Neue Substanzen in der Therapie des KRK Prof. V. Heinemann Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum Großhadern Ludwig-Maximilians Universität München
Extrazellulär Neue Targets in der Krebstherapie Targets: zirkulierende Wachstumsfaktoren (z.b. VEGF) externe Domänen der Wachtsumsfaktorrezeptoren (z.b. VEGFR, EGFR) EGF R Famili e VEGF R Familie IGF-1R Intrazellulär Targets: intrazelluläre Rezeptorkinasen (EGFR / VEGFR / IGF1-R, etc) Targets: Downstream Mediatoren der Signaltransduktion (z.b. BRAF, mtor)
3 BMS-ASCO-CRC-Therapy-Ellis EGFR-vermittelte Signaltransduktion EGFR PI-3KMut P P Src Act Fak Ras Mut PTEN Mut /Inactivaed Raf Mut MEK Survival Pathway Akt Mut Erk Proliferativer Pathway Nucleus Camp et al, Clin Cancer Res 2005
4 BMS-ASCO-CRC-Therapy-Ellis EGFR-vermittelte Signaltransduktion EGFR PI-3KMut P P Src Act Fak Ras Mut PTEN Mut /Inactivaed Raf Mut MEK Survival Pathway Akt Mut Erk Proliferativer Pathway 40% CRC mutiert mtor 40% CRC mutiert Nucleus Camp et al, Clin Cancer Res 2005
5 BMS-ASCO-CRC-Therapy-Ellis EGFR-vermittelte Signaltransduktion Cetuximab Panitumumab Matuzumab EGFR MoAB Gefitinib Lapatinib Erlotinib TKI EGFR PI-3K Mut P P Src Act Fak Ras Mut Multitarget-TKI PTEN Mut /Inactivaed Raf Mut Sorafenib MEK Survival Pathway Akt Mut Erk Proliferativer Pathway mtor Rapamycin mtor-inhibitoren Temsirolimus Everolimus (RAD 001) Nucleus Camp et al, Clin Cancer Res 2005
Targeting des EGFR-Pathways Monoklonale Antikörper Tyrosinkinase Inhibitoren Ma WW, Hidalgo M. World J Gastroenterol 2007
Gefitinib + FOLFOX4 1st-line GISCAD Multicenter Phase II Studie PFS = 7.8 Mo OS = 13.9 Mo Fazit: keine Verbesserung der Aktivität von FOLFOX Ungeachtet der EGFR-Expression, Genamplifikation oder NF-kB Aktivierung Cascinu S, et al. Br J Cancer 2008
Gefitinib + FOLFOX6 1st-line Multicenter Phase II Studie N=56 Gefitinib 250mg/Tag ORR = 71.4% Median TTP = 7.0 Monate NCI-CTC Grad 3-4 Events in 64.3% mit Neutropenie 18%, Diarrhoe 16% Zampino MG, Cancer 110: 2007
Targeting der Angiogenese Monoklonale Antikörper Tyrosinkinase Inhibitoren Ma WW, Hidalgo M. World J Gastroenterol 2007
Inhibition der VEGF Signaltransduktion Bevacizumab X VEGF-A VEGF-B X PDGF X VEGF-A VEGF-C VEGF-D VEGF-C VEGF-D VEGFR-1 (Flt-1) VEGFR-2 (KDR) VEGFR-3 (Flt-4) 1+2 Endothelial cell membrane P P P Cediranib Cediranib Cediranib Angiogenese Lymphangiogenese
VEGF Trap Fusionsprotein Design der Trap Fusionsproteine für: hohe Ligandenaffinität lange Halbwertzeit S-S S-S Extrazelluläre Rezeptordomäne (VEGFR 1/2) Lösliche Rezeptoren bestehend aus: extrazellulärer Wachstumsfaktor-Domäne Fc-Teil eines Immunglobulins Fc humanes IgG1
Phase II: Aflibercept Monotherapie beim vorbehandelten metastasierten CRC Progression nach > 1 palliativen Chemotherapie Bevacizumab naiv Prior Bevacizumab Aflibercept 4mg/kg iv q 2 Wochen Evaluation nach 4 Zyklen Einschlusskriterien messbare Erkrankung (RECIST) adäquate hämatologische, renale, hepatische Funktion Vorbehandlung mit EGFR Inhibitoren erlaubt keine anti-angiogenische Therapie außer Bevacizumab Tang et al. ASCO 2008
Phase II: Aflibercept Monotherapie beim vorbehandelten metastasierten CRC Response Bevacizumab naiv n = 24 Prior Bevacizumab n = 40 PR (%) 0 3 SD (%) 42 43 SD 4 Monate (%) 29 18 PFS (Mo) 2.4 3.4 4-Mo PFS Rate (%) 31 29 * Confirmed response (central radiology review) Tang et al. ASCO 2008
Aflibercept: Zusammenfassung Phase II Studie bei vortherapierten Patienten Gute Verträglichkeit in der Monotherapie mit Grad 3-4 Nebenwirkungen < 10% Effektivität auch bei Bevacizumabvortherapierten Patienten
Cediranib (AZ2171) Multizentrische doppelblinde Phase II Studie Cediranib 20mg/Tag FOLFOX + n=215 Cediranib 30mg/Tag Bevacizumab 10mg/kg q 2 W Patientenselektion 1 vorangegangene Chemotherapie kein Oxaliplatin in letzten 4 Wochen keine vorherige anti-vegf-therapie
Cediranib (AZ2171) Nebenwirkungen im Vergleich mit Bevacizumab mehr Thrombozytopenien höhere Hypertonie-Rate mehr Asthenie
Vergleich: Giantonio et al. FOLFOX + Bev 2nd-line PFS = 7.3 mo
Zusammenfassung: Cediranib (AZ2171) Cediranib: TKI von VEGFR 1-3 2nd-line Therapie Cediranib + FOLFOX vs Bev + FOLFOX etwas weniger effektiv als Bevacizumab etwas toxischer als Bevacizumab Derzeit Untersuchung in Phase III 1st-line Cunningham et al. # 4028, ASCO 2008
Multitarget-TKI Sunitinib-Targets PDGFR KIT VEGFR FLT3 Expression auf Tumor- und Endothelzellen
Sunitinib nach Versagen einer Standardtherapie Sunitinib-Monotherapie 50mg/Tag po 4 Wochen, 2 Wochen Pause Bevacizumab naiv n=40 Prior Bevacizumab n=42 PR (%) 0 2.4 SD (%) 35.0 23.8 SD 5 Mo (%) 27.5 4.8 Median TTP (Mo) 2.5 2.2 Median OS (Mo) 10.2 7.1 Saltz, et al. JCO 2007
Sunitinib nach Versagen einer Standardtherapie Schlussfolgerung: Keine sinnvolle Eigenaktivität nach Versagen einer Standardtherapie Saltz, et al. JCO 25: 47932007
Insulin-like Growth Factor-1R System IGF-1R Tyrosinkinase-Rezeptor Expression korreliert mit Grading und Tumorstadium Involviert in Transformation Proliferation, Metastasierung Resistenzentwicklung IGF-1R Antikörper Kinase Inhibitoren Antisense Agenzien gegen IGFBP-1 und -2 präklinische Daten Synergie mit Chemotherapie Donovan EA, Crit Rev Oncol Hematol 2008
mtor Inhibitoren EGF IGF VEGF PTEN PI-3K AKT mtor Rapamycin Temsirolimus (CCI-779) Everolimus (RAD001) Survival Proliferation
Extrazellulär Neue Targets in der Krebstherapie Targets: zirkulierende Wachstumsfaktoren (z.b. VEGF) externe Domänen der Wachtsumsfaktorrezeptoren (z.b. VEGFR, EGFR) EGF R Famili e VEGF R Familie IGF-1R Intrazellulär Targets: intrazelluläre Rezeptorkinasen (EGFR / VEGFR / IGF1-R, etc) Targets: Downstream Mediatoren der Signaltransduktion (z.b. BRAF, mtor)