Erhöhte Leberwerte. Wozu dienen Leberwerte / Liver function tests? Fall 1: Serum Aminotransferasen ( Transaminasen )

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1 Welches sind Leberwerte / Liver function tests? Erhöhte Leberwerte Liver Biology Lab Departement Biomedizin Universitätsspital Basel David Semela, MD PhD Abteilung für Gastroenterologie & Hepatologie Kantonsspital St. Gallen Ausmass der Hepatozytenschädigung ( Hepatitis ): Serum Aminotransferasen: Alanin-Amino-Transferase (ALAT) (Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT)) Aspartat-Amino-Transferase (ASAT) (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT)) Cholestaseparameter: Bilirubin, alkalische Phosphatase, gamma Glutamyl-Transferase (gamma GT) Lebersynthesefunktion: Albumin, Quick/INR (Vit K abhängig), Faktor V (Vit K unabhängig) (Ferritin, Coeruloplasmin, alpha1-antitrypsin, Lipoproteine) Lebertumor Marker: Alpha-Fetoprotein (AFP), Ca19-9 Wozu dienen Leberwerte / Liver function tests? Fall 1: Nicht-invasive Methode um nach Leberpathologien zu suchen Werden zur Verlaufsbeobachtung von Hepatopathien genutzt Können der Schweregrad der Leberinsuffizienz bei Leberzirrhose und akutem Leberversagen anzeigen Dienen als Marker für Therapieansprechen 48jähriger Informatiker, fühlt sich gesund, keine Medikamente, trinkt gelegentlich Wein, beim Check-up mehrfach leicht erhöhte Leberwerte ALAT 53 IU/ml (<36), ASAT 47 IU/ml (<37) ggt 43 IU/ml, alkalische Phosphatase 50 IU/ml, Bilirubin 8 umol/l Albumin 42 g/l, INR 1.0 Leberelastographie 8.2 kpa (<5.0) Was gehen Sie weiter vor? Was klären Sie ab? Screening bei chronischer Hepatopathie (>6 Monate) Hepatitis-Serologien (HAV-Ak, HBs-Ag, HBs-AK, HBc-Ak, HCV-Ak) Eisenstatus (Transferrin-Sättigung >45%, Ferritin) alpha-1-antitrypsin (Phänotyp) Serum Coeruloplasmin Auto-Antikörper (ANA, ASMA, LKM, AMA, ANCA) Serumeiweisselektrophorese, IgG, IgM Sprue-Serologie (Anti-Tissue Transglutaminase-Ak IgA) TSH Abdomensonographie, Leberelastographie, allenfalls Leberbiopsie Serum Aminotransferasen ( Transaminasen ) Die intrazellulären Enzyme ALAT/ASAT sind sensitive Marker für Hepatozytenuntergang ALAT ist spezifischer wie ASAT für Hepatopathien ASAT findet sich auch in anderen Organen (Leber > Herz > Muskel > Niere > Hirn > Pankreas > Lunge > Leukozyten und Erythrozyten), keine gewebespezifischen Isoenzyme ALAT ist 3 000x höher konzentriert in der Leber als im Serum ALAT ist ein Enzym, welches eine Aminogruppe von L-Alanin auf alpha- Ketoglutarat überträgt und so Pyruvat generiert (Gluconeogenese, Aminosäurenmetabolismus)

2 Serum Aminotransferasen ( Transaminasen ) ALAT ist höher bei Männern und bei steigendem BMI Konsum von Kaffee/Koffein senkt ALAT via unklaren Mechanismus Elimination von ALAT via retikuloendothelialem System (ASAT schneller als ALAT eliminiert) Falsch hohe ALAT/ASAT bei Erythromycin und Para-Aminosalicylsäure (bei altem colorimetrischer Assay) und nach Hämodialyse (Entfernung eines Inhibitors von ASAT) ALAT Normbereich am USB bis 36 IU/ml, allenfalls zu hoch Internationale Diskussion einer Senkung der Normwerte auf < 30 IU/ml (m) und < 19 IU/ml (f) Serum Aminotransferasen ALAT/ASAT Erhöhungen bis 300 IU/ml (10xULN) sind unspezifisch ALAT/ASAT > IU/ml (>30xULN) weisen in der Regel auf eine akute virale Hepatitis, Schockleber oder akute medikamentös-toxische Hepatopathie hin (z.b. Paracetamol Intoxikation) Seltene Ursachen für ALAT/ASAT > IU/ml sind Budd Chiari Syndrom, HELLP Syndrom, akute Fettleber der Schwangerschaft, VOD ALAT/ASAT können erhöht sein obwohl keine Hepatopathie vorliegt: Myopathien, Hypo- oder Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz Andererseits können Patienten mit chronischer Hepatopathie normale Aminotransferasen haben (z.b. NASH, Hepatitis C, Leberzirrhose) Fall 1: Fall 1: 48jähriger Informatiker, fühlt sich gesund, keine Medikamente, trinkt gelegentlich Wein, beim Check-up mehrfach leicht erhöhte Leberwerte ALAT 53 IU/ml (<36), ASAT 47 IU/ml (<37) ggt 43 IU/ml, alkalische Phosphatase 50 IU/ml, Bilirubin 8 umol/l Albumin 42 g/l, INR 1.0 Leberelastographie 8.2 kpa (<5.0) Hepatopathie-Screening zeigt einen positiven anti-hcv Antikörper Liegt eine chronische Hepatitis C vor? Weitere Diagnostik nötig? 48jähriger Informatiker, fühlt sich gesund, keine Medikamente, trinkt gelegentlich Wein, beim Check-up mehrfach leicht erhöhte Leberwerte ALAT 53 IU/ml (<36), ASAT 47 IU/ml (<37) ggt 43 IU/ml, alkalische Phosphatase 50 IU/ml, Bilirubin 8 umol/l Albumin 42 g/l, INR 1.0 Leberelastographie 8.2 kpa (<5.0) Hepatopathie-Screening zeigt einen positiven anti-hcv Antikörper HCV RNA 3.2x 10 5 IU/ml, Genotyp 1 Leberbiopsie mit Fibrosestadium Grad 3 nach METAVIR 19jährige Musikerin, aus China, seit 1995 in CH, vermehrt müde seit 6 Monaten, gelegentlich Druckgefühl im rechten Oberbauch ALAT 102 IU/ml (<36), ASAT 98 IU/ml (<37) ggt 97 IU/ml, alk. Phosphatase 65 IU/ml, Bilirubin 8 umol/l Fall 2: HBsAg HBsAK HBcAK HBcAK IgM HBeAg HBeAK Hepatitis B Serologie HBV DNA Sie machen ein Hepatopathie Screening und möchten auch eine Hepatitis B ausschliessen. Welche serologischen Tests bestellen Sie?

3 Hepatitis B Serologie Fall 2: HBsAg = akute oder chronische Hepatitis B HBsAK = geheilt oder geimpft HBcAK = St.n. Hepatitis B oder chronische Hepatitis B HBcAK IgM = Akute Hepatitis B HBeAg = aktiv replizierend HBeAK = nicht replizierend oder Mutante HBV DNA = aktiv replizierend, infektiös Immer auch Hepatitis A, C und D sowie HIV Serologien abnehmen! 19jährige Musikerin, aus China, seit 1995 in CH, vermehrt müde seit 2 Monaten, gelegentlich Druckgefühl im rechten Oberbauch ALAT 102 IU/ml (<36), ASAT 98 IU/ml (<37) ggt 97 IU/ml, alkalische Phosphatase 65 IU/ml, Bilirubin 8 umol/l HBsAg+, anti-hbs-, anti-hbc+, anti-hbc IgM-, HCV-, HDV-, HIV- HBV DNA 8.2x10 6 IU/ml Leberbiopsie: Staging A2, Grading F2 nach Metavir Liegt eine akute oder chronische Hepatitis B vor? Ist eine Therapie der Hepatitis B indiziert? Fall 2: Chronisch aktive Hepatitis B Therapie-Indikationen bei chronischer Hepatitis B Der Verlauf, das negative anti-hbc IgM und die fortgeschrittene Fibrose sprechen gegen eine akute Hepatitis B Es liegt somit eine chronisch, aktive Hepatitis B mit erhöhten oder fluktuierende Transaminasen und hoher HBV Viruslast vor Histologisch findet sich eine mittlere nekroinflammatorische Aktivität Ohne Therapie kommt es zur progressiven Fibrosierung mit Entwicklung einer Zirrhose Die Entscheidung zur Therapie basiert auf 4 Faktoren und sollte auch Alter, Allgemeinzustand des Patienten und Verfügbarkeit der antiviralen Therapeutika berücksichtigen : Über die Norm erhöhte ALAT HBV Viruslast > IU/ml (~ copies/ml) Nekroinflammatorische Aktivität A2 nach METAVIR Fibrosierung F2 nach METAVIR EASL, Clinical Practice Guidelines, 2009 Verfügbare HBV Therapeutika 2011 in CH First Line Therapie Konventionelles und pegyliertes Interferon-alpha (Pegasys) Tenofovir (Viread) Entecavir (Baraclude) Telbivudine (Sebivo) Lamivudine (Zeffix) Second Line Therapie Adefovir (Hepsera) Zugelassen für HIV in CH, aber auch gegen HBV wirksam Emtricitabine (Emtriva) Tenofovir + Emtricitabine (Truvada) Fall 3: 69j Patientin mit neuentdecktem NSCLC Stadium Ia Mit Thoraxchirurgie ist Lungenresektion Unterlappen links geplant PA: Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) - Leberbiopsie 2006: NASH mit zirrhotischem Umbau - Portale Hypertonie mit Grad II Oesophagusvarizen, St.n. Aszites Status: Spider naevi, klinisch kein Aszites, kein Flapping Tremor Labor: ALAT 33 U/l, ASAT 31 U/l totales Bilirubin 116 umol/l (Norm 5-18 umol/l) INR 1.2, Quick 74%, Albumin 32 g/l Kreatinin 52 umol/l, Na 134 mmol/l, K 3.8 mmol/l Wie können Sie die Leberfunktion abschätzen? Ist das OP Risiko erhöht?

4 Leberzirrhose und Operationsrisiko: Was trifft zu? CHILD Klassifikation der Leberzirrhose A) Aszites und Encephalopathie sind die stärksten Prädiktoren für perioperative Mortalität und Morbidität. B) Kreatinin, INR und Bilirubin sagen die postoperative Mortalität am besten voraus. C) Die postoperative Mortalität ist nur bei Patienten mit CHILD Score C erhöht. D) Patienten mit einer Leberzirrhose CHILD B haben ohne Operation eine 1- Jahresüberlebensrate von 90%. A B C Bilirubin (umol/l) < >51 Albumin (g/l) > <28 INR < >2.2 Aszites Enzephalopathie Punkte CHILD Klassifikation der Leberzirrhose A B C Bilirubin (umol/l) < >51 Albumin (g/l) > <28 INR < >2.2 Aszites Enzephalopathie Punkte Punkte = CHILD Score B = ca. 30% perioperative Mortalität MELD: Model of End Stage Liver Disease Bilirubin, Kreatinin und INR (MELD) reflektieren Schweregrad einer Leberzirrhose (Malinchoc and Kamath, Hepatology 2000): MELD Score = 9.57 ln (Kreat) ln (Bili) ln (INR) Aszites und Enzephalopathie sind nicht integriert im MELD da diese keine Prädiktoren für Mortalität sind bei Leberzirrhose Vorteile des MELD gegenüber CHILD Score: objektiv, kontinuierlich, d.h. numerische Skala mit 6 bis 40 Punkten versus CHILD A, B oder C Organvergabe bei Lebertransplantation gemäss MELD Score (USA seit 2002, Schweiz seit 2007) Postoperative Mortalität in Abhängigkeit des präoperativen MELD Scores 30 Tage 90 Tage Teh S. et al., Gastroenterology,

5 Fall Jährige ehemalige Sekretärin, chronische Hepatitis C (Genotyp 1) posttransfusionell erworben 1985 Über Jahre immer leicht erhöhte Transaminasen bis 2-fach über Norm Keine Abklärungen oder Therapie der Hepatitis C Labor: ALT 87 (<36), AST 78 (<37), Bilirubin 16 (<18umol/l), INR 1.0, Albumin 37 (35-52 g/l), alpha Fetoprotein 4.9 (10 ug/l) Sonographie: Kleine Leber mit unregelmässiger Oberfläche und Splenomegalie 16 cm, zwei Rundherde von 6.8 cm und 3.0 cm in den Segment VI und II h Was ist Ihre Verdachtsdiagnose und wie gehen Sie weiter vor? Alpha-Fetoprotein (AFP) Norm < 10 ug/l (ca. 7 IU/ml), Bestimmung mittels ELISA 70kD Glykoprotein, physiologische Funktion beim Fötus unklar Erhöhtes AFP in der Schwangerschaft ab 10. SSW, Peak bei SSW mit ug/l Nach Geburt Normalisierung mit einer AFP Halbwertszeit von 4 Tagen bei Mutter; Normalisierung beim Kind bis 10. Monat AFP kann transitorisch erhöht sein bei akuter und chronischer Virushepatitis (in der Regel < 500 ug/l) AFP kann erhöht sein beim hepatozellulären Karzinom und bei Keimzelltumoren des Hodens und Ovars Alpha-Fetoprotein (AFP) beim HCC Bei Diagnosestellung haben 60% der HCC Patienten ein erhöhtes AFP Von den HCC Patienten mit erhöhtem AFP zeigen: 50%>100 ug/l, 32%>1 000 ug/l und 20%> ug/l 40% der HCC Patienten haben jedoch normale AFP-Werte AFP korreliert schlecht mit Tumorgrösse, Tumorstadium und Tumorwachstum Deshalb: AFP alleine ist wegen tiefer Sensitivität für ein HCC Screening/Surveillance ungeeignet! Empfehlungen zur HCC Surveillance: Wie? Empfehlungen zur HCC Surveillance: Wer? Oberbauchsonographie alle 6 Monate ± AFP (> 20 ug/l): Kombination hat Sensitivität von ~80% und Spezifität von ~90% AFP ist als diagnostischer Marker sehr wertvoll: Bei AFP > 200 ug/l bei Zirrhose mit Raumforderung ist ein HCC sehr wahrscheinlich (positiver prädiktiver Wert 97.4%). Cave: Ein tiefes resp. normales AFP schliesst ein HCC keinesfalls aus (negativ prädiktiver Wert 56.1%). Patienten mit Leberzirrhose - insbesondere bei HBV, HCV, Ethanol, Hämochromatose - whs auch indiziert bei NASH, Autoimmunhepatitis, alpha1-at Patienten mit chronisch aktiver Hepatitis B - bei positiver Familienanamnese für HCC - Patienten aus Afrika > 20 Jahre - Patienten aus Asien > 40 Jahre (m) resp. > 50 Jahre (w) - whs auch bei hoher HBV Viruslast und Entzündungsaktivität Trevisani F et al., J Hepatol, 2001 Bruix J and Sherman M, AASLD Practice Guidelines, Hepatology, 2010 Bruix J and Sherman M, AASLD Practice Guidelines, Hepatology, 2010

6 38 jähriger Lehrer mit bekannter Colitis ulzerosa seit 2001, seit mehreren Monaten vermehrt müde und Schmerzen im rechten Oberbauch Ikterische Skleren, ansonsten unauffälliger Status Aktuell keine Medikamente, trinkt keinen Alkohol Labor: ALT 32 (<36), AST 28 (<37), alkalische Phosphatase 343 U/l (<108), ggt 177 U/l (<49), Bilirubin 55 (<18umol/l), INR 1.1, Albumin 35 (35-52 g/l) Was ist Ihre Verdachtsdiagnose und wie gehen Sie weiter vor? Antikörper bei autoimmunen Lebererkrankungen Autoimmunhepatitis Typ 1: ANA, SLA, SMA Typ 2: LKM plus IgG Immunglobulinerhöhung Primär biliäre Zirrhose (PBC) AMA plus IgM Immunglobulinerhöhung Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ANCA 38 jähriger Lehrer mit bekannter Colitis ulzerosa seit 2001, seit mehreren Monaten vermehrt müde und Schmerzen im rechten Oberbauch Ikterische Skleren, ansonsten unauffälliger Status Endoskopische retrograde Cholangiographie (ERC) mit multiplen Stenosen der intra- und extrahepatischen Gallenwege: Aktuell keine Medikamente, trinkt keinen Alkohol Labor: ALT 32 (<36), AST 28 (<37), alkalische Phosphatase 343 U/l (<108), ggt 177 U/l (<49), Bilirubin 55 (<18umol/l), INR 1.1, Albumin 35 (35-52 g/l) Autoantikörper: ANCA, ANA und AMA normal Normal PSC Stiehl, Seminars in Liver Disease, Magnetresonanz-Cholangiographie (MRC) mit dominante Strikturen im rechten und linken Ductus hepaticus: Leberbiopsie: Fibrosierende Cholangitis der intrahepatischen Gallenwege Portale Entzündung Ductus hepaticus communis Periduktale, konzentrische Fibrose Gallenblase PSC PSC MRC zum Nachweis einer PSC hat eine Sensitivität 83-88% und eine Spezifität von 92-99%. Stiehl, Seminars in Liver Disease, 2006.

7 Key Messages Akute und chronische Hepatopathien stellen in der Praxis häufige Probleme dar Erhöhte Leberwerte stellen im klinischen Alltag häufig eine Herausforderung dar Die Konstellation der Leberwerte gibt Hinweise auf die zugrundeliegende Erkrankung Erweiterte Abklärungen (Anamnese, Status, Laborscreening, Abdomensonographie) führen in den meisten Fällen zur Diagnose Bei unklaren Fällen und zum Staging der Fibrosierung von chronischen Hepatopathien ist eine Leberbiopsie angezeigt Screening bei chronischer Hepatopathie (>6 Monate) Hepatitis-Serologien (HAV-Ak, HBs-Ag, HBs-AK, HBc-Ak, HCV-Ak) Eisenstatus (Transferrin-Sättigung >45%, Ferritin) alpha-1-antitrypsin (Phänotyp) Serum Coeruloplasmin Auto-Antikörper (ANA, ASMA, LKM, AMA, ANCA) Serumeiweisselektrophorese, IgG, IgM Sprue-Serologie (Anti-Tissue Transglutaminase-Ak IgA) TSH Abdomensonographie, Leberelastographie, allenfalls Leberbiopsie Literatur und Links Labor und Diagnose Lothar Thomas. 7. Auflage (2007). ISBN: Empfehlenswertes Referenzwerk zur Interpretation von Laborbefunden. Neues aus der Hepatologie Therapeutische Umschau (04/2011). Huber Verlag. ISBN: Aktuelle Übersichtsarbeiten zu praxis-relevanten Problemen in der Hepatologie. EASL Clinical Practice Guidelines ( Sammlung von Europäischen Richtlinien in der Hepatologie. AASLD Practice Guidelines ( Sammlung von Amerikanischen Richtlinien in der Hepatologie.