Für Raumfreigabe nach OQ Abschluss der mikrobiologischen Validierung gefordert besser inkl. at rest in OQ, in operation als PQ definieren Planung Neubau durch externes Engineering Projekt ohne Kenntnis der zukünftigen Produktion, Materialflüsse Mikrobiologische Aspekte in Designphase nicht betrachtet 26 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

27 Top 10 der Hindernisse auf dem Weg zu einer speditiven Freigabe (6-10) Ausführendes Personal Reinigung / in operation Tätigkeit noch nicht vor Ort Keine Erfahrung, keine SOP, keine Schulung für Reinigungs- und Desinfektionsverfahren Räume für at rest nicht abgesperrt, technisches Personal stört, Tag der offenen Tür Extra stark gereinigt statt Routineprozess Ergebnisse ohne Aussage Kosten: Luftwechselrate zu niedrig 27 SwissCCS 29 Apr 2015 D. Kattner Mikrobiologische Qualifizierung und Validierung von Reinräumen Business Use Only

28 Viel Erfolg und Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!