Rektumkarzinom Standards und Strategien

Rektumkarzinom Standards und Strategien Ralf Hofheinz Interdisziplinäres Tumorzentrum, Universitätsmedizin Mannheim Universität Heidelberg

Qualitätssicherung Niederlande: Rektum-CA hat aufgeholt! Van Gijn et al. EJSO 36 (2010) 340-344

Schweden 1997 TME senkt Lokalrezidive 25% 10% Radiotherapie auch bei guter Chirurgie Niederlande 2001 Swedish Rectal Cancer Trial NEJM 1997;336:980 Kapiteijn et al NEJM 2001;345: 638

Rektumkarzinom Rezidivrisiko nach R0-Resektion (Uniklinik Erlangen) 5J-Rezidiv 5J-ÜL (%) (%) Patienten (n= 776) 14 71.2 UICC Stadium I pt1n0 (n=60) 1.7 94.9 pt2n0 (n=145) 6.5 87.9 UICC Stadium II pt3a/bn0 4.4 87.8 pt3c N0 14.8 74.4 pt3d N0 18.0 67.2 pt4 N0(n=20) 10.6 63.5 UICC Stadium III pt1-4 N1(n=183) 18.3 66.8 pt1-4 N2(n=137) 32.3 35.0 T3 a-d Invasionstiefe ins perirektales Fettgewebe: a < 1mm b 1-5mm c 5-15mm d > 15mm Rödel et al. Sem Surg Oncol 2001

Mercury Studie T3 Tumor: Korrelation Pathologie und MRI In 273 (92.5%) of the 295 patients, the depth of tumor spread depicted on [...] MR images was within 5 mm of the histopathologic measurement.

Agenda Lokal fortgeschrittenes Rektum-CA was sind perioperative Standards? Focus Lokalrezidiv: Welcher Patient benötigt perioperative Radiatio? Focus Fernmetastasen: Optimierung der perioperativen Chemotherapie? Focus adjuvante Therapie wen behandeln?

Adjuvante oder neoadjuvante Radiochemotherapie? CAO/ARO/AIO-94 Studie: Rezidive, Metastasen Postoperative RChT (n=394) Präoperative RChT (n=405) p-wert Metastasen 38% 36% n.s. Rezidive 13% 6% 0,006 Metastasen Rezidive

CAO/ARO/AIO-94 Langzeitresultate Sauer et al., J Clin Oncol 2012 Langzeit-Follow-up 134 Monate Weiterhin signifikant weniger Lokalrezidive im neoadjuvanten Arm 002

CAO/ARO/AIO-94 Langzeitresultate Sauer et al., J Clin Oncol 2012 Langzeit-Follow-up 134 Monate Weiterhin kein besseres Gesamtüberleben im neoadjuvanten Arm 002

CAO/ARO/AIO-94 Langzeitresultate Sauer et al., J Clin Oncol 2012 Patienten mit makroskopisch kompletter Resektion: Multivariate Cox-Regressions-Analyse bzgl. Lokalrezidiv-Risiko 002

EORTC-Studie 22921 Präoperative Radiatio versus Radiochemotherapie Randomisation PreOp-RT PreOp-RT+ 2 x FU/FA PreOp-RT PreOp-RT+ 2 x FU/FA Resektion Resektion Resektion Resektion Schema PreOp-RT = 45 Gy in 5 Wochen 4 x FU/FA 4 x FU/FA Woche 1 und 5: 5 Tage FU/FA: 350/20 mg/m² Bosset, Proc ASCO 2004 und 2005

EORTC-Studie 22921 Inzidenz Lokalrezidiv und Metastasen RT 17,1% RT-CT 8,7% RT/ adj-ct 9,6% RT-CT / adj CT 7,6% p= 0,002 aber: kein Effekt der Chemotherapie auf Metastasen Bosset, N Engl J Med 2006

S3 2008 Rektumkarzinom Welche Radiotherapie wann? Downstaging gewünscht? Langzeitradiochemotherapie! z.b. bei ct4 Tumoren z.b. Sphinktererhalt fraglich z.b. zirkumferentieller Resektionsrand bedroht Schmiegel et al S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2008

5 x 5 Gy oder RChT? Rektumkarzinom (0 12cm) ct3 Nx (MRI oder EUS) Ngan et al., J Clin Oncol 2012 RCT 5-FU ci OP 4 Zyklen Bolus 5-FU versus 5 x5 Gy OP 4 Zyklen Bolus 5-FU Primärer Endpunkt: 3-Jahres-Lokalrezidivrate Power von 80 % um mit Typ I Fehler von 5 % Unterschied zu zeigen ausgehend von 15 % im 5x5 Gy-Arm und von 5 % im RChT Arm 010

5 x 5 Gy oder RChT Ergebnisse Ngan et al., J Clin Oncol 2012 Lokalrezidive @ 3 Jahre Gesamtüberleben 5 x 5 Gy 7,5% 5 x 5 Gy 74% RChT 4,4% RChT 70% HR (RChT:5x5) = 0,75; p=0,66 HR (RChT:5x5) = 1,12; p=0,62 010

5 x 5 Gy oder RChT Lokalrezidive Ngan et al., J Clin Oncol 2012 5 x 5 Gy RChT Lokalrezidiv 3y (n=323) Distale Tumoren (n=79) 7,5 % 4,4 % 12,5 % 0 % P = 0,21 010

5 x 5 Gy oder RChT Spättoxizität Ngan et al., J Clin Oncol 2012 Grad 3-4 Spättoxizität nach RTOG 5 x 5 Gy: 5,8 % RChT: 8,2% 010

5 x 5 Gy oder RChT Conclusio Ngan et al., J Clin Oncol 2012 Kritikpunkte: Geringe Fallzahl (n=326) und bzgl. Lokalrezidive kurzes Follow-up (5,9 Jahre) Lokalrezidive: Numerischer Benefit für RChT (bes. unteres 1/3): Überleben: kein Unterschied Conclusio der Autoren: [ ] the data are consistent with either no difference or an important clinical difference in favor of LC [long course]; it's unlikely that there is an important difference favoring SC [short course]. 000

Kurzzeit (5x5 Gy) Radiatio oder adjuvante RChT? MRC CR07-Studie - Übersicht Rektum-CA <15cm ab ano, operabel, keine Filiae Randomisation PRE versus POST 5x5Gy Resektion Pathologie CRM -ive Resektion Pathologie CRM +ive Keine RT RT 45Gy + simult. ChT 5-FU Adjuvante Chemotherapie nach lokalem Standard

Short-course Radiatio oder adjuvante RChT? MRC CR07-Studie Ergebnisse Lokalrezidive Lokalrezidivraten nach 3 Jahren PRE POST HR CRM ive 3,3% 13,8% 0,36 CRM +ive 13,3% 20,7% 0,64 Sebag-Montefiore et al. Lancet 2009

Short-course Radiatio oder adjuvante RChT? MRC CR07-Studie Ergebnisse Lokalrezidive & DFS Quirke et al. Lancet 2009

12-year Follow-up der Holländischen Rektumstudie Qualitätsgesicherte Chirurgie +/- 5 x 5 Gy Lokalrezidive Überleben Van Gijn et al. Lancet Oncol 2011

12-year Follow-up der Holländischen Rektumstudie Subgruppenanalyse des Überlebens CRM negativer Patienten Van Gijn et al. Lancet Oncol 2011

Rektumkarzinom Strategien zur Optimierung perioperativer Therapie & Verbesserung des Überlebens Strategie (i) Intensivierung / Optimierung perioperativer Therapie Strategie (ii) Optimierung der completeness of chemotherapy Strategie (iii) Deeskalation der Therapie Verzicht auf einzelne Modalitäten ohne Überleben zu kompromittieren?

Cape versus 5-FU Studiendesign Hofheinz et al., Lancet Oncol 2012 Rektumkarzinom (0 16cm) T3/4 Nx oder Tx N+ Start in 2002 als adjuvante Studie Primärer Endpunkt: Non-inferiority 5-Jahresüberleben Ausgehend von 57,5% 5-JÜR im Standardarm mit Non-inferiority margin 12,5% Follow-up von 48 Monaten, 5% Typ I Fehler und 80% Power n= 372 Patienten 003

Cape versus 5-FU Studiendesign Hofheinz et al., Lancet Oncol 2012 003

Rektumkarzinom Capecitabin vs 5-FU in der perioperativen Therapie: Disease-related events Localization of recurrence and death, n (%) Capecitabine n = 197 5-FU n = 195 p-value ² test Local recurrence 12 (6.1) 14 (7.2) p = 0.7795 Distant metastases 37 (18.8) 54 (27.7) p = 0.0367 Deaths 38 (19.3) 55 (28.2) p = 0.0380 Disease related 26 (13.2) 37 (19.0) Other causes 12 (6.1) 15 (7.7) Unknown 0 3 (1.5) Hofheinz et al. Lancet Oncol 2012

Cape versus 5-FU Ergebnisse Hofheinz et al., Lancet Oncol 2012 5-Jahres-Überleben Cape 76% 5-FU 67% 3-Jahres-DFS Cape 75% 5-FU 67% 003

Cape versus 5-FU Ergebnisse Hofheinz et al., Lancet Oncol 2012 Forest-plot Analyse bzgl. Subgruppen Capecitabin in allen relevanten Subgruppen nicht-unterlegen 003

Cape +/- Oxaliplatin Studiendesign Gerard et al., J Clin Oncol 2012 Rektumkarzinom (tastbar) T3/4 Nx ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 (n=598) 005

Cape +/- Oxaliplatin Ergebnisse Gerard et al., J Clin Oncol 2012 3-Jahres-Lokalrezidivraten 3-Jahres DFS Cap 45 6,1% Cap45 67,9% CapOx 50 4,4% (n.s.) CapOx 50 72,7% (n.s.) 005

5-FU +/- Oxaliplatin Studiendesign Rödel et al., Lancet Oncol 2012 Rektumkarzinom (0 12cm) T3/4 Nx oder Tx N+ CAO/ARO/AIO-04 (n=1.236) 008

5-FU +/- Oxaliplatin Erste Daten Rödel et al., Lancet Oncol 2012 Oxaliplatin ja oder nein? 5-FU 5-FU + Oxaliplatin p-wert Tox. Grade 3-4 (%) 22 23 n.s. RT volle Dosis (%) 95 94 n.s. Chemo volle Dosis (%) 80 85 n.s. Sphinktererhalt (%) 66 64 n.s. RO Resektion 92 90 n.s. LK untersucht (Range) 15 (0-81) 14 (0-79) n.s ypn0 (%) 67 67 n.s pcr (%) 12,8 16,5 0,045 TME mesorectal plane (%) 74 73 n.s 008

5-FU/Cape +/- Oxaliplatin Studien im Vergleich Aschele STAR-01 Gerard ACCORD Roh NSABP R04 Rödel CAO/ARO/AIO 04 N 747 589 1608 1265 Endpunkt OS pcr Lokalrezidiv DFS Prä-Op Chemo 5-Fu ci +/- Oxa Cape +/- Oxa 5-Fu ci +/- Oxa Cape +/- Oxa 5-Fu ci +/- Oxa Oxaliplatin Ziel 360 mg/m² 250 mg/m² 250 mg/m² 200 mg/m² Compliance Oxali 66 % erhielten alle 6 Zyklen Dosismodifi-kation bei 59% Nicht berichtet 85% full dose vs 80% 5-FU Compliance RT 97 % vs 90 % 100 % vs 87 % Nicht berichtet 95 % vs 94 % Tox Grade 3-4 ca. x 3 mit Oxali ca. x 3 mit Oxali ca. x 2 mit Oxali 23 % vs 22 % pcr Raten 16 vs 16 % (n.s.) 19 vs 14 % (n.s.) 20,9 vs 19,1 % (n.s.) 16,5 vs 12,8 % (sign.) 005-008

RChT +/- Cetuximab Dewdeney et al., J Clin Oncol 2012 MRI- high risk Rektumkarzinom ct3/4 oder EMVI (n=163) 4 Zyklen XelOx RCT Cape OP weekly Cetuximab versus 4 Zyklen XelOx RCT Cape OP 009

RChT +/- Cetuximab Ergebnisse Dewdeney et al., J Clin Oncol 2012 Prim. Endpunkt CR Rate 9 vs 11% (n.s.) (pcr + ccr falls keine OP) 009

RChT +/- Cetuximab Ergebnisse KRAS WT Progression-free & Overall survival Dewdeney et al., J Clin Oncol 2012 Progression-free survival Gesamtüberleben HR 0,65 (95%-KI, 0,3 2,16) HR 0,27 (95% KI, 0,07 0,99) p=0,363 p=0,034 009

Rektumkarzinom Postoperative Chemotherapie wird zu wenig verabreicht Hofheinz et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 3504)

Rektumkarzinom Induktionstherapie Chemotherapy first Oxaliplatin Capecitabin OP Radiotherapie 50,4 Gy R OP Radiotherapie 50,4 Gy Primärer Endpunkt: pcr Rate Fernandez Martos et al. J Clin Oncol 2010

Rektumkarzinom: Induktionstherapie Ergebnisse Postoperative Therapie (n = 52) Induktionstherapie (n = 56) Completion of study tretment 54 % 91 % < 0.0001 Postoperative Therapie (n = 52) Induktionstherapie (n = 56) pcr Rate 13 % 14 % n.s R0-Resektion 87 % 86 % n.s. Chirurgische Komplikationen 46 % 51 % n.s. Fernandez Martos et al. J Clin Oncol 2010

Wait-and-See Policy bei ccr Maas et al., J Clin Oncol 2011 Patienten mit pcr exzellente Prognose Brasilianische Arbeitsgruppe um Habr-Gamma berichtet seit langem über Wait-and-See Policy mit guten Daten Erste Publikation zu einer solchen Strategie aus europäischem Kulturraum 012

Wait-and-See Policy bei ccr Maas et al., J Clin Oncol 2011 Maastricht University Medical Center: n = 192 Rektum-CA ct3-4 RChT (5-FU & 50 Gy) 6 Wochen n=21 (11%) yct0n0 (MRI, EUS) 20/21 krankheitsfrei nach 25 Monaten 012

Wait-and-See Policy bei ccr Maas et al., J Clin Oncol 2011 Funktionelle Ergebnisse (MSKCC bowel function questionnaire & Wexner score) * = signifikant pcr: Bei pcr reseziert Wait & see 012

Rektumkarzinom Neoadjuvante Chemotherapie bei T3-Tumoren 4 x FOLFOX-Bevacizumab 2 x FOLFOX OP Lokales Staging --- Falls PD RChT oder Operation Primärer Endpunkt: R0-Resektionsrate --- n = 31 Patienten Schrag et al. ASCO GI 2010

Rektumkarzinom Neoadjuvante Chemotherapie bei T3-Tumoren Patienten (n = 27) R0-Resektionen (primärer Endpunkt) n = 27 (100%) pcr 7 / 27 (26%) 30-Tagesmortalität unkwown reason 1 / 27 Follow-up alive and disease-free 25 / 27 Schrag et al. ASCO GI 2010

Wer benötigt eine präoperative Radiatio? Konzepte in Diskussion Studien für High risk Patientengruppe Oxaliplatin 5-FU / FA OP Radiotherapie 50,4 Gy R Strata OP MRT Stratifikation CRM? T3 Invasion > 5 mm? Studien für Low risk Patientengruppe Verzicht auf Radiatio? (... auf Chemo?) Organerhalt? Etc.

Rektumkarzinom Was tun postoperativ Bujko et al. Ann Oncol 2010 Studie n Chemo Benefit DFS EORTC 22921 2006 Quasar 2007 Cionini 2001 Li 1992 1011 Bolus 5-FU + 6 % (p=0.13) Benefit OS + 4 % (p=0.12) 948 Bolus 5-FU n.a. + 4 % (p=0.05) 635 Bolus 5-FU n.a. + 4 % (n.s.) 423 Bolus 5-FU n.a. + 18 % (p-wert?) Kommentar Rekrutierung 1993 2003 Subgruppe neoadjuvante Radiatio [n=203]: HR für Tod (0.44 [n.s.] HR für Rezidiv 0.55 [n.s] Interimanalyse Keine Vollpublikation Artikel Chinesisch Rekrutierung 1975-1985 Arme mit dtl. Imbalance bzgl. Frage n=223

PreOp-RT PreOp-RT+ 2 x FU/FA Randomisation PreOp-RT EORTC-Studie 22921 Präoperative Radiatio versus Radiochemotherapie PreOp-RT+ 2 x FU/FA EORTC-Studie 22921 Überleben und adjuvante Chemotherapie Resektion Resektion Resektion Resektion Schema PreOp-RT = 45 Gy in 5 Wochen 4 x FU/FA 4 x FU/FA Woche 1 und 5: 5 Tage FU/FA: 350/20 mg/m² Bosset, Proc ASCO 2004 und 2005 Überleben & adjuvante Chemotherapie Bosset, N Engl J Med 2006

Schmoll HJ et al ESMO consensus 2012. Ann Oncol 2012

Lokal fortgeschrittenes Rektumkarzinom (ct3-4 jedes N) Standard 5x5 Gy oder Chemoradiotherapie mit 5-FU oder Cape Prospektive Studien müssen zeigen, bei welcher Gruppe Verzicht möglich (MRT?) Keine Evidenz für Oxaliplatin perioperativ (max. 5% mehr pcr) Wen adjuvant behandeln und wie? Standard: 5-FU / Cape