Transkript

1 Grundlagen 1 Rechtliche Grundlagen C. Gillessen-Kaesbach Einführung Welche Untersuchungen fallen unter das GenDG? ( 2) 27 Diagnostische und prädiktive Untersuchungen ( 3) 28 Wer darf genetische Untersuchungen durchführen? ( 7).. Qualifikation für die fachgebundene genetische Beratung ( 7 Abs. 3 und 23 Abs. 2) Qualifikationsvoraussetzungen Konsequenzen des GenDG Genetische Beratung ( 8, 9 und 10) Wann muss eine genetische Beratung durchgeführt werden? ( 10) Ergebnismitteilung ( 11) sowie Umgang mit Proben ( 13 Abs. 1) und Ergebnissen ( 12 Abs. 1) Nicht einwilligungsfähige Personen ( 14) Vorgeburtliche Diagnostik ( 15). Reihenuntersuchungen ( 16) Klärung der Abstammung ( 17). Versicherungsbereich ( 18) Beschäftigungsverhältnis ( 19).. Literatur Grundsätze humangenetischer Beratung C. jung Einführung 34 Struktur und Eröffnung einer genetischen Beratung 34 Terminvergabe und Vorinformationen Beratungsteilnehmer und Setting. Gesprächseinstieg und Überweisungskontext Klärung der Fragestellung und des Beratungsauftrags Ablauf einer genetischen Beratung Eigen- und Familienanamnese.. 37 Beratungsinhalte und Informationsvermittlung 38 Informationen zum Krankheitsbild und dessen Vererbung 39 Krankheitssymptome 39 Krankheitsmanagement 39 Erblichkeit der Erkrankung Handlungsoptionen Beratung zur Pränataldiagnostik. Beratung zur Präimplantationsdiagnostik Didaktisches Material Zusammenfassung und Abschluss des Beratungsgesprächs Übertragung auf den individuellen Fall und Reflexion mit dem Ratsuchenden Zuverlässigkeit der Diagnose Vermittlung von Erkrankungsrisiken und Wahrscheinlichkeiten Zusammenfassung und weiteres Vorgehen Dokumentation Beratung im Kontext genetischer Diagnostik Beratung bei diagnostischer Untersuchung

2 Folgeberatung zur Befundmitteilung Beratung bei prädiktiver Untersuchung Untersuchung von Kindern Prinzipien genetischer Beratung Ergebnisoffene Beratung alsprozess Belange von Individuum und Familie Kooperation mit anderen Berufs- 45 gruppen Kooperation mit Patientengruppen Psychosoziale Einflussfaktoren auf das Beratungsgespräch Aktuelle Belastungssituation Konflikte im Beratungsgespräch 48 und Interventionsmöglichkeiten Beschwerdemanagement Beraterhaltung im Wandel derzeit Gesprächstechniken Supervision Zusammenfassung und Ausblick Literatur Webseiten Kooperation 50 3 Grundlagen der Vererbung 56 }. Zschocke Einführung Genetische Variabilität Genotyp Allel Genetische Mosaike Funktionelle Konsequenzen genetischer Veränderungen Auswirkung auf die Transkription Auswirkung auf das RNA-Transkript... Auswirkung auf die Translation bzw. das codierte Protein Mutation oder Polymorphismus? Manifestationsmechanismen genetischer Varianten Vom Genotyp zum Phänotyp Penetranz und Expressivität, Epistase Dominant und Rezessiv Konzepte Funktion dominiert über fehlende Funktion Haploinsuffizienz Inkomplett dominant, semidominant.. Kodominant 56 Dominant negativer Effekt 65 Familiär dominant - zellulär rezessiv Besondere Pathomechanismen Dynamische Mutationen, Repeat- 57 Expansionen 66 Trinukleotid-Repeats als Ursache 57 toxischer Proteine Repeat-Expansion als Ursache toxischer 58 RNA-Ketten 67 Repeat-Expansionen als Ursache des 58 Expressionsverlusts eines Gens Antizipation Epigenetik und genomisches Imprinting Erbgänge Autosomal-dominante Vererbung Autosomal-rezessive Vererbung X-chromosomale Vererbung Y-chromosomale Vererbung Mitochondriale Vererbung Digene Vererbung Stammbaumdokumentation Literatur 75 13

3 Klinisch-genetische Untersuchung 76 A. Tzschach 4.1 Einführung Dokumentation Indikationen und Ziele 77 Bestandteile der klinisch-genetischen Untersuchung Terminologie von Dysmorphiezeichen Fotodokumentation Bestimmung von Körpermaßen Anamnese 78 Familienanamnese/Stammbaum.. 78 Körperliche Untersuchung 79 Gesicht und Kopf 79 Rumpf und Hals 85 Genitale 86 Extremitäten 86 Hände 86 Füße 88 Haut Gewichtung von Dysmorphiezeichen und Syndromsuche Forward Genetics" - vom klinischen Bild zum Gendefekt.. Reverse Genetics" - vom Gendefekt zur Klinik Ausblick. 92 Diagnostik Literatur 94 Beratung und Diagnostik bei häufigen Fragestellungen 5 Pränatalmedizin 96 P. Miny Einführung Allgemeine Schwangerschaftsvorsorge: die klinisch-genetische Perspektive 96 Anamnese... Management Diagnostische Optionen zur Risikospezifizierung 98 Ultraschalluntersuchungen Ersttrimestertest Nicht invasiver genetischer Trisomietest am mütterlichen Blut.. Diagnostische Optionen bei Risikoschwangerschaften Eingriffe 103 Amniozentese 103 Chorionbiopsie 103 Cordozentese Genetische Labordiagnostik 104 Chromosomenuntersuchungen 104 DNA-Untersuchungen 111 Komplikationen bei invasiven pränatalen Untersuchungen 113 Spezialisierte Ultraschalldiagnostik und MRT 114 Genetische Beratung bei Risikoschwangerschaften 115 Erhöhtes Risiko nach Ersttrimestertest 115 Familiäre Chromosomenstrukturanomalien und monogen erbliche Erkrankungen 115 Konsanguinität 116 Auffällige Ultraschallbefunde 116 Erhöhte Nackentransparenz/zystisches Hygrom 116 Hydrops fetalis (nicht immunologisch). 117 Skelettanomalien des Fetus 118 Weitere sonografische Schlüsselbefunde

4 Ethische Aspekte der Pränatalmedizin Literatur Weiterführende Literatur Webseiten Unerfüllter Kinderwunsch. 126 U. Hehr Einführung Humangenetische Diagnostik vor geplanter assistierter Reproduktion Erhebung der Eigen- und erweiterten Familienanamnese Abklärung des Hintergrundrisikos bei unauffälliger Eigen- und Familienanamnese (Heterozygoten- Screening) Abklärung von Chromosomenstörungen und klinisch relevanten Genveränderungen Genetische Ursachen männlicher Fertilitätsstörungen Genetische Ursachen weiblicher Fertilitätsstörungen Wiederholtes Versagen der In-vitro-Fertilisation Fehlgeburten und wiederholte Fehlgeburten Formen, Ablauf und Erfolgschancen der assistierten Reproduktion Risiko für Fehlbildungen und Entwicklungsstörungen Langzeitentwicklung der Kinder... Kinder nach Kryozyklen Risiko durch Mehrlinge und Frühgeburtlichkeit Risiko für fetale Chromosomenaberrationen Präimplantationsdiagnostik 144 Gesetzliche Rahmenbedingungen in Deutschland 145 Indikationen und Voraussetzungen 145 Indikationen in Deutschland 145 Indikationen weltweit 146 Formen und Ablauf 147 Internationale Daten zu den Erfolgschancen 147 Interdisziplinäre Beratung 147 Zusammenfassung und Ausblick 148 Gesetze, Leitlinien und Stellungnahmen zur humangenetischen Beratung und Diagnostik von Kinderwunschpaaren Erkrankungsrisiko für durch assistierte Reproduktion gezeugte Kinder Literatur 149 Webseiten 150 Erbliche Tumorsyndrome Aretz Grundlagen Definition, Einteilung, praktische Relevanz Klinische Hinweise, Differenzialdiagnostik Genetische Ursachen/molekulare Pathogenese Molekulargenetische Diagnostik, prädiktive Testung, Zufallsbefunde Vorsorge, Früherkennung, präventi 151 ve Maßnahmen Zentren - interdisziplinäre Versor 151 gung

5 Erblicher Brustkrebs 160 Erblicher Brust- und Eierstockkrebs 160 Genetik und Mutationssuche 162 Risikoeinschätzung 163 Differenzialdiagnosen 164 Früherkennung und Therapie 164 Erblicher Darmkrebs 165 Hereditäres Kolonkarzinom ohne Polyposis/Lynch-Syndrom Gastrointestinale Polyposis-Syndrome Adenomatöse Polyposis-Syndrome... Hamartomatöse Formen und hyperplastische Polyposis Früherkennung und Therapie HNPCC Adenomatöse Polyposis-Syndrome... Andere Polyposis-Syndrome Weitere relevante Tumorsyndrome Erbliches Magenkarzinom Familiäres Pankreaskarziom. Erbliches Retinoblastom Multiple endokrine Neoplasie 175 Syndrome mit breitem Tumorspektrum 176 Cowden-Syndrom 176 Li-Fraumeni-Syndrom 177 Unspezifische familiäre Häufung von Tumoren 178 Ausblick 178 Forschung 178 Zukünftige Entwicklung der molekulargenetischen Diagnostik 178 Screening auf somatische Mutationen in der onkologischen Therapie 179 Literatur.. Webseiten Tumorsyndrome allgemein 181 Erblicher Brustkrebs 181 HNPCC/Lynch-Syndrom 181 Andere Tumorsyndrome und Selbsthilfegruppen 182 Allgemeine Webseiten Kardiomyopathien und lonenkanalerkrankungen 183 P. Ehlermann 8.1 Klinik und Klassifikation Kriterien einer familiären Kardiomyopathie Sekundäre Kardiomyopathien Kardiomyopathien 187 Überlappende Phänotypen 196 Überlappung zwischen HCM und DCM. 196 Überlappung zwischen HCM und RCM. 197 Überlappung zwischen DCM und RCM. 197 Überlappung zwischen DCM und ARVC 197 Noncompaction-Kardiomyopathie Phänotyp Arrhythmien Dilatative Kardiomyopathie 187 Familiäre dilatative Kardiomyopathie Kardiale Laminopathie Hypertrophe Kardiomyopathie Genotyp-Phänotyp-Korrelation 191 Hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie 192 Risikostratifizierung für den plötzlichen Herztod Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie 193 Genotyp-Phänotyp-Korrelation 195 Naxos-Syndrom lonenkanalerkrankungen Brugada-Syndrom Long-QT-Syndrom 200 Typ Typ Typ Literatur

6 Erbliche Bindegewebserkrankungen. S. Hoffjan Grundlagen Differenzialdiagnosen der skelettalen/okulären Symptome 211 Marfan-Syndrom und verwandte TGFß-Signalweg und seine thera 204 peutische Bedeutung Marfan-Syndrom Klinische Symptomatik Diagnosekriterien Klinische Betreuung Molekulargenetische Diagnostik... Differenzialdiagnosen der kardiovaskulären Symptome Loeys-Dietz-Syndrom Familiäre thorakale Aortenaneurysmen/-dissektionen Bikuspide Aortenklappe Seltene Differenzialdiagnosen Wachstumsstörungen R. König Ehlers-Danlos-Syndrom Einteilung Klinische Betreuung Diagnosestellung Molekulargenetische Untersuchung Nutzen ätiologischer Abklärung Literatur Großwuchs Genetische Ursachen des Klein Grundlagen. 235 Definition Klassifikation und Ätiologie Abklärung bei Großwuchs Anamnese, Untersuchungen Ergänzende Untersuchungen Genetische Ursachen des Groß 222 wuchses Normvarianten. 236 Pathologischer Großwuchs Literatur Webseiten Neurologische Erkrankungen. O. Rieß Selbsthilfegruppen Genetische Ursachen Assoziationsstudien bei häufigen neurologischen Erkrankungen... Monogene Ursachen Repeat-Expansionen: genetische Grundlagen der Antizipation

7 Digene Ursachen Reduzierte Penetranz und genetische Modifier Genetik ausgewählter neurologischer Erkrankungen Neurologische Erkrankungen mit dystonen Bewegungsstörungen Isolierte Dystönien 249 Spät manifestierende Dystönien 249 Kombinierte Dystönien 249 Paroxysmale Dystönien Demenzielle Erkrankungen 250 Früh manifestierende familiäre Alzheimer'sche Demenz 250 Spät manifestierende familiäre Alzheimer'sche Demenz 251 Frontotemporale Demenz Neurologische Erkrankungen mit choreatischen Bewegungsstörungen 252 Chorea Huntington 252 Choreatische Bewegungsstörungen (Huntington-ähnliche Erkrankungen) Neurologische Erkrankungen mit ataktischen Bewegungsstörungen Muskelerkrankungen W. Kress 12.1 Definitionen Inzidenz/Prävalenz Klinischer und zellulärer Phänotyp Differenzierung nach Beginn der Muskelsymptomatik und Kreatinkinasewert Extrem hypotone Neugeborene Kongenitale Muskelerkrankungen Kongenitale Muskeldystrophien Kongenitale progrediente Myopathien Kongenitale myasthene Syndrome Mitochondriopathien 286 Autosomal dominant vererbte Ataxien. 257 Autosomal-rezessiv vererbte Ataxien X-chromosomal vererbte Ataxien 264 Episodische Ataxien Motoneuronerkrankungen 266 Neurologische Erkrankungen mit paraplegischen Bewegungsstörungen 266 Spinale Muskelatrophien 272 Amyotrophe Lateralsklerose (Lou-Gehring-Erkrankung) Periphere Neuropathien 273 Allgemeine Einführung in die Polyneuropathien 273 Genetik der Polyneuropathien Häufige Fragestellungen Literatur Cuidelines für die prädiktive Testung spät manifestierender Erkrankungen Webseiten Selbsthilfegruppen Muskelerkrankungen im Kindesalter Duchenne'sche und Becker'sche Muskeldystrophie Weitere Muskelerkrankungen des Kindesalters Muskelerkrankungen des Jugendalters und frühen Erwachsenenalters Fazioskapulohumerale Dystrophie Gliedergürtelmuskeldystrophien Autosomal-dominante Gliedergürtelmuskeldystrophie 290 Autosomal-rezessive Gliedergürtelmuskeldystrophie Strukturmyopathien, maligne Hyperthermie Metabolische Myopathien

8 Muskelerkrankungen des Erwachsenenalters 292 Verlaufsformen 296 Diagnostik 297 Pathogenese 297 Myotone Dystrophie 1 und Diaphragmale spinale Muskeiatrolonenkanalerkrankungen 294 phien oder spinale Muskelatrophien Okulopharyngeale Muskeldystrophie mit primär respiratorischem 295 Distress 299 Myofibrilläre Myopathien Spinale Muskelatrophien im Unklare (idiopathische) Erwachsenenalter 299 HyperCKämie 296 Erworbene Myopathien Neuromuskuläre Zentren und Selbsthilfe 300 Spinale Muskelatrophien Literatur. Proximale spinale Muskelatrophien des Kindes-und Jugendalters Webseiten. Entwicklungsstörungen und geistige Behinderung 302 U. Moog Grundlagen 302 Klassische und molekulare Zytogenetik. 312 Molekulargenetik 312 Definitionen Stoffwechseldiagnostik 313 Prävalenz Häufige Fragestellungen 313 Genetische Ursachen 303 Allgemeines Geistige Behinderung und Mikrozephalie 313 Chromosomenstörungen Geistige Behinderung und Adiposi- Monogene Ursachen 305 tas X-chromosomale geistige Behinderung 306 Angeborene Stoffwechselerkrankungen 308 Abklärung bei geistiger Behinderung Geistige Behinderung und Hautauffälligkeiten Geistige Behinderung und Verhaltensstörungen Krankheitsbilder als Folge von Mosaiken Nutzen ätiologischer Abklärung. 324 Eigenanamnese 310 Familienanamnese Zentren 326 Entwicklungstestung 310 Klinische Untersuchung Literatur 327 Klinische Zusatzdiagnostik 311 Genetische Untersuchungen Webseiten

9 Laboruntersuchung 14 Chromosomenuntersuchung Klassische Zytogenetik 330 J. W. C. Janssen Nachweis struktureller Chromosomenaberrationen Geschichte der Zytogenetik Zellkultur, Aufarbeitung, G- und C- Bänderung 330 Auflösung in der Zytogenetik 331 Terminologie 332 Richtlinien der zytogenetischen Labordiagnostik 332 Zytogenetik in der Pränataldiagnostik 334 Chorionzottenkultur 334 Fruchtwasserzellkultur 335 Unklare Befunde 337 Zytogenetik in der Postnataldiagnostik 337 Aneuploidie 337 Autosomale reziproke Translokationen. 338 X-Autosom-Translokationen 341 Robertson'sche Translokation 341 Inversionen 343 Insertionen 344 Molekulare Zytogenetik: FISH A. Jauch FISH-Technik 345 Diagnostische Anwendung der FISH-Technik 346 Nachweis numerischer Chromosomenaberrationen Molekulare Karyotypisierung... K. Hackmann 14.4 Literatur 353 Einführung 353 Technologie 353 Array-CCH 354 SNP-Array 355 Nomenklatur der Ergebnisse 356 Anwendungen und Grenzen der Methode 357 Abrechenbare Leistung nach dem EBM. 357 Ergebnisse, die eine zusätzliche (zytogenetische) Analyse nahelegen 358 Custom-Array-Analysen 358 Material 360 Kopienzahlvarianten 362 Größe und Entstehung 362 Kopienzahlvarianten als benigne Polymorphismen 362 Mikrodeletions- und Mikroduplikationssyndrome 363 Pathogenität von (nicht beschriebenen) Kopienzahlvarianten/Datenbanken Pränatale Array-Untersuchung 366 Diagnostische Lücke? Webseiten 368 Analyse von Genen 369 P. Bauer 15.1 Einführung Kopplungsanalysen Next Generation Sequencing Multiplex Ligation-dependent Technische Aspekte. 383 Library-Produktion 385 Library-Amplifikation Klonales Sequenzieren. 386 Bioinformatische Auswertung Anwendungen 387 Whole Exome Sequencing

10 Whole Genome Sequencing 388 Deep Sequencing 388 Gene Panel Sequencing Diagnostik Qualitätsaspekte Datenbanken Genom-Browser Mutationsdatenbanken Datenbanken zur genetischen Variabilität Nomenklatur Kategorisierung von VUS Follow-Up Mutationsklassen Qualitätssicherung Ethische Aspekte Literatur 400 Anhang 16 Glossar Sachverzeichnis