550 Jahre Universität Greifswald 1456 Neue Möglichkeiten beim Pankreaskarzinom Greifswald, November 2013 Herbsttagung der NDGG Julia Mayerle Klink für Innere Medizin A Ernst-Moritz-Arndt Universität Greifswald Medizinische Klinik der königlichen Universität Greifswald 1859
Epidemiologische Bedeutung des Pankreaskarzinoms = duktales Adenokarzinom Überleben bei Pankreaskarzinom Heute: 4. häufigster Krebstod 2030: 2. häufigster Krebstod NCI SEER Statistics review 1975-2008
Pankreaskarzinom konservative Therapieoptionen adjuvante Therapie palliative Therapie targeted therapy
Adjuvante Therapie des duktalen Adenokarzinom des Pankreas ESPAC-1 Überleben (%) Neoptolemos et al. N Engl J Med. 2004; 350: 1200-10 289 Patienten [Monate] CTX BEO p DFS n.d. n.d. OS 22.1 15.5 p=0.009 2 JÜL 30% 21% p<0.05 5JÜL 21% 8% p<0.05 Beobachtungsarm Chemotherapie Monate
Adjuvante Therapie des Pankreaskarzinom CONKO 001 Oettle H, JAMA 2007; 297: 267-277. 368 Patienten [Monate] CTX BEO p DFS 13.4 6.9 <0.05 OS 22.1 20.2 >0.05 3 JÜL 34% 22.5% p>0.06 5JÜL 20.5% 11.5% p>0.05
Adjuvante Therapie des Pankreaskarzinom ESPAC-3(v2) Neoptolemos JP, JAMA 2010; 304: 1073-81. [Monate] GEM 5FU p OS 23.6 23.0 >0.05 1 JÜL 80.1% 78.5% p>0.06 2 JÜL 49.1% 48.1% p>0.05
Adjuvante Therapie des Pankreaskarzinom ESPAC-3(v2) Neoptolemos JP, JAMA 2010; 304: 1073-81.
Adjuvante Therapie beim Pankreaskarzinom Neoptolemos JP et al JCO in press Adjuvante Therapie beim Pankreaskarzinom: Komplettierung oder früher Beginn?
Prognostische Marker das Therapieansprechen Greenhalf W et al JNCI in press hent1 wird in 50% der Pankreaskarzinom Patienten nicht exprimiert. Cancer. 2011;117: 3126-34. Gastroenterology 2010; 138: 949-959; Gastroenterology 2012;143:664 674 Verminderte Expression führt zu verminderter Aufnahme von Gemcitabine und korreliert mit einem verminderten Überleben. Gemcitabine Capecitabine Aussen hent1 hent2 hent3 hent4 hctn1 hctn2 hctn3 Plasma membran Innen hent1 Equilibrative Channels Concentrative Channel hent1
Prognostische Marker für das Therapieansprechen Greenhalf W et al JNCI in press
Pankreaskarzinom konservative Therapieoptionen neoadjuvante Therapie adjuvante Therapie palliative Therapie targeted therapy
indiziert beim metastasierten Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke 2b, und beim lokal fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinom Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke 2b, Standarderstlinientherapie: Gemcitabine Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke 1, Burris HA et al. J Clin Oncol 1997; 15: 2403-13 Dauertherapie bis zum Progress Onkologische Therapie palliativ Empfehlungsgrad: C, Evidenzstärke 5, Lebensverlängerung Verbesserung der Lebensqualität geringerer Schmerzmittelbedarf geringerer Gewichtsverlust Burris HA J Clin Oncol 1997; 15: 2403 Palmer KR et al. Br J Surg 1994; 81: 882-5; Glimelius B et al. Ann Oncol 1996; 7: 593-600; Yip D et al. Chochrane Database Syst Rev 3 CD002093 2006
Pankreaskarzinom palliative Chemotherapie Ergebnisse des GEMCAP-Trial Multizentrische, randomisierte Phase III Studie zur Therapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms mit Gemcitabine (Gemzar ) allein oder in Kombination mit Capecitabine (Xeloda ). 533 Patienten mit einem fortgeschrittenen Pankreaskarzinom Therapiedauer bis zur Fortschreiten Erkrankung, Primäres Studienziel: Überleben Gruppe I (Gemcitabine 1000mg/m2) Gruppe II (Gemzar 1000 mg/m2, Xeloda 1660 mg/m 2 pro Tag für 21 Tage ) Medianes Überleben für GEMCAP 7.4 Monate versus 6 Monate (6 Wochen) (HR 0.8, p=0,026), Überlebensrate nach einem Jahr 26 % versus 19 %. Ansprechrate: 14 % versus 7 % (p=0.008), Toxizität nicht signifikant gesteigert. Neoptolemos JP Pancreas 2005, 31: A469, Cunningham D JCO 2009; 27: 5513
Pankreaskarzinom palliative Chemotherapie Ergebnisse des GEMCAP-Trial Cunningham D JCO 2009; 27: 5513 [Monate] GEM GEMCAP p OS 6.2 7.1 >0.05 1 JÜL 22% 24.3% p>0.08 Overall Survival p=0.02
Therapieintensivierung: nab-paclitaxel Von Hoff et al NEJM 2013; 369: 1691-1703 Phase III Studie mit 861 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom. Therapie: nab-paclitaxel plus Gemcitabine vs. Gemcitabine. Therapie bis Progress. Month GEM Nab- GEM OS 6.7 8.5 <0.001 1 JÜL 22% 35% <0.001 2 JÜL 4% 9% <0.001 p Toxizität: 35% vs 27% Neutropenie 3% vs 1% febrile Neutropenie 17% vs 1% Neuropathie 17 vs 7% Fatigue Zulassung für 1. Quartal 2014 erwartet
Therapieintensivierung: Dreifachchemotherapiekombination Conroy et al. N Engl J Med. 2011 May 12;364(19):1817-25
Therapieintensivierung: Dreifachchemotherapiekombination 42% G-CSF anspruchsvolles Protokoll Erstes intensiviertes Chemotherapieprotokoll mit signifikanter Vervesserung in PFS und Überleben Der neue Standard
U. Pelzer et al. Eur. J. Cancer 2011; 47: 1676-81 Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, 5-FU, Leukovorin (OFF) for second-line advanced pancreatic cancer; CONKO 003 46 patients randomized; Median second-line survival 4.82 versus 2.30 months Median overall survival for the sequence GEM-OFF was 9.09 versus 7.90 months for GEM-BSC
Pankreaskarzinom konservative Therapieoptionen neoadjuvante Therapie adjuvante Therapie palliative Therapie targeted therapy
Pancreatic cancer EGFR-targeted therapy Gem vers. Gem + Erlotinib, Moore MJ, J Clin Oncol 2007, 25: 1960-1966 Median Survival 1.0 0.8 0.6 569 patients MOS: 6.24 vs. 5.91 month 1 year survival 23 % vs. 17% HR = 0.82 95% CI (0.67, 0.97) p= 0.038 0.4 0.2 0 0 6 12 18 24 time [Month]
Medianes Überleben Pankreaskarzinom palliative Chemotherapie Korrelation von RASH und Overall Survival 1.0 0.8 0.6 0.4 Moore M, et al. J Clin Oncol 2005;23 Grad 0 Grad 1 Grad 2 Medianes Überleben (Monate) 1-Jahres- Überleben (%) Grad 0 (n=79) Grad 1 (n=108) Grad2 (n=103) Courtesy of Manuel Hidalgo, MD Department of Medicine/Oncology University of Texas Health Science Center, San Antonio 5.29 5.75 10.51 16 11 43 HR (rash) 0.71, p<0.0001 0.2 NCIC-CTG Analyse 0 0 5 10 15 20 [Monate] Studie: Gemzar Erlotinib vs Folifirinox (RASH)
Kosten [ ] Pancreatic cancer Targeted therapy Is it worth the cost? Metastaiertes Pankreaskarzinom, nur Phase III Studien 50.000 40.000 30.000 20.000 10.000 GEM Cetuximab GEM Erlotinib RASH GEM Bevacizumab GEM Erlotinib GEMCAP Gemcitabine 0 0 50 100 150 200 250 300 350 Medianes Überleben [Tage] Gemcitabine GEMCAP GEM Erlotinib GEM Bevacizumab GEM Erlotinib RASH GEM Cetuximab
Lebenserwartung nach Diagnose Pankreas-CA 5 Jahres Gesamtüberleben alle Patienten 0.4% 5 Jahres Gesamtüberleben nach Resektion und adj. Chemotherapie 26% Medianes Überleben alle Patienten best supportive care Chemotherapie mit Gemcitabine Chemotherapie mit Gemcitabine plus Capecitabine Chemotherapie mit Nab-Paclitaxel plus Gemcitbaine Chemotherapie mit Gemcitabine plus Erlotinib (falls rash) Chemotherapie mit FOLFIRINOX 5 Monate 6 Monate 7 Monate 8.5 Monate 10 Monate 11 Monate Resektion ohne adjuvante Chemotherapie Resektion mit adj. Chemotherapie (Gemcitabine oder 5 Fluoruracil) 16 Monate 23 Monate Gudjonsson B. Cancer. 1987;60:2284-303. Neoptolemos JP et al. JAMA. 2010;304:1073-81. Neoptolemos JP et al. N Engl J Med. 2004;350:1200-10. Burris HA et al J Clin Oncol. 1997;15:2403-13. Moore MJ et al J Clin Oncol. 2007;25:1960-6. Cunningham D et al J Clin Oncol. 2009;27:5513-8. Conroy T et al. N Engl J Med. 2011;364:1817-25. Van Hoff NEJM 2013; 369: 1691-1703
Chronic Panreatitis and Pancreatic Cancer It may not be out of the place to record my belief that carcinoma of the pancreas is in many instances brought into existance by previous pancreatitis. James B. Deaver. Pancreatic lymphangitis and chronic pancreatitis. JAMA 1913; 60:1-4 1913 Cohort study recruiting 2015 patients suffering from chronic pancreatitis: Incidence of pancreatic cancer 10 years after diagnosis: 1.8 %, Incidence of pancreatic cancer 20 years after diagnosis: 4 % Two cohort study recruiting 618 patients with hereditary pancreatitis Cumulated risk of pancreatic cancer at 50 years : 11% Cumulated risk of pancreatic cancer at 75 years : 49% Smoking and diabetes mellitus were the main associated risk factors. Howes N, Lerch MM et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 2004; 2: 252-261; Lowenfels AB, JAMA 2001; 286: 169-170, Rebours AJG 2009; 104: 2312, Lowenfels AB et al. N Engl J Med 1993; 328: 1433, Lowenfels AB et al Jpn J Clin Oncology 2004; 34: 238
Metabolite Panel discriminating between PDAC and CP Sensitivity CA19-9 1.0 Ceramide AUC = 0.958 Sphingomyelin 1 Phosphatidylcholine Sphinganine-1-phosphate 0.8 0.6 Sphingomyelin 2 0.4 Amino Acid Related Metabolite 1 Purine Metabolite Amino Acid Related Metabolite 2 Amino Acid Related Metabolite 3 0.2 0.0 0.0 0.2. 0.4 0.6 0.8 1.0 1-Specificity A metabolite panel discriminates between pancreatic cancer and chronic pancreatitis with an accuracy of 90% and can rule out pancreatic cancer with a negative predictive value of 99.99%.
Diagnostic performance of the metabolite panel Mayerle et al unpublished All tumor stages Resectable tumors stages IA III Comparison AUC (CA 19-9 included) Sen sitivi ty Spe cific ity Positive 1 predictive value (PPV) Negative 1 predictive value (NPV) Accuracy Accuracy PDAC vs. CP (Plasma) PDAC vs. Healthy (Serum) 0.959 0.96 0.84 0.105 0.999 0.900 0.911 0.986 0.96 0.94 0.228 0.998 0.949 0.948 Ein Assay aus 10 Metaboliten erlaubt erstmals den Ausschluss eines Pankreaskarzinom im Plasma mit einem NPV von über 99%.
Markus Lerch Peter Simon Ali A. Aghdassi Tilman Pickartz Claudia Nitsche www.pancreas.de
Überleben Pankreaskarzinom palliative Chemotherapie Cetuximab SWOG S0205 Philip PA ASCO 2007; 25: LBA 4509 Beispiel - Mo Der gleiche Wirkmechanismus wie für Erlotinib gilt für Cetuximab, einem monoklonalen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor. Phase III Studie an 766 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom, die entweder mit Gemcitabine oder Gemcitabine + Cetuximab behandelt wurden. 100% 80% 60% Gemcitabine MÜL 5.9 M0 Gem. + Cetuximab MÜL 6.4 p=0.14 (HR 1.09, CI 0.93-1.27) Ansprechen Gem + Cetux n=316 CR 0 1 PR 12 13 Courtesy of Manuel Hidalgo, MD Department of Medicine/Oncology University of Texas Health Science Center, San Antonio Gem N=326 40% 20% 0% 0 12 24 36 t [Monate] SD 38 30 CR+PR +SD 50 44 PD 40 47
Überleben Pankreaskarzinom palliative Chemotherapie Bevacizumab CALGB 80303 Kindler HL ASCO 2007; 25: LBA 4508 Phase III Studie an 766 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom, die entweder mit Gemcitabine oder Gemcitabine + Bevacizumab behandelt wurden. 100% 80% Gemcitabine MÜL 5.8 M0 Gem + Bevazizumab MÜL 6.1 Ansprechen Gem + Bevazi n=302 Gem N=300 60% p=0.78 (HR 1.03) CR 3.0 1.9 40% PR 11.2 8.3 20% SD 40.7 35.7 0% CR+PR+ SD 54 47 0 10 20 t [Monate]
Pankreaskarzinom palliative Chemotherapie Gem + Erlotinib ± Bevacizumab Van Cutsem JCO 2009; 27:2231-2237 Phase III Studie an 607 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom, die entweder mit Gemcitabine +Erlotinib oder zusätzlich mit Bevacizumab behandelt wurden. Ansprechen Gem + Erlotinib n=301 Gem+Erlo + Beva N=306 OS [month] 6.0 7.1 PFS 3.6 4.6 ORS 8.6% 13.5% Disease control rate 58.5% 62.1%
Pankreaskarzinom palliative Chemotherapie TNFerade PaCT Trial Posner M JCO 2007; 25: 4518, Hecht JR Gastrointest Endosc. 2012; 75: 332-8. TNFerade: Replikations-defizienter Adenovektor, der transgenes humanes TNFa exprimiert. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 TNFerade SOC Medianes Überleben TNFerade + SOC= 19.3 mo. SOC= 11.1 mo Analyse nach 51 Patienten 0 100 200 300 400 500 600 T [Tage] Phase II/III Studie an 330 Patienten Interims Analyse nach 92 events (Tod). Rekrutierung 185 Patienten SOC: c.i.v. 5FU + 50.4 Gy TNFerade: wöchentliche Injektionen von 4x10 11 pu CT-gesteuert von TNFerade über 5 Wochen. Ansprechen SOC SOC + TNFerade 75% Perz. 12 MOS 11.8 19.4 MOS 8.7 11.1
Solide pankreatische Läsion: Azinuszellkarzinom Geschlecht 2 : 1 ( : ) Alter Lokalisation Bildgebung Histologie Prognose Klinik 50-70 Jahre Median 65 Keine Prädominanz, 5.3 cm, Lobulierter Tumor, Gelblicher Tumor, nekrotische Areale Resezierte Fälle: Medianes ÜL 61 Mon. Metastasiert: 14 Mon Subkutane Fettnekrosen, Athralgien, Eosinophilie Matos JM, J Gastrointest Surg. 2009; 13: 1495-502
Solide Läsionen des Pankreas Type of Lesion Incidence (%) Therapy Inflammatory tumor 11.5% Symtomatic Autoimmune pancreatitis ~3-5% Steroids Lymphoma 0.3% CTX Metastasis 0.2%? NET 3-4% Resection RCC 0.5% Resection Acinar cell cancer 1-2% Resection Pancreatic Adenocarcinoma 80% Resection
Pankreas Pseudozysten Ein neu erkanntes klinisches Problem Zufallsbefunden in populationsbasierte Untersuchungen mit einer hochsensitiven Bildgebung (MRT): in 86 von 1181 (7.3%) Untersuchungen findet sich ein pathologischer Pankreasbefund in einer GESUNDEN Populationskohorte (SHIP Studie Greifswald). 3/86 Probanden: chronische Pankreatitis (3.5%) 39/86 Probanden: Zystische Läsion (45%) 35/86: isolierte Zyste 5/86: multiple Zysten (>5) 11/39: Mit Ganganschluss RATIONELLE DIAGNOSTIK NOTWENDIG
Radiotherapie vs. Radiochemotherapie mit 5-FU Randomisierte Studien 1969 1981 1985 Pankreaskarzinom nur mässig strahlensensibel S3 LL: RCT überlegen, med. Überleben 8,2-11,4 Monate EBM: B; ES: 2b; Konsens Kim et al., JOP 2007
Verbesserung der RCT durch andere Chemotherapie Nein, aber: - Zunahme der Toxizität: Blutungen, Ulzerationen - es gibt kein Standardregime - evtl. Zunahme pulmonaler Toxizität bei Gemcitabine
Phase III: Gemcitabin vs. Gemcitabin + RT bei LF Pankreaskarzinom ECOG 4201, Loehrer et al., JCO 2009 #4506 R Gem 1000 mg/m 2 /w Vorzeitig abgebrochen nach 75/316 Patienten (Rekrutierung) 50.4 Gy + Gem 600 mg/m 2 /w -> Gem x5 Zyklen Fazit: Gem Gem + RT p mpfs - Deutlich [Mo] höhere 6.1 Toxizität 6.3 0.34 - Keine Verbesserung RR, PFS mos - Nur [Mo] geringe 9.2Verbesserung 11 OS (7.8-11.4) (8.4-15.5) - Keine Verbesserung Rezidivrate RR [%] 5 6-0.034 G4 Tox [%] 5.7 41.2 <0.0001
Pankreaskarzinom palliative Chemotherapie Metaanalyse 3.682 Patienten aus 14 Studien Vergleich von Gemcitabine-Therapie vs Gemcitabine-Therapie + eine anderes Agens (Platin 768 Pt, 5FU 1620 Pt) Keine signifikanten Unterschiede für das primäre Studienziel mittleres Überleben! Progressionsfreies Überleben Patienten (n) Absoluter Nutzen NNT 5FU+G vs. G 3149 (11) 4 % 25 Plt+G vs. G 768 (5) 11 % 9 Objektives Ansprechen 5FU+G vs. G 3808 (14) 5.2 % 19 Plt+G vs. G 802 (6) 8.3 % 12 Milella M,J Clin Oncol 2006; 24: A 4118
Zusammenfassung und Schlussfolgerung Es gibt bislang keine generell akzeptierten Standards für die Diagnostik zystischer Pankreas-Läsionen. Abhängig von Symptomatik und Bildgebung entscheidet sich das weitere Vorgehen hinsichtlich Resektion, interventionelle Drainage oder diagnostische Punktion. Die Differentialdiagnose kann auch bei Ausschöpfung aller diagnostischen Möglichkeiten schwierig sein. Letzen Endes gilt: If in doubt cut it out. Warshaw AL Ann Surg 1987; 205: 393-398
Was kommt beim Pankreaskarzinom? Das ABC der Targeted Therapies A: Anti-IGF-RI, Axitinib, ARQ, AZD 0530 B: Bevacizumab C: Curcumin D: Dasatinib E: Enzastaurin, Entracept F: Flavopiridol G: GVAX H: HDAC Inhibitor I: Ixabepilon, Imatinib J: K: L: Lapatinib M: M200,Muc-1 AG N: Nimotuzunab O: Opioid growth factor P: PX-12, PTK, PD-L1 (failed, NEJM 2012) Q: QS21 R: Ras peptide cancer vaccine S: Sunitinib T: TNFerade (failed ASCO 2012) U: V: Volociximab W: X: Y: Yttrium 90DOTA MoAbHuPAM4 Z: Z360, Zactima T. Seufferlein, Halle