Visceralmedizin 205 Onkologische Therapie Kolorektaler/Dünndarmtumore Florian Hohla Elisabethinen KH Linz I.Med.: Abteilung für Hämatologie und Onkologie IV.Med.: Abteilung für Gastroenterologie/Hepatologie
Themenübersicht: Adjuvant KolonCA Bestimmung der MSI/MMR im Stad. II? Adjuvant RektumCA 5-FU weiterhin Standard? Metastasiert KRK Prädiktive und prognostische Marker Primär resektable Metastasierung: Biologicals? Potentiell resektable und def. Iresektable Metastasierung: VEGF- vs. EGFR-AK?
Adjuvante CTX des Kolonkarzinoms Stadium III: FOLFOX od. 2 XELOX für 6 Monate Stadium II high-risk (=T4, LK<2, G3/4, L, V, Pn, Illeus, Tumorperforation) 3 5-FU haltige CTX für 6 Monate Stadium II low risk: 5-FU kann erwogen werden Kontroverse Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H): MSI-H prädiktiver Wert nicht gesichert MSI-H pos. prognostisch Stad. II (>90% 5a OS) MOSAIC-Studie: 5-FU/FS vs. FOLFOX: Andre T et al, NEJM 2004; 350:2343-5 2 XELOXA-Studie: XELOX vs. 5-FU/FS: Haller et al JCO 20; 39:465-7 3 Quasar Studie: 5-FU vs. Observation: Lancet 2007;370:2020-29
Mismatch repair system (MMR) Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) MLH,MSH2, MSH6, PSM2 Epigenetisch- Keimbahnmutation (HNPCC) Defektes MMR genetische Instabilität Defekte Onkogene Tumorsupressorgene
Prognostische Bedeutung der Mikrosatelliteninstabilität im Stad. II/III, ACCENT-Database 7803 Pat.: MMR-Status (dmmr/msi-h vs. pmmr/msi-low), Chirurgie vs. 5FU dmmr/msi-h: Stad. II 23.%, Stad. III 4.9% Geschlecht (w>m), proximale Lokalisation, >T-Stad. FAZIT: MSI prognostischer Marker im Stad. Stadium 5a-TTR 5a-OS % II>III % Stadium II dmmr pmmr HR dmmr pmmr HR Pat. mit MSI-H im Stad. II (low risk) keine Therapie mit 5-FU 5-FU Mono MSI-Testung im Stad. II sollte in S3- Stadium III Leitlinie inkludiert werden Chirurgie 89 74 0,27 90 78 0,27 88 83 0,8 88 87 0,87 Chirurgie 60 47 0,59 59 54 0,69 5-FU 72 64 0,80 77 7 0,79 Mono Sargent D. et al, JCO 204, ASCO Annual Meeting Abstracts 3507
Adjuvante Therapie des RektumCA? EORTC 2292: Preop. RTX bzw RTX/CTX +/- adjuvante CTX (5- FU) : 0a-OS: 5.8% vs. 48.4% FAZIT: 0a-DFS: 47% vs. 43.7% 0a-Lokal 5-FU relaps: Bolustherapie.7% vs..8% obsolet, 43% Capecitabin/infus. der Pat. erhielten komplette 5-FU adj. weiterhin Dosis, Zyklen >25% erhielten keine adj. CTX Standard! Bei Jüngeren Pat. <55a und LK+ (>), ypt3 2 ADORE: Neoad. RTX/CTX + 5FU Bolus vs. FOLFOX 3-DFS: Zugabe 7.6 vs. von 62.9% Oxaliplatin (p=0.03) erwägen. Stad. ypt3, >Na: signifikante Verbesserung durch FOLFOX Stad. ypt2, N0-a: keine signifikante Verbesserung durch FOLFOX EORTC 2292: Bosset JF. et al, Lancet Oncol 204; 5(2):84-90 2 ADORE: Yong Sang Hong et al, ASCO 204, Abstr 3502
Metastasiertes Kolorektalkarzinom: ESMO-Gruppen Metastasiertes KRK Gruppe 0 Operabel Gruppe Potentiell Operabel Gruppe 2 Inoperabel Gruppe 3 Inoperabel Primäre Resektion Möglich Sekundäre Resektion möglich Symptomatischer Patient Tumorlast Rascher Progress Asymptomatischer Patient Alter Komorbidität Primäre Resektion, Ggf. FOLFOX Intensive CTX (sekundäre Resektion Gruppe ) Sequentielle Therapie Adaptiert: ESMO clinical practice guidelines: Van Cutsem et al, Ann Oncol 204, Epub
Therapeutisches Armamentarium: Met. Situation Behandlungs- Druck/intention VEGF-AK (Angiogenese) Bevacizumab (Avastin ) Molekulare Charakteristika (Ras, BRAF) Komorbidität CTX-Backbone 5-FU/ Capecitabin (Xeloda ) + Irinotecan oder Oxaliplatin bzw. FOLFOXIRI Aflibercept (Zaltrap ) Keine prädiktiven Marker verfügbar EGFR-AK (Wachstumsfaktorrezeptor) Cetuximab (Erbitux ) Panitumumab (Vectibix ) Prädiktiver Marker: All-RAS wild type ESMO clinical practice guidelines: Van Cutsem et al, Ann Oncol 204
EXON KRAS All-RAS: prädiktiver Marker für EGFR-AK-Therapie Cetuximab (Erbitux) Panitumumab (Vectibix) EXON 2 EXON 3 EXON 4 KRAS 2 3 59 6 7 46 2 3 6 7 46 40% 4% 6% NRAS 2 All- RAS WT EXON NRAS EXON 2 EXON 3 EXON 4 2 3 59 6 7 46 2 3 59 6 7 46 3% 4% 0% Karapetis C. et al, NEJM 2008, 359:757-652 2 Peeters M. et al, Clin Cancer Res 203;9:902-2
All-RAS Testung erhöht prädiktiven Wert einer EGFR-AK Therapie Studie Regime PFS (mo) KRAS-All RAS Van Cutsem et al Crystal-Studie,2 Douillard et al Prime-Studie 3,4 KRAS Exon 2: mutiert Ende der Diagnostik Wildtyp (unmutiert) All-RAS Testung (NRAS) RAS erweitert mutiert Keine EGFR-AK möglich All RAS FOLFIRI+Cet FOLFIRI+Plac 9.9* -.4*** 8.7 8.4 Wildtyp (unmutiert) OS (mo) KRAS- All RAS 24.9 28.0** 2.0 20.0 FAZIT: FOLFOX+Pan. 9.6* 23.9-26.0* All-RAS Testung in der met. Situation FOLFOX 0.*** 9.7 20.0 vor Therapiebeginn 8.0 7.9 verpflichtend! EGFR-AK möglich B-RAF mutiert FOLFOXIRI+BEV 5 RR (%) KRAS- All RAS 59.3** - 66*** 43.2-38 55 n.a. 48 n.a. Crystal-Studie: Van Cutsem et al, NEJM 2009, 360:408-7, RAS update: 2 Ciardiello F., ASCO 204, Abstr. 3506 3 Prime-Studie: Douillard JY et al, JCO 200;28:4697-4705, RAS update: 4 NEJM 203;369():023-034 5 Tribe-Study: Loupakis F. et al, NEJM 204, 37(7):609-8
BRAF-Mutation: Indikation zur TRIPLE-Therapie+ Bevacizumab (TRIBE-Studie) Population n FOLFIRI+B ev Med OS FAZIT: BRAF-neg. Prognostisch FOLFOXIRI +Bev Med OS ITT 508 25.8 3.0 0.79 Pat. RAS/BRAF mit BRAF-Mut. 375 25.8 Profitieren 3.0 nicht 0.86 evaluable von einer EGFR-AK Therapie RAS mut 28 23. 30.8 0.86 BRAF-Mut. mut 28 und ECOG-0: 0.8 9. Triplet+Bev 0.55 in Analogie zur TRIBE-Studie! WT RAS 29 34.4 4.7 0.85 HR Tribe-Study: Loupakis F. et al, NEJM 204, 37(7):609-8; Cremolini C., WCGC, 204, Abstr. O-0007
Lokalisation und Geschlecht für eine EGFR-AK Therapie: FIRE-3 STudie FAZIT: FOLFIRI+ 2 Ansprechen FOLFIRI+ CRC molekular Cet heterogene Erkrankung Cet weiblich Re. Colon Heterogenität ermöglicht individuelle Therapie (prädiktiv), prognostisch Tumore li. Colon prädiktiv für Therapieansprechen auf EGFR-AK Geschlechtsunterschiede: 2 Ansprechen FOLFIRI+ Cet Männlich RR (%) 69.9 54.5(0.095) PFS (mo) 0.6 9.2 (0.005) OS (Mo) 36.4 27.9 (0.2) MSI-high CIMP+ (serrated pathway) Hypermutiert BRAF, KRAS-Mutationen Muzinöse Histologie Pharmakodynamisch? FOLFIRI+ Cet li. Colon RR (%) 46.7 70. (0.09) PFS (mo) 6.9 0.8 (0.00) OS (Mo) 6. 38.7 (0.000) CIN-chromosomale Instabilität MSI-low Amplifikation: EGFR, Her2-neu-R Missiglia E. et al, Annals of Oncology 204; 25:995-200 2 Sugruppenanalyse FIRE-3: Heinemann V. et al, JCO 204, ASCO, abstr 3600
ESMO-Gruppe 0: Primär resektable Metastasen Primrose J. et al, Lancet Oncol 204; 5:60-
NEW-EPOC Trial: PFS FAZIT: Vorerst keine Biologicals bei primär resektabler Metastasierung! Perioperativ bleibt 2 FOLFOX Standard (EORTC 40983/EPOC) bzw. prim. Resektion. Primrose J. et al, Lancet Oncol 204; 5:60-2 Nordlinger B. et al, Lancet Oncol 203; 4:208-5
ESMO-Gruppe I: Potentiell resektable Metastasen Konversionstherapie: Kriterien Molekulare Features: RAS, BRAF Mutation: VEGF-AK Hohe Responseraten = Hohe Resektionsraten Early Tumor shrinkage (ETS) Lethal tumour load Tumour load at baseline ETS Tumour nadir PFS Time since start of treatment ESMO clinical practice guidelines: Van Cutsem et al, Ann Oncol 204
ESMO-Gruppe II: Def. Nicht resektable Metastasen Verlängerung OS:Kriterien Molekulare Features: RAS, BRAF Mutation: VEGF-AK Hohe Responseraten ETS und Deepness of Response (DOR), Nadir Lethal tumour load Tumour load at baseline ETS Tumour nadir PFS Time since start of treatment ESMO clinical practice guidelines: Van Cutsem et al, Ann Oncol 204 Mansmann U.R. et al, ASCO-GI 203, Abstr. 427
Trial Phase Prim Endp. Regime Patient (n) RR (%) ETS (%) DOR PFS OS Fire-3 FOLFIRI+Cet 20 2 72.0 2 68.7 48.9 0.3 III FAZIT FOLFIRI+Bev 37 56. 49. 32.3 0.2 RAS-WT, P=0.00 P=0.000 p<0.000 P=0.547 Response RAS-WT: EGFR-hältige 3 CTX 5 > Bev. 3 PEAK-Studie mfolfox6+ 88 63.5 4 64 4 65 3.0 4.3 RAS-Mut: Bev.hältige CTX, wahlweise TRIPLE- II Pan 0 RAS-WT, Therapie+Bev mfolfox6+ 82 60.5 45 46 p=0.029 PFS Bev 0.0232 0.0007 HR 0.65 4 CALGB- 80405 III, RAS-WT, OS RR, ETS and DOR in Head to-head Phase-II/III studies BRAF: TRIPLE-Therapie+BEV CTX+Cet CTX+Bev 270 256 68.6 53.8 P<0.00 pending pending 0.8 0.4 p=0.55 HR.04 Heinemann V. et al, Lancet Oncol, 204;5:065-75; 2 Strinzing et al, ESMO 204, LBA 3 Schwartzberg LS et al, JCO 204, 32(2):2240-7, 4 Rivera F. et al, 205 ASCO-GI, JCO Abstr. 660 4 Lenz, H.J. et al, ESMO 204, abst. 500; 4 Venook, et al. ASCO 204. Abstract LBA3 33. 25.0 0.0059 28.9 p=0.058 HR 0.63 3.2 32.0 p=0.34 HR 0.925
Zusammenfassung: Adjuvante CTX im Stadium III mit FOLFOX/XELOX. Im Stadium II Empfehlung zur Testung einer MSI. Bei MSI-high keine eindeutige Empfehlung zur adjuvanten CTX mit 5-FU mono. Weiterhin Empfehlung zur adjuvanten CTX mit 5-FU hältiger CTX nach Neoadj. RTX/CTX beim RektumCA. Bei Pat. <55 und ypt3/>nna Oxaliplatin-hältige CTX anzudenken (ADORE). All-RAS sowie BRAF Bestimmung (bei RAS-WT) vor Therapiebeginn im met. Setting verpflichtend. Bei primär resektabler Metastasierung, periop. CTX mit FOLFOX weiterhin Standard, ggf. primäre Resektion. Konversionstherapie bei pot. resektablen aber auch def. irresektablen Tumoren und RAS-WT mit EGFR-haltiger Therapie preferentiell. Bei Nachweis einer B-RAF Mutation Indikation zur TRIPLE-Therapie+Avastin. ESMO clinical practice guidelines: Van Cutsem et al, Ann Oncol 204, Epub