und für eine patientenindi viduell ausgerichtete Therapie nutzen lassen.

Transkript

1 NEWS Für mehr Therapiesicherheit! STADA Diagnostik DNA-Newsletter Ausgabe 2/2017 Liebe Leserin, lieber Leser, im letzten Newsletter haben wir uns damit beschäftigt, wie die Aufklärung und Beratung des Patienten zu den DNA-Tests von STADA-Diagnostik erfolgen können. In diesem Newsletter bieten wir praxisnahe Unterstützung bei der Interpretation und Umsetzung der Testergebnisse. Bei der Anwenderbetreuung, die das Analyselabor humatrix AG nun schon seit mehr als 3 Jahren als Inklusivleistung erbringt, können bestimmte Frage stellungen, Erwartungen und Besonderheiten, die sich nach Erhalt des Ergebnisberichts oder direkt im Telefonat herauskristallisieren, geklärt werden. Ab Seite 2 schildern wir daher gemeinsam mit Ralf Weiner der humatrix AG, wie sich die Ergebnisse der 4 DNA-Tests interpretieren und für eine patientenindi viduell ausgerichtete Therapie nutzen lassen. Eine individuelle Therapiewahl ist auch Thema des zweiten Schwerpunktartikels ab Seite 4. Wie sollte der einzelne Patient medikamentös bei der erforderlichen Senkung eines zu hohen Cholesterinspiegels unterstützt werden? Statine sind hier seit 30 Jahren die tragende Säule und bleiben es auch. Die Therapie bedarf jedoch einer sorgfältigen Aussteuerung, wie der aktuelle Beitrag verdeutlicht. Neue Substanzklassen sind hilfreich, wenn die Statin-Gabe nicht ausreicht oder nicht vertragen wird. Es gilt also den Behandlungserfolg in der Praxis zu gewährleisten insbesondere auch beim Auftreten von Statin-assoziierten Muskelsymptomen (SAMS). Radiobeitrag , Uhr, Klassik Radio Die gesunde Stunde : Dr. Bunke über Therapieoptionen bei Depressionen AUS DEM INHALT Testergebnisse interpretieren und nutzen... Seite 2 Lipidsenker: Das Statin-Potenzial wird noch längst nicht ausgeschöpft... Seite 4 Eine informative Lektüre wünscht Patrick Schlebrowski Geschäftsführer STADApharm GmbH TERMINE Kardiologie und Phlebologie 59. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Phlebologie Stuttgart, DGK Herztage 2017 Berlin, Onkologie 52. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Neuroradiologie e. V. Köln, Neurologie & Psychiatrie Deutscher Schmerzkongress 2017 Mannheim, Pharmazie/Apotheke expopharm Düsseldorf Düsseldorf, Nephrologie Kongress für Nephrologie 2017, 9. Jahrestagung der Dt. Ges. f. Nephrologie Mannheim, Für mehr Therapiesicherheit:

2 NEWS STADA Diagnostik DNA-Newsletter Ausgabe 2/2017 Testergebnisse interpretieren und nutzen Um pharmakogenetische Tests sinnvoll einsetzen zu können, ist es wichtig, wie bei jeder anderen diag nostischen Methode auch, Inhalt und Aussagekraft zu kennen. Die Anwendungsberatung zeigt, dass selbst wenn die Ergebnisse sehr elaboriert formuliert sind sich durchaus auch zwischen den Zeilen weiteres Potenzial zur Therapieoptimierung befinden kann und man auch die Limitationen dieser Diagnostik kennen sollte, um keine überzogenen Erwartungen im Sinne einer Erfolgsgarantie für die Therapie abzuleiten. alles gute STADA Diagnostik Clopidogrel: Nichtwirksamkeitsrisiko erkennen e gnostik.d :) stada-dia allesgute :) stada- diagnostik.de Clopidog rel Tamoxifen Analyse ergebnis Pfungstadt r 2014 aße 1a, ix AG, Reißstr Bad Vilbel, Stand: Februa durch humatr GmbH, DNA-Analyse STADApharm Vertrieb durch Analyseerge bnis DNA-Analyse durch humatrix AG, Reißstraß Vertrieb durch e 1a, Pfungstad STADApharm GmbH, t Bad Vilbel, Stand: Februar 2014 Der Ergebnisbericht, der Ihnen von der humatrix AG am Ende der Un tersuchung zugesandt wird, enthält neben den ermittelten Laborwer ten auch allgemeine In formationen zum untersuchten Wirkprofil und eine konkrete Übersicht über die Erläuterung der individuellen Poly morphismenkonstellationen. Am Ende des Berichts finden Sie jeweils eine einfache Zusammenfassung. Anhand der übersicht lichen Dar stellung lässt sich schnell erkennen, welche Therapieoption aufgrund der Testung für Ihre Patienten am besten geeignet ist und ob eine stoffwechselbedingte Therapie änderung sinnvoll erscheint. Im Folgenden erhalten Sie einen Überblick, welche Aussagekraft die einzelnen Tests besitzen, sowie eine Hilfestellung zur Interpre ta tion der Analyseergebnisse. Der orale Plätt chenhemmer Clopidogrel ist ein Prodrug und muss zu nächst hepatisch in den medikamentös aktiven Metaboliten umgewandelt wer den. Die Fachinformation warnt, dass bei Patienten, bei denen diese Aktivierung (über CYP2C19) nicht oder nur vermindert erfolgt, ein Wirkverlust droht. Das sind etwa 30 % der Patienten. Zudem muss Clopidogrel im Darmepithel über den ABCB1-Transporter in ausreichender Menge aufgenom men werden: Dies ist der zweite wirkungsrelevante Schritt. Meta bolizer PM, 5 %) oder verminderte CYP2C19-Enzym-Ak tivität (Intermediate Metabolizer IM, 25 %) aufweisen, sollten von Anfang an ein Alternativ medikament (z. B. Prasugrel) erhalten. Bei normaler Enzymaktivität (Ex tensive Metabolizer EM, 65 %) ist die Behandlung mit Clopido grel geeignet. Besteht eine erhöhte Enzymak tivität (Ultrarapid Metabolizer UM, 5 %), sollte eine Dosissen kung aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos erwogen werden. Wird Clopidogrel nur mangelhaft resorbiert (ABCB1-Transporter), ist hingegen eine Dosiserhöhung erforderlich, um ausreichenden Schutz zu erzielen. Der Test überprüft die Wirkstoffeignung zur Sekun därprophylaxe und warnt vor dosisbe zogenen Risiken, garantiert aber Der Test sollte möglichst vor The rapiebeginn bei jedem Patienten durchgeführt werden. Er bestimmt den CYP2C19-Meta bolisierungstyp sowie die AB CB1-Transporter-Aktivität. Er erlaubt die Identifikation von Risikoträgern für Nichtwirksam keit und die gezielte Umstellung auf alternative Therapien. Patienten, die keine (Poor Für mehr Therapiesicherheit! nicht die Verhinderung von Sekun där ereig nissen! STADA Diagnostik Tamoxifen: Non-Responder identifizieren Tamoxifen wird zur Rezidiv prophylaxe von hormonre zeptorpositivem Brustkrebs eingesetzt. Auch bei Tamoxifen handelt es sich um ein Prodrug, das in der Leber unter

3 Beteiligung des CYP2D6-Enzyms in den aktiven Metaboliten Endoxifen umgewandelt werden muss. Doch die CYP2D6-Aktivität hängt von Abb. 1: Auswahl der Nachsorge nach Metabolisierungstyp für postmenopausale Frauen TAMOXIFEN (Monitoring; ggfs. Dosisreduktion/ Aromatasehemmer) der Tamoxifen DNA-Test valide und ethnienübergreifend den Metabolisierungstyp der Patientinnen und besitzt zudem für ANTIHORMONELLE NACHSORGE INDIZIERT CYP2D6-GENOTYPISIERUNG IST GEBOTEN UM EM IM PM TAMOXIFEN (20 mg/tag) vielen genetisch determinier ten Polymorphismen ab: Nur bei etwa 50 % der Patientinnen liegt sie im Normalbereich (EM), sodass diese Patientinnen uneingeschränkt von der Standarddosis von 20 mg Tamoxifen/Tag profitieren. Bei den anderen könnte dann über eine Dosisanpassung nachgedacht werden oder es ist bei funktionseingeschränkten postmenopausalen Frauen ein Klassenwechsel zu Aromatasehemmern zu empfehlen. Der Test sollte möglichst vor Therapiebeginn bei jeder Patientin durchgeführt werden. Er bestimmt valide den CYP2D6-Metabolisierungstyp. Er ermöglicht die Identifikation von Risikoträgern für Nichtwirksamkeit und eine individuell gezielte Therapiewahl. SEQUENZIELLE THERAPIE (z. B. Tamoxifen dann Aromatasehemmer) Frauen nach der Menopause eine Weichen funk tion für die Auswahl des meta bolisch bestgeeigneten, leitliniengerechten Wirkstoffes (siehe Abb. 1). Der Test ermöglicht die Auswahl der individuell vielversprechendsten Nachsorge hin sichtlich Wirksamkeit und Verträg lich keit und zeigt verlässlich Risiken für Wirkungsverluste auf, kann aber keine Heilung garantieren! Für Frauen, welche die Menopause noch nicht durchlaufen haben, steht derzeit alleine Tamoxifen als antihormonelle Therapie zur Ver fügung. Abb. 2: STADA Diagnostik Statine: Der Test untersucht drei miteinander verzahnte Problemfelder STADA Diagnostik Statine: Wirkstoff- und Dosiswahl nach individuellem Metabolismus Statine besitzen eine hohe kardioprotektive Wirkung, gehen aber häufig mit Statinassoziierten Muskelsymptomen (SAMS) und anderen Nebenwirkungen einher. Die Compliance ist dementsprechend häufig schlecht. Ursache dieser Statin-Toxizität ist meist eine extrahepatische Überdosierung. Denn bei der Statin-Resorption und -Elimination sind verschiedene Transportproteine beteiligt, deren Aktivitäten individuell stark variieren. Insgesamt beeinflussen drei pharmakogenetische Komplexe die Statin-Wirkung und -Verträglichkeit (siehe Abb. 2). Der Test empfiehlt sich bei Unverträglichkeit, Unwirksamkeit im Laufe der Therapie oder bei Risikopatienten bereits zu Therapiebeginn. Analysiert werden Genkonstellationen bestimmter Transportproteine, Veränderungen im Problematik Auswirkung Untersuchtes Gen Wirkstofftransport Varianten des Zielenzyms AROMATASE- HEMMER Extrahepatische Überdosierung > Statin-Toxizität > Wirkungseinschränkung Schlechtes Ansprechen auf Statine ABCB1, ABCG2, SLC0181 HMGCR Durch die hohe Anzahl von getesteten Mutationen zeigt Varianten im körpereigenen Q10-Stoffwechsel Erhöhte Anfälligkeit für Muskelbeschwerden unter Statinen COQ2

4 Zielenzym sowie bestimmte Varianten im COQ2-Gen, die das Auftreten von Myopathien generell begünstigen (siehe Abb. 2). Hieraus ergibt sich ein individuelles Statin-Profil. Er ermöglicht die Identifikation von problematischen Genkonstellationen und gibt konkrete Hinweise auf Möglichkeiten einer gezielteren Therapieanpassung. Für die einzelnen Statine werden Dosierungen vorgeschlagen, die bei den gefundenen Konstellationen des Patienten das beste Verhältnis von Wirkung zu Nebenwirkung bieten. Prioritäten für die Therapiewahl könnten dann sein: 1. Wenn möglich, sollte ein Therapieversuch mit einem nicht von Dosisanpassungen betroffenen Statin unternommen werden. 2. Wenn dies nicht möglich ist, sollte ein anderes Statin, beginnend mit der im Analysebericht genannten individuellen Startdosis, verwendet werden. Generell gilt bei problematischen Genkonstellationen: vorsichtiges, niedriges Eindosieren ggf. frühzeitiges Kombinieren mit Ezetemib o. Ä. oder Umstellung auf alternative Therapieformen eine mögliche Restproblematik kann auch bei optimaler Einstellung verbleiben (v. a. aus HMGCR und/oder COQ2; siehe Seite 5/6 dieses Newsletters) Der Test identifiziert problematische Genkon s tellationen und erleichtert die Thera piefindung, ermöglicht aber nicht immer eine Ad-hoc-Einstellung nur aus dem Analyseergebnis heraus. STADA Diagnostik Antidepressiva: Therapiewahl nach metabolischer Eignung Dank der breiten Auswahl verfügbarer Wirkstoffe lassen sich Depressionen meist erfolgreich medikamentös therapieren. Essenziell sind dabei das Erreichen und konstante Aufrechterhalten der benötigten Wirkspiegel. In den wichtigen Abbauenzymen CYP2D6 und CYP2C19 weisen jedoch 50 % bzw. 35 % der Patienten Polymorphismen auf, welche Amitriptylin (TZA) Citalopram (SSRI) Clomipramin (TZA) Doxepin (TZA) Escitalopram (SSRI) Fluoxetin (SSRI) Fluvoxamin (SSRI) Imipramin (TZA) eine zuverlässige Einstellung erschweren. Für diese Patienten sind manche Antidepressiva ungeeignet oder bedürfen einer Dosisanpassung. Der Test empfiehlt sich bei Unverträglichkeit, Unwirksamkeit oder bei Risikopatienten bereits zu Therapiebeginn. Er identifiziert gleichzeitig die individuellen Genkonstellationen von CYP2D6 und CYP2C19. Er liefert ein Wirkprofil für 16 häufig verordnete Wirkstoffe (siehe Tabelle). Er ermöglicht die Identifikation von problematischen Genkon s tellationen und gibt auch variationsübergreifend konkrete Hinweise auf Möglichkeiten einer gezielteren Therapieanpassung. Der Antidepressiva DNA-Test ordnet alle 16 Wirkstoffe in Abhängigkeit von der jeweiligen Genkonstella tion in drei Kategorien ein: 1. Ohne individuelle Anpassung einsetzbar (wenn möglich, sollte der Wirkstoff aus dieser Kategorie gewählt werden). BEI STADA DIAGNOSTIK ANTIDEPRESSIVA BERÜCKSICHTIGTE WIRKSTOFFE Maprotilin (Tetrazyklikum) Mirtazapin (Tetrazyklikum) Nortriptylin (TZA) Opipramol (TZA) Paroxetin (SSRI) Sertralin (SSRI) Trimipramin (TZA) Venlafaxin (SSNRI) 2. Eine individuelle Dosisanpassung oder ggf. das Ausweichen auf einen Alternativwirkstoff wird empfohlen. 3. Wenn möglich, auf einen Alternativwirkstoff ausweichen, andernfalls die genannte Dosisanpassung erwägen. Der Test identifiziert pro blematische Genkonstella tionen und erleichtert die Therapiefindung durch gezielte Vor auswahl des Wirkstoffs und Dosisanpassung nach metabolischen Gesichtspunkten. Er garantiert jedoch keine Wirksamkeit der Medikation.

5 Lipidsenker: Das Statin-Potenzial wird noch längst nicht ausgeschöpft Die in der Kardiologie im Rahmen der Lipidsenkung bestens wissenschaftlich abgesicherten Therapieziele würden noch immer viel zu selten erreicht, so Prof. Dr. med. Harry Hahmann [1]. Die Hauptpro blematik bestehe darin, aus den verfügbaren Substanzen (Statine und intestinale Resorptionshemmer) das individuell passende Präparat, die erforderliche Dosis sowie ggf. Kom binationen auszuwählen. Ein gutes Hilfsmittel für die Therapiefindung stellt der DNA-Test Statine dar. Die Behandlung mit Statinen ist einer der wenigen, wirklich evidenzbasierten Ansätze zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse, so März et al. [2]. In Registern sei der Grad der Statin-Adhärenz umgekehrt proportional zur kardiovaskulären Morbidität und Mortalität [2]. So zeigte etwa eine israelische, retrospektive Studie [3] an Erwachsenen (Beginn der Statin-Behandlung zwischen 1998 und 2006) sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention einen direkten Zusammenhang zwischen Statin-Einnahmetreue und Sterblichkeit: In beiden Kohorten führte eine hohe Statin-Adhärenz zu einer 45 %igen Risikoreduktion im Vergleich zu einer geringen Einnahmetreue (Abb. 3). Für jeden Patienten die passende Therapieoption Das Auftreten von Muskelsymptomen sei aber nicht gleichbedeutend mit Statin-Intoleranz, betonen März et al. [2]. Die Mehrheit der SAMS-Patienten würde eine niedrige Dosis oder ein anderes Statin dennoch vertragen [2]. handlung hin [2]. Tatsächlich spielen aber drei Transportproteine für die Statin-Bioverfügbarkeit und damit für die potenzielle Statin Toxizität eine maßgebliche Rolle (neben SLCO1B1 auch ABCG2 und ABCB1). Bei einer Testung sollten sinnvollerweise alle maßgeblichen, genetisch determinierten Parame Abb. 3: Sowohl in der Primär- (A) als auch in der Sekundärprävention (B) wirkt sich die Statin-Adhärenz unmittelbar auf die Mortalität aus; nach Shalev et al. Hazard Ratio 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 A Hazard Ratio 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 B Bedeutung Statin-assoziierter Muskelbeschwerden Muskelsymptome sind die klinisch bedeutsamsten Nebenwirkungen unter Statin-Therapie und führen häufig zum Absetzen. Die Prävalenz von SAMS lag in Register- und Beobachtungsstu dien bei % [4]. Wichtig: Auch wenn SAMS auftreten, liegt die Serumkreatinkinase (CK) als Marker für Muskelzellschäden meist im normalen Bereich oder ist nur leicht erhöht. 0,2 0,0 < Einnahmetreue (%) (entnommen aus Herzmedizin 01/16, Seite 13) 0,2 0,0 < Einnahmetreue (%) Welche Dosierung und welches Statin-Präparat im individuellen Fall vielversprechend sind, lässt sich mit dem DNA-Test Statine unmittelbar feststellen. März et al. weisen nur auf die Möglichkeit der Testung von SLCO1B1-Genvarianten bei SAMS-Problematik im Rahmen einer Simvastatin-Beter für die Statin-Wirksamkeit und -Verträglichkeit erfasst werden. Dazu gehören Varianten bei den Transportern SLCO1B1, ABCG2 und ABCB1 des HMGCR- und des COQ2- Gens (Abb. 2). Der DNA-Test Statine generiert ein individu elles Statin Wirkprofil (für alle in Deutschland zugelassenen Statine), anhand

6 NEWS STADA Diagnostik DNA-Newsletter Ausgabe 2/2017 dessen ein metabolisch geeignetes Statin in gezielt angepasster Startdosis gewählt werden kann. Hoher Einfluss auf die Adhärenz beispielsweise wurde zunächst bei rund Patienten die Statin Therapie aufgrund von Nebenwirkungen unterbrochen. Bei etwa wurde die Statin Behandlung wiederaufgenommen. Von den Patienten, bei denen das Statin dabei gewechselt wurde, waren nach einem Jahr noch 92 % adhärent (Abb. 4). Bei den meisten SAMS-Patienten kann die Statin-Therapie in angepasster Form fortgesetzt werden. Dies ist sowohl die praktische Erfahrung von Ärzten als auch das Ergebnis großer Studien. In einer chinesischen Kohortenstudie [5] Abb. 4: Hohe Adhärenz nach sorgfältiger Zweiteinstellung von Therapieabbrechern im Rahmen einer Kohortenstudie; nach Zhang H et al. 0% 10% 20% 30% 40% adhärent 50% 60% 70% 80% 90% 100% non-adhärent Quellen: 1. Herzmedizin 01/2016, Editorial. 2. März W, Scharnagl H, Laufs U. Statin-assoziierte Muskelbeschwerden: Mythos oder Wirklichkeit? Herzmedizin 2016; 1: Shalev V et al. Continuation of statin treatment and all-cause mortality: a population-based cohort study. Arch Intern Med Feb 9; 169 (3) : doi: /archinternmed Stroes ES et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J 2015; 36: Zhang H et al. Discontinuation of statins in routine care settings: a cohort study. Ann Int Med 2013; 158: STADA TIPP: FACTS: Am Samstag, den 29. Juli von Uhr wird der Experte Dr. Hans-Joachim Bunke im Rahmen der Sendung Die gesunde Stunde im Klassik Radio über die Therapieoptionen bei Depressionen, die Limitationen bei der Behandlung sowie die Einsatzmöglichkeiten und den Nutzen des DNA-Tests STADA Diagnostik Antidepressiva sprechen. Wir würden uns freuen, wenn Sie, Ihre Patienten oder andere Interessierte live dabei sind! Unter erfahren Sie, auf welcher Frequenz Sie Klassik Radio empfangen können. Im Anschluss an die Sendung steht Ihnen der Beitrag auch in der Mediathek des Senders unter zum Nachhören und für weitere Informationen zur Verfügung. Mit Therapieempfehlungen, die sich am statistischen Durchschnitt orientieren, wird man dem individuellen Arzneimetabolismus des Patienten nicht gerecht. Nur etwa 60 % der Ersteinstellungen sind erfolgreich. STADA SERVICE: Unter finden Sie alle Service- und Informationsangebote zu den DNA-Tests von STADA sowie alle Ausgaben des Newsletters. TIPPS: Telefonische Nachberatung Haben Sie Fragen, wie ein Testergebnis zu interpretieren ist, oder wie das Wissen um die individuelle Genkonstellation am besten für die Therapiefindung oder -optimierung genutzt werden kann? Der Pharmakogenetikexperte Ralf Weiner von der humatrix AG bespricht das Ergebnis gerne telefonisch mit Ihnen und gibt Ihnen fallbezogene Erfahrungstipps sowie Hintergrund informationen. Kontakt: 0170/ ralf.weiner@humatrix.de DNA-Analyse durch humatrix AG, Pfungstadt. Vertrieb durch STADApharm GmbH, Bad Vilbel,