* Chronische Schmerzen kosten insgesamt ca. 25 Mrd. pro Jahr

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1 Grundlagen einer modernen rationalen Schmerztherapie u.a. mit Opioiden Handout zum Seminar im Rahmen des Kurses Klinische Pharmazie IV SoSe 2014 Martin Steinberger 2014 Wozu Schmerztherapie? * In Deutschland leiden 17% der Gesamtbevölkerung an chronischen Schmerzen Europ. Schmerzstudie 2006 * Chronische Schmerzen kosten insgesamt ca. 25 Mrd. pro Jahr Statist. Bundesamt 1

2 Wozu Schmerztherapie? Rückenschmerzen bedingen etwa 10% des jährlichen Gesamtumsatzes im deutschen Gesundheitssystem n=9267; Wenig CM, EurJPain, wurden in Deutschland knapp 8,4 Mrd. für die Behandlung von Erkrankungen der Wirbelsäule und des Rückens ausgegeben. Statist. Bundesamt Im Jahr 2005 betrug der Umsatz für Schmerzmittel zur Selbstmedikation in Deutschland 479 Mio. Bundesfachverband der Arzneimittel-Hersteller e. V Und im europäischen Vergleich? 2

3 Und bei Kindern? KIGGS

4 KIGGS 2007 Schmerzen gehören zu den großen Gesundheitsproblemen, die häufig nicht adäquat behandelt werden und mit hohen direkten und indirekten Kosten für Betroffene, Krankenversicherungen, andere Sozialversicherungsträger und die Volkswirtschaft verbunden sind. Robert Koch Institut (Hrsg) (2002) Chronische Schmerzen. Gesundheitsberichterstattung des Bundes, Heft 7, Berlin 4

5 Schmerztherapie? Wenn es so einfach wäre 5

6 Pathomechanismus der Nozizeption und Bewertung im Gehirn Alter Genetische Faktoren (Rezeptoren, Metabolismus) Spezifische Wirkung des Präparates (Pharmakokinetik und Pharmakodynamik) Wechselwirkungen mit Co- Medikation Schmerzlinderung Erwartungshaltung Therapieerfahrung Beteiligte psychosoziale Faktoren Unspezifische Wirkung des Präparates ( Plazebo-Anteil ) Objektive und subjektive Faktoren, die zur Wirksamkeit eines Medikaments beitragen. Mod. nach Stamer Schmerzen im 15.Jhd. 6

7 Schmerz im 17.Jhd. Aua! Pathomechanismus der Nozizeption und Bewertung im Gehirn Signale aus potentiell geschädigten Körperbereichen Rückenmark 7

8 Julius D, Basbaum A. Nature (2001) 413,

9 9

10 Marchand 2012 AMPA Na + /Ca 2+ Na + /Ca NMDA Ca 2+ Glutamat P Schmerzgedächtnis Ca PKA/PKC Aktionspotential Ca 2+ G s Transkriptions- faktoren (CREB, fos, jun) Genexpression NK1 Substanz P Spontane Aktivität ohne Stimulierung Rezeptoren/ Ionenkanäle Steigerung der Empfindlichkeit 10

11 Schmerz nach Operationen- Häufigkeit langanhaltender Schmerzen in Abhängigkeit vom Eingriff (Reviews ) Operation Laparoskopische Leistenbruchoperation Leistenbruchop. allgemein Thorakotomie allgemein Häufigkeit chronischer Schmerzen 6 12 % Zib % Perkins % Perttunen 1999 Gallenblasenentfernung 3 56 % Perkins 2000 Mastektomie % Jung 2003 Sternotomie 28 % Meyerson

12 Konsequenz Akute Schmerzen sollten so effektiv und suffizient behandelt werden wie möglich, denn... Chronische Schmerzen sind viel schwerer behandelbar als akute Schmerzen Chronische Schmerzen verursachen sehr viel Leid der Betroffenen Chronische Schmerzen verursachen erhebliche Kosten im Gesundheitssystem 12

13 Zentrale Verarbeitung von Schädigungsmeldungen Aua! andere Sinnesinformationen Signale aus potentiell geschädigten Körperbereichen Rückenmark 13

14 Aua! andere Sinnesinformationen Gedächtnisinhalte Glaube/Einstellung Sozialer Kontext Signale aus potentiell geschädigten Körperbereichen erwartete Konsequenzen Rückenmark 14

15 Körpereigene Schmerzhemmsysteme funktionieren! Bio-psycho-soziales Schmerzmodell- Einfluß der Umgebung auf akute Schmerzen 46 Patienten mit Cholezystektomie wall-view group vs. tree-view group Zielparameter Analgetikaverbrauch Dauer des stat. Aufenthalts Bewertung durch Schwester tree-view group weniger starke Analgetika kürzerer Aufenthalt (7.9 vs. 8.7) weniger negative Bemerkungen Ulrich RS. Science (1984) 224:

16 Bio-psycho-soziales Schmerzmodell: Einfluss der Umgebung auf akute Schmerzen nicht besorgter Ehepartner besorgter Ehepartner Zeit in Sekunden mit Ehepartner ohne Ehepartner Schmerzschwellenbestimmung im Eiswassertest mit und ohne Ehepartner H.Flor et.al. Proceedings of the 7th World Congress of Pain, IASPPress

17 17

18 Einfluss von Sozialstress Eisenberger

19 Schmerzen: Was sieht man von aussen? Leiden Schmerz Schmerz- verhalten Nozi- zeption Schmerzen vergleichen Fall 1 Fall 2 Fall 3 45 j. Mann, ausgeprägter belastungsabhängiger generalisierter Weichteilschmerz NRS 5/10 Mäßige Beeinträchtigung der Tagesaktivität 45 j. Frau, ausgeprägter belastungsabhängiger generalisierter Weichteilschmerz NRS 5/10 Mäßige bis starke Beeinträchtigung der Tagesaktivität 55 j. Mann, ausgeprägter belastungsabhängiger generalisierter Weichteilschmerz NRS 5/10 Starke Beeinträchtigung der Tagesaktivität 19

20 Schmerzen vergleichen Fall 1 Fall 2 Fall 3 45 j. Mann Gesund Hat seit Wochen wieder einmal eine längere Bergtour gemacht Jetzt ausgeprägter Muskelkater 45 j. Frau Diagnose Fibromyalgie Hat schon viele Ärzte konsultiert, viele z.t. sehr widersprüchliche Ratschläge bekommen Alleinerziehende Mutter eines 8-jährigen Sohnes Arbeitsstelle krankheitsbedingt gekündigt worden 55 j. Mann Hereditäre Muskeldystrophie Lebenserwartung statistisch schon weit überschritten Leben besteht v.a. aus Therapien Pathomechanismus der Nozizeption und Bewertung im Gehirn Alter Genetische Faktoren (Rezeptoren, Metabolismus) Spezifische Wirkung des Präparates (Pharmakokinetik und Pharmakodynamik) Wechselwirkungen mit Co- Medikation Schmerzlinderung Erwartungshaltung Therapieerfahrung Beteiligte psychosoziale Faktoren Unspezifische Wirkung des Präparates ( Plazebo-Anteil ) Objektive und subjektive Faktoren, die zur Wirksamkeit eines Medikaments beitragen. Mod. nach Stamer 20

21 Genetische Faktoren (Rezeptoren, Metabolismus) Genetische Faktoren (Rezeptoren, Metabolismus) Cytochrom P450: Wichtige Enzyme, Substrate und Interaktionen CYP 1A2 CYP 2C9 CYP 2C19 CYP 2D6 CYP 2E1 CYP 3A4 Substrate die am CYP verstoffwechselt werden (Beispiele) Amitriptylin Haloperidol Imipramin Paracetamol Propranolol Ropivacain Ondansetron Theophyllin Celecoxib Diclofenac Ibuprofen Phenytoin Tamoxifen Amitriptylin Diazepam Imipramin Omeprazol Propranolol Progesteron Amitriptylin Codein Desipramin Imipramin Methadon Metoclopramid Morphin Oxycodon Ondansetron Metoprolol Tramadol Paracetamol Ethanol Bupivacain Buprenorphin Codein Fentanyl Midazolam Lidocain Paracetamol Pethidin Verapamil Kontrazeptiva Induktoren der CYP (Beispiele) Omeprazol Rauchen Johanniskraut Phenobarbital Rifampicin Carbamazepin Gravidität Ethanol Carbamazepin Johanniskraut Phenytoin Inhibitoren der CYP (Beispiele) Amiodaron Cimetidin Cimetidin Probenecid Cimetidin Diclofenac Naproxen Indometacin Omeprazol Celecoxib Cimetidin Cocain Haloperidol Methadon Cimetidin Erythromycin Grapefruitsaft Paracetamol Verapamil 21

22 Pathomechanismus der Nozizeption und Bewertung im Gehirn Alter Genetische Faktoren (Rezeptoren, Metabolismus) Spezifische Wirkung des Präparates (Pharmakokinetik und Pharmakodynamik) Wechselwirkungen mit Co- Medikation Schmerzlinderung Erwartungshaltung Therapieerfahrung Beteiligte psychosoziale Faktoren Unspezifische Wirkung des Präparates ( Plazebo-Anteil ) Objektive und subjektive Faktoren, die zur Wirksamkeit eines Medikaments beitragen. Mod. nach Stamer Placebo: Untersuchungsergebnisse Beecher: The Powerful Placebo (Morphin vs. NaCl) Untersuchungen von Benedetti et al.: 1. Versteckte vs. offene Infusion von Analgetika an Patienten 2. Versteckte vs. offene Injektion von Analgetika bei exper. Schmerz 3. Antagonisierung mit Naloxon Amazio, PAIN

23 Placebo: Untersuchungsergebnisse 2 Placebo-Arthroskopie: 180 Patienten mit Gonarthrose RCT: reale Arthroskopie mit Debridement vs. Gelenklavage vs. Sham-Behandlung Parameter: Schmerz, subj. Funktion und obj. Funktion Ergebnis: Keine Unterschiede in den Gruppen zu allen Zeitpunkten Moseley et al. 2002; NEJM Placebo: Untersuchungsergebnisse 3 Postoperative Anwendung von Buprenorphin Placebo ( Buprenorphin ) kann nach Konditionierung- ebenso Atemdepression bewirken Diese ist Naloxon-sensitiv Benedetti, 1999, Europ J Neuroscience 23

24 Placebo: Untersuchungen 4 fmri-untersuchungen: Ausmaß der Placebowirkungen korreliert mit Veränderungen der Stoffwechselaktivität in schmerz- sensitiven Hirnarealen (Thalamus, Inselrinde, ACC) Wager et al., 2004, Science Placebo: Untersuchungen 5 Waber et al., 2008, JAMA > Ausmaß der Placebo-Analgesie korreliert mit dem kommunizierten Preis des Medikaments 24

25 Placebo + Immunsystem + CyA - CyA Immunsuppression Goebel 2002 Placebo: Untersuchungen 6 Placebo: Untersuchungsergebnisse 6 RCT n= 80 IBS (Reizdarm Reizdarm) Offenes Placebo vs. Keine Therapie 3 Wochen Placebo signifikant wirksamer > Placebo funktioniert auch ohne Täuschung! Kaptchuk, 2010, PloS ONE 25

26 Bingel 2011 Rodriguez-Raecke, J Neurosci

27 Placebo: Fazit 1 Die Placebowirkung ist ein Resultat des psychosozialen Umfelds einer Therapie und ist Bestandteil jeder Therapie Sie basiert vermutlich vor allem auf Erwartungshaltung und Konditionierung der betroffenen Personen und nutzt u.a. das endogene Opioidsystem Sie kann positive ( Placebo ) und negative ( Nocebo ) Effekte auslösen Dieser Tatsache müssen wir uns bei der Behandlung der Patienten bewußt sein und wenn möglich- die Effekte gezielt nutzen 27

28 Placebo: Fazit 2 Konsequenzen für die Praxis? Erwartung gezielt unterstützen (Information über positive Effekte vs. Beipackzettel) Konditionierung/Lerneffekte gezielt nutzen (Anamnese > positiv belegte Medikamente bevorzugen) Negative Erwartungen vermeiden!! (Wortwahl in der tägl. Routine überprüfen!) Deutsches Ärzteblatt

29 Deutsches Ärzteblatt Zwischen-Resumée 1: Schmerz ist ein individuelles, komplexes, dynamisches, kontext-sensitives Phänomen Es wird häufig (aber nicht immer) durch nozizeptive Impulse getriggert Das Ausmass des beobachteten Schmerzverhaltens hängt von der Bewertung der Impulse im Gehirn ab und korreliert nicht notwendigerweise mit der Intensität der Gewebsschädigung 29

30 Zwischen-Resumée 2: b Die Wirksamkeit von Schmerzmitteln a hängt von einer Vielzahl individueller Faktoren ab, die z.t. unberechenbar und z.t. nicht kurzfristig beeinflussbar sind c f ABER: Die Vielzahl der beteiligten Faktoren ermöglicht neben einer adäquaten Medikation- eine ganze Reihe an therapeutischen Ansätzen Konsequenzen für eine rationale Schmerztherapie: 1. Vor der Therapie Schmerzsymptomatik analysieren: > Grunderkrankung (> kausale Therapie!) > Mechanismus der Nozizeption > Comorbiditäten (z.b. auch Depression oder Angststörungen als Risikofaktor!) 30

31 Konsequenzen für eine rationale Schmerztherapie: 2. Ganzheitliches Vorgehen : > Schmerzsymptomatik und Bedeutung mit dem Patienten erörtern (Bedrohlichkeit reduzieren, Kontrolle wiederherstellen) > Realistische Therapieziele besprechen > sinnvolle Kombination von medikamentösen und nicht-medikamentösen Strategien Spektrum der Schmerztherapieverfahren Interventionelle TENS Verfahren Akupunktur Sympathikusblockaden somat. Nervenblockaden Epidurale Injektionen Katheterverfahren Physikalische Medizin Krankengymnastik Manuelle Therapie Physikalische Therapie Ergotherapie Multimodale Programme Nichtinvasive Neuro- Stimulation Medikamente 1.Stufe Nichtopioide Analgetika 2.Stufe + schwache Opioide 3.Stufe +starke Opioide Psychologische Ansätze Aufklärung und Info Entspannung Aktivierung Streßbewältigung Verhaltenstherapie + Coanalgetika Mod. nach M. Zimmermann: 3. Consensus Symposium Analgesie MMW 135 (1993) Beilage

32 Konsequenzen für eine rationale Schmerztherapie: 3. ggf. passende Medikamente auswählen, dabei Schwerpunkt auf erwartete positive Wirkungen legen (Placebo-Komponente nutzen!) 4. Bei therapieresistenten (i.d.r. chronischen) Schmerzzuständen ggf. interdisziplinäre, am besten multimodale Therapie anstreben (ambulante Netzwerke; evtl. Tagesklinik oder stationär) Prinzip der multimodalen Schmerztherapie Medizin Psychologie Interdisziplinäre Patient Teambesprechungen Physiotherapie Cotherapeuten 32

33 Noch Fragen? ggf.: 33