PsA/SpA Erkenntnisse - SpA/PsA 2018

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1 PSORIASIS, SPONDARTHRITIS, KOMPLEXE KLINISCHE MANIFESTATIONEN. MIT VIEL BEWEGUNG DURCH NEUE THERAPIEKONZEPTE Raimund LUNZER Barmherzige Brüder Graz Rheumatologie PsA/SpA die PsA geht mit erheblicher Beeinträchtigung für den Pat. einher Komorbiditäten (metabolisches Syndrom, CV) sind häufig, die Adipositas scheint pathologisch relevant zu sein (führt zu Pso/PsA) PsA nach wie vor unterschätzt untertherapiert / PsA ist nicht RA die diagnostische Einordnung von Schmerz bei Pat. mit Pso ist nicht immer trivial (Arthritis; Arthrose; Schmerz-Chronifizierung) der genaue Stellenwert der Bildgebung (MRT / Ultraschall) für die Diagnosestellung einer PsA ist nicht scharf definiert.... Erkenntnisse - SpA/PsA 2018 IL17 Ak reelle radiolog. Progressionshemmung auch an der WS IL17 ist unabha ngig von IL23 an der Regulation der intestinalen Mukosabarriere beteiligt und ko nnte den fehlenden klinischen Effekt von IL17 Blockern in der Therapie von CED erkla ren. IL23 Rezeptorexprimierende CD4 und CD8 neg. T-Zellen Gewebsscha den detektieren und Stromazellen an Enthesen von Ma usen unabha ngig von T oder B Zellen durch mechanische Belastung Entzu ndung und Knochenneubildung induzieren ko nnen. 1

2 ... Erkenntnisse - SpA/PsA 2018 IL 23 hat an der WS nicht sicher die Bedeutung wie IL17 Inh.... nicht so schnell umstellen die Zusammenarbeit stellt den Schlüssel für den Erfolg dar der Patient (Mensch) ist das Target Bedeutung der PROs es ist nicht gerechtfertigt diese Therapie den Patienten vorzuenthalten! Brauchen wir "Neues" JA! BIOLOGIC DISCONTINUATIONS AMONG PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS: RESULTS FROM CORRONA PSORIATIC ARTHRITIS/SPONDYLOARTHRITIS REGISTRY P. J. Mease, Seatle (Washington) ca. ein Viertel der Patienten brach die Therapie mit dem Erst - Biologikum über einen Zeitraum von durchschnittlich 15 Monaten ab Der Hauptgrund für einen Therapiewechsel ist die mangelnde Wirksamkeit BIOLOGIC DISCONTINUATIONS AMONG PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS: RESULTS FROM CORRONA PSORIATIC ARTHRITIS/SPONDYLOARTHRITIS REGISTRY P. J. Mease, Seatle (Washington) SpA/PsA - heutige (!!!) Ausgangslage...? MAPP-Umfrage (Multinational Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis): Pat. / 781 Ärzte 2017 (USA, Kanada, Frankreich, Deutschland, Italien, Spanien; Großbr.) 2

3 Rheuma und Haut...? CLINICAL SPECIALITY SETTING AS A DETERMINANT FOR DISEASE MANAGEMENT IN PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS: RESULTS FROM LOOP, A CROSS-SECTIONAL, MULTI- COUNTRY, OBSERVATIONAL STUDY W.-H. Boehncke et al., Genf, Schweiz EULAR 2018 Hintergrund: Evidenzbasierte Annahme, dass zeitliches & effektives Management von Patienten mit Psoriasis-Arthritis zur Verbesserung des Langzeit-Outcomes fu hrt Faktoren, die Therapieschema-Entscheidungen beeinflussen sind noch nicht gut erforscht Studienziel: Evaluation von Assoziation zwischen klinisch spezialisiertem Setting & Zeit von Beginn inflammatorisch - muskuloskelettaler Symptome bis Diagnosen einer Psoriasis-Arthritis Rheuma und Haut...? CLINICAL SPECIALITY SETTING AS A DETERMINANT FOR DISEASE MANAGEMENT IN PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS: RESULTS FROM LOOP, A CROSS-SECTIONAL, MULTI- COUNTRY, OBSERVATIONAL STUDY W.-H. Boehncke et al., Genf, Schweiz EULAR 2018 Evolution der PsA individuelles Risiko Jahre erste Hautläsionen Stress, Infektion IL-17 IL-23 TNF Jahre Jahre erste Enthesiopathien mechanische Belastung Trauma, Infektion IL-17 IL-23 TNF erste "Arthritis" G.Schett, Erlangen

4 warum tun wie uns mit der Diagnose so schwer...? "frühe" Symptome der PsA Toronto 410 Pat., ; 54 Mo. verfolgt Ø wechselnde Arthalgien HR 2,59 Ø Fersenschmerzen HR 4,18 Ø Fatigue HR 2,36 Ø (morgen)- Steifigkeit HR 2,03... waren signifikant häufiger bei Pat. die aus einer Pso eine PsA entwickeln Eder L., et al., Arthritis Rheum. 2017;69 Prävalenz der "subklinischen" Entzündung bei Psoriasis (ohne Arthritis) 47 % der Pso Pat. zeigen entzündliche Veränderungen im MRT... ohne Beschwerden! Synovitis 38% Osteitis 11% Tenosynovitis 7% Risiko für klinische Entwicklung einer PsA bei Pso mit pos. MRT = 60% F.Faustini, G.Schett, et al., AnnRheumDis 12/2016 Subclinical joint inflammation in patients with psoriasis without concomitant psoriatic arthritis: a cross-sectional and longitudinal analysis Sp.A. "window-of-opportunity" Baraliakos X Maksymowych WP Ann Rheum Dis

5 postulierte Sequenz der strukturellen Schädigung bei der SpA/PsA vs RA Sieper et al., Arthritis Rheum 2008 (mit Genehmigung) PsA ist nicht RA später Therapiebeginn verschlechtert Outcome späterer Therapiebeginn >6 Monate Ø Erosionen OR 4,25 vermehrt Ø HAQ Score OR 2,20 schlechter Effektive Therapie: (... Biomarker wahrscheinlich noch komplexer als RA) "tight control" und "treat-to-target" Patienten sind oft unterdiagnostiziert und untertherapiert 30% der PsA Pat. haben noch nie einen Rheumatologen gesehen Haroon M. et al., AnnRheum Dis 2015;74 Lebwohl et al., Am Acad Dermatol 2016 Coates L. et al., Lancet 2015;386 van de Kerkhof et al., JEADV 2016 Villani AP et al., J.Acad Dermatol 2015;73 G.Schett DGRH

6 ... rez. Arthritiden...? Wirbelsäulen Schmerz...? INFO wann SpA?... entzündlicher Rückenschmerz! ü Beginn vor dem 40. Lebensjahr ü schleichender Beginn ü Keine Besserung durch Ruhe / Besserung durch Bewegung ü Schmerz in der Nacht / 2. Nachthälfte ü Morgensteifigkeit ü Schmerzausstrahlung bis in die Kniekehlen ( Pseudoischias ) ü Ansprechen auf NSAR... natürlich wechselhafter Verlauf...! Depression and anxiety reduce likelihood of joint remission based on composite scores in RA and PsA and should be taken into account in individual patients when making a shared decision on a treatment target. Michelsen B, Kvien TK et a., Ann Rheum Dis Jul 21. Depression beeinflusst... massiv! Data from the prospective multicentre NOR-DMARD study RA; 728 PsA 6

7 Röntgen: "Para-ossäre Ossifikationen" Bildgebende Verfahren in der Rheumatologie QUALITÄTSSICHERUNG November 2005 Autoren H. Kellner, W. Schmidt und R. Rau PsA - Enthesiopathien - Therapie oft "hartnäckig"... (first-line NSAR/Physio/Stosswelle) sehr gutes Ansprechen auf Biologika! Sehnenschmerzen! natürlich sind hier die orthop. Ätiologien zu beachten aber,...? nächtlich? Besserung auf Bewegung? Beschwerdefrei Intervalle? rezidivierend unterschiedliche Intensität? unterschiedliche Regionen? NSAR bessernd? 7

8 SpA - Enthesiopathien NSAR ja bei SpA! (auch topisch) ABER wenn orthop./sport-traumatologisch... NSAR zur Verbesserung der klinischen Beschwerdesymptomatik oder der Regeneration bei schon länger bestehenden Enthesiopathien war in klinischen Studien nichterfolgreich Diese ausbleibende therapeutische Wirkung lässt sich durch die fehlenden Entzündungszeichen bei Enthesiopathien erklären. Darüber hinaus konnte sogar ein negativer Effekt auf die Sehnenheilung bei der Therapie mit NSAID beobachtet werden... daher oft Diskrepanz zw. Therapie der Ärzte/Therapeuten Magnussen RA et al, (2009) Ckin J Sport Med Cohen DB et al, (2006) Am J Sports Med Therapie - es wird sehr komplex Gossec L, Smolen JS et al. EULAR; Ann Rheum Dis 71 8

9 Therapieempfehlung der Psoriasisarthritis (PsA) und Psoriasis nach Manifestationsmuster - GRAPPA - Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritiis F.Behrens ZfR 7/2017 SpA / PsA MTX als Kombination bei Biologika...? Kombination verbessert NICHT die Effektivität oder Sicherheit die Hinzugabe v. MTX "scheint" das "drug survival" zu verbessern,... Informationen zu unterschiedlichen Therapiestrategien fehlen auch Pat. mit "antidrug AB" zeigen ausreichenden Response... Anmerkung: bei RA MTX als Kombination "Optimal"!!! Behrens F et al., Rheumatology (Oxford) 2016/5 / EULAR

10 TNF blockers inhibit spinal radiographic progression in ankylosing spondylitis by reducing disease activity: results from the Swiss Clinical Quality Management cohort. Ch. Molnar, X.Baraliakos, et al., Ann Rheum Dis. 12/ Patienten mit r-axspa aus einer Schweizer Datenbank / 616 Intervalle Messung der radiologischen Progression mittels msasss und der Krankheitsaktivität mittels ASDAS alle 2 Jahre Die vorherige Verwendung von TNFi reduzierte die Wahrscheinlichkeit einer Progression um 50% (OR 0,50, 95% CI 0,28 bis 0,88) TNF Inh. - ASDAS <1,3 - keine radiologische Progression biologische Therapie: die ersten 3 Monate! Analyse aus den MSD Studien Golimumab Response in den ersten 3 Mo. war ausschlaggebend für LDA / Remission zu Monat 6. und 12. (<80%) wenn MDA (moderat disease act.) zu Monat 3. dann noch "22%" - zu Monat 6. - LDA erreichen Early response to therapy predicts 6-month and 1-year disease activity outcomes in psoriatic arthritis patients; Oxf.J.Rheumatol.; Monika M Schoels et al., Apr IL-17 Inh. - Ixekizumab Taltz - Secukinumab Cosentyx bei Psoriasis als "first line" zugelassen! gute Datenlage bzgl. der SpA (reelle Progressionshemmung a.d. WS) Vergleichbare Wirksamkeit bei TNF naiven und TNF erfahrenen Pat. wirksam bei Enthesitis und Daktylitis keine Daten zur Uveitis nicht bei CED Verträglichkeitsprofil kein zusätzliches Signal Kosten: /Mo. 10

11 Inhibition of IL-17A by secukinumab shows no evidence of increased Mycobacterium tuberculosis infections Clin Transl Immunology Aug. Michael Kammüller et al., Switzerland >3000 Pat. aus den vorliegenden Studien pos. TBC Anamnese neg. TB Quantif. Test keine Prophylaxe pos. TB-Quantif.Test Prophylaxe erhalten bisher keine einzige Reaktivierung einer Tuberkulose Ixekizumab bei aktiver Ps.A. ACR Responses at Week 52 Extension Period Population 52-week Results from a Phase 3 Study (SPIRIT-P1) PBO/IXE Q4W (N=45) ADA/IXE Q4W (N=49) IXE Q4W/IXE Q4W (N=97) PBO/IXE Q2W (N=46) ADA/IXE Q2W (N=48) IXE Q2W/IXE Q2W (N=96) Total IXE Q4W Total IXE Q2W 100 Total IXE Q4W Total IXE Q2W Patients Achieving ACR Response (%) Total IXE Q4W Total IXE Q2W ACR20 ACR50 ACR70 Patients taking adalimumab were re-randomized at either Week 16 or Week 24 to IXE (either Q2W or Q4W) and initiated IXE treatment after an 8-week placebo washout period. ACR20/50/70=American College of Rheumatology 20%/50%/70% response rate; NRI=non-responder imputation Brodalumab AK gegen IL-17 Rezeptor - somit können IL17A und IL17F nicht binden seit 2016 in Japan zugelassen Pso / PsA auch bei bio.dmard versagen wirksam aber etwas geringer bei Dakylitis / Enthesitis wg. Depression / Suizid vom Markt aber jetzt in den USA unter Sonderauflagen am Markt Valeant Pharmaceuticals International (2016) Valeant announces FDA acceptance of BLA submission for brodalumab in moderate-tosevere plaque psoriasis Farahnik B, et al (2016) Brodalumab for the treatment of psoriasis: a review of phase III trials. Dermatol Ther (Heidelb) 6(2) FirstWord Pharma (2016) FDA advisory panel backs Valeant s psoriasis drug brodalumab, with suicide risk-mitigation plan 11

12 Ustekinumab STELARA Ps.A. + Ps. - wirksam bei TNF naiven und TNF erfahrenen Pat. Zytokin wirkt besonders u ber die Aktivierung der TH17-Zellen die IL-17-Sekretion fo rdern schneller Wirkeintritt (ca. 4 Wochen) Studien 3 Jahre vorliegend Reduktion der radiologischen Progression wirksam bei Spondylitis wirksam bei Enthesitis und Daktylitis Zulassung jetzt auch bei CED eher "geringer" bei "klassischer" Arthritis ( + Kombi. MTX möglich) Tildrakizumab (IL23p19 Inh.), bzw. Briakizumab IL12-Il23 Inh. dzt nur Dermato.... und laufend neue Erkenntnisse Abatacept "doch" wirksam bei PsA (aber iel wenn Arthritis im Vordergrund) Abrams et al., J Clin Invest Efficacy and safety of abatacept, a T-cell modulator, in a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III study in psoriatic arthritis P.Mease Ann Rheum Sept mit fuḧrenden Arthritismanifestationen eine interessante Therapieoption darstellen 12

13 Apremilast Otezla starke Marktdaten aus USA bei Ps.v. - fast auf MTX "Höhe" kein Screening vor Einleitung wirksam bei Enthesitis und Daktylitis Wirksamkeit bei peripherer Arthritis "als Kritikpunkt" bzgl. CED keine negativen Daten sehr "gutes" Nebenwirkungsprofil (... Diarrhöe / Cephalea) (Meldung GIT Erosionen "Beobachtung" + Hinweis auf Depression) 550 Meldung bei Pat. JAK Inh. + PsA Janus kinase/signal transducer and activator of transcription pathways in spondyloarthritis. Raychaudhuri SK et al. US, Curr Opin Rheumatol Jul;29(4) Novel therapies for immune-mediated inflammatory diseases: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, Crohn's disease and ulcerative colitis? Baker KF, Isaacs JD. et al., Ann Rheum Dis Aug Efficacy and Safety of Tofacitinib, an Oral JAK - Inhibitor, in Patients with Active Psoriatic Arthritis and an Inadequate Response to TNF Factor Inhibitors Randomized, Double Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial ACR 2016 Abst. D.Gladman ACR 70 - Tofacitinib nicht sign. (5mg BID) mtss - nicht sign. Enthesitis - nicht sign. 13

14 was sind die Unterschiede "Haut und Rheuma" bzgl der Therapie bei unterschiedlichem Befall Haut / Gelenke / WS / Daktylitis / etc. zb Enbrel / Humira Derma kann zu Beginn höher dosieren bei zusätzlich axialen Befall (WS) keine DMARD "notwendig" wenn schon PUVA Therapie vorliegend ist kann von dermatolog. Seite rascher indiziert werden auch bei den neuen Biologika (Otezla / IL 17/ etc. unterschiedl. Erstattungen und Zulassung Derma "first-line") Zusammenarbeit obligat... und zu Guter Letzt Aufhören! Ärzte ("Leitlinien") und Patienten verstehen unter Remission nicht notwendigerweise das "Gleiche"...! 1 von 4 erreicht zumindest partielle Remission - somit 3 von 4 eigentl. nie in die Nähe der Medikamentenreduktion PsA extrem heterogenes Krankheitsbild... (Arthrose, extraart. Manifestationen) es besteht eine "therapeutische" Reserve zur Dosisreduktion ohne Wirkungsverlust Datenlage: % Rezidive (Navarro-Compan et al., Ox.J.Rheumat 2016) Gesundheit sollte vor Ökonomie stehen Die Zukunft bedeutet: Zusammenarbeit... individuelle Therapie! 14