Update: Asthma und COPD ist «less» auch «more»?

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1 Klinik und Poliklinik für Innere Medizin 6. Dezember 2018 Lunch-Symposium Medizin kompakt Fall-basierte Praxis-Fortbildungen mit Lunch-Apéro im Dick and Davy Update: Asthma und COPD ist «less» auch «more»? Prof. Dr. med. Jörg D. Leuppi Klinik für Innere Medizin Kantonsspital Baselland, Liestal

2 Smarter Medicine in the Hospital Our Working Group led by Prof. C. A. Meier Prof. Christoph A. Meier University Hospital Basel Prof. Gérard Waeber CHUV, Lausanne Prof. Jonas Rutishauser Kantonsspital Baselland External experts Prof. Nicolas Rodondi University Hospital Bern Dr. Omar Kherad MD, MPH La Tour, Geneva Prof. Luca Gabutti Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli 2

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5 COPD versus Asthma COPD Irreversible Obstruktion Nikotinabusus ~10% Asthma Reversible Obstruktion Hyperreaktivität Atopie/ Familienanamnese Steroidantwort Neutrophile Eosinophile / IgE 5

6 Asthma 6

7 Spirometrie Reversibilität wenn Verbesserung des FEV1 und/oder FVC um 12 % und 200 ml 7

8 Asthma Update Leichtes Asthma Bedarfstherapie? 8

9 Stepwise management - pharmacotherapy Diagnosis Symptom control & risk factors (including lung function) Inhaler technique & adherence Patient preference Symptoms Exacerbations Side-effects Patient satisfaction Lung function Asthma medications Non-pharmacological strategies Treat modifiable risk factors STEP 5 PREFERRED CONTROLLER CHOICE Other controller options RELIEVER STEP 1 STEP 2 Consider low dose ICS Low dose ICS Leukotriene receptor antagonists (LTRA) Low dose theophylline* As-needed short-acting beta2-agonist (SABA) STEP 3 Low dose ICS/LABA** Med/high dose ICS Low dose ICS + LTRA (or + theoph*) STEP 4 Med/high ICS/LABA Add tiotropium* Med/high dose ICS + LTRA (or + theoph*) As-needed SABA or low dose ICS/formoterol # Refer for add-on treatment e.g. tiotropium,* anti-ige, anti-il5* Add low dose OCS *Not for children <12 years **For children 6-11 years, the preferred Step 3 treatment is medium dose ICS # For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/ formoterol maintenance and reliever therapy Tiotropium by mist inhaler is an add-on treatment for patients 12 years with a history of exacerbations GINA 2018, Box 3-5 (2/8) (upper part) Global Initiative for Asthma

10 Budesonid / Formoterol nur bei Bedarf bei mildem Asthma O Bynre. et al. NEJM 2018;378:

11 Budesonid / Formoterol nur bei Bedarf bei mildem Asthma O Bynre. et al. NEJM 2018;378:

12 Budesonid / Formoterol nur bei Bedarf bei mildem Asthma In Patienten mit mildem Asthma ohne kontinuierliche ICS-Therapie ist eine Bedarfstherapie mit Budesonide/Formoterol einer Bedarfstherapie mit einem SABA alleine in Bezug auf Asthma-Kontrolle und Exazerbationsreduktion überlegen. O Bynre. et al. NEJM 2018;378:

13 Budesonid / Formoterol nur bei Bedarf bei mildem Asthma Bateman et al. NEJM 2018;378:

14 Budesonid / Formoterol nur bei Bedarf bei mildem Asthma The median daily metered dose of inhaled glucocorticoid was lower in the buseonide-fomoterol group (66ug) than in the budesonide maintenance group (267ug) Bateman et al. NEJM 2018;378:

15 Budesonid / Formoterol nur bei Bedarf bei mildem Asthma In Patienten mit mildem Asthma ist eine kontinuierliche Therapie mit Budesonide einer Kombinationstherapie ICS/LABA in Bezug auf Asthma-Kontrolle und Lungenfunktionsverbesserung überlegen Die Reduktion der Asthma-Exazerbationen war aber gleich Die Dosis an ICS war niedriger in der Kombinationstherapie ICS/LABA nach Bedarf als in der kontinuierlichen Therapie mit Budesonide Bateman et al. NEJM 2018;378:

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17 Asthma Update Leichtes Asthma Bedarfstherapie? LABA sicher? 17

18 ICS/LABAs sind sicher in Asthma Busse et al. NEJM 2018;378:

19 ICS/LABAs sind sicher in Asthma Der Einsatz von LABAs bei Asthma ist nicht mit einem erhöhten Sicherheitsrisiko verbunden Das Risiko schwerwiegender asthmabezogener Ereignisse wie Hospitalisation, Intubation, Tod) wird durch eine inhalative Therapie mit einem LABA nicht erhöht, sofern eine gleichzeitige Therapie mit einem ICS sichergestellt wird Das Risiko eine Asthma-Exazerbation zu erleiden wird durch den gleichzeitigen Einsatz von ICS und LABA klar reduziert Busse et al. NEJM 2018;378:

20 Langjährige" Krankheit COPD Chronischer Husten mit Auswurf Zunehmende Dyspnoe Exazerbationen Komorbiditäten wie KHK PAVK Diabetes Typ II Bronchuskarzinom Depression Gewichtsverlust Pink-Puffer Typ A Blue-Bloater Typ B Exazerbationshäufigkeit Raucher Nichtraucher 20

21 GOLD: Diagnosestellung durch Spirometrie Unerlässlich zur Erstellung der Diagnose und Verlaufskontrolle Obstruktion = Tiffeneau-Index Normalfall 75 % / älteren Patienten 70 %. Er ist eingeschränkt bei obstruktiven Atemwegserkrankungen wie Asthma bronchiale, COPD oder Lungenemphysem. Der %-Messwert (= predicted) wird in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, Grösse und Gewicht zu Sollwert-Standardtabellen gesunder Referenzpersonen angegeben. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Available from: 21

22 Lungenfunktionsabnahme und Symptomatik Eine COPD Progression bleibt oft über lange Zeit unbemerkt (Gewöhnung) 100 FEV 1 (in % predicted) Nicht symptomatisch Normal Lung function Limited Lung function Exazerbationen viele Symptome (Dyspnoe) wenig Sutherland ER Management of chronic obstructive pulmonary disease.. NEJM2004;350: Krankheitsverlauf der COPD (Jahre nach Diagnose) 22

23 GOLD: Therapie nach Evaluation Symptomatik Dyspnoe Fragebogen (mmrc/cat) und Check Exazerbations Historie From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Available from: 23

24 Exazerbationen Exazerbationen: Lebensqualität, Überleben Hospitalisationsrate, Kosten Exazerbationen beschleunigen den Abfall des FEV 1 Erholung benötigt Wochen, erreicht nicht das Vorniveau Halpin T: Lancet 2009; 374:

25 Verfeinerung der ABCD Gruppierung Ausschliesslich respiratorische Symptome und Exazerbationsanamnese für Gruppeneinteilung und Therapieempfehlung Spirometrie wichtig für Diagnose, Prognose und nicht-pharmakologische Behandlung Page 35, GOLD 2017 report 25

26 GOLD: Grundlage für Guidelines 2015 Inzidenz/Jahr SFC (n=1546) Placebo (n=1544) Rate Ratio p-wert Inzidenz/Jahr SFC (n=658) Tiotropium (n=665) Rate Ratio p-wert Exazerbation ( ) <0.001 Calverley (TORCH), N Engl J Med 2007 Exazerbation ( ) Wedzicha (INSPIRE), Am J Respir Crit Care Med

27 COPD Gold Guidelines in den Schweizer Hausarztpraxen Jochmann A. Swiss Med Wkly Apr 21 27

28 COPD Gold Guidelines in den Schweizer Hausarztpraxen Marmy J et.al Poster PA911 ERS-Meeting in Paris

29 Inhalative Kortikosteroide in COPD Pros Reduktion der Exazerbationen nur wenn ICS kombiniert mit LABAs in placebo-kontrollierten Studien Verbesserung von FEV1 nur in Kombination mit LABAs Cons Nur klinische Studien Kein Effekt auf den Krankheitsverlauf Keine Beeinflussung der Mortalität Nebenwirkungen wie erhöhtes Pneumonierisiko, Osteoporose Burge PS, et al. BMJ. 2000;320(7245): ; Calverley PM, et al. NEJM. 2007;356: ; Festic E, et al. AJRCCM. 2015;191: ; Kaplan AG. Int J COPD. 2015;10: ; Suissa S, et al. Eur Resp J. 2015;46:

30 Pneumonierisiko und inhalative Kortikosteroide Fig 1 Cumulative number of pneumonia events and admissions to hospital because of pneumonia per patient over nine years after index date. Christer Janson et al. BMJ 2013;346:bmj.f by British Medical Journal Publishing Group 30

31 Duale Bronchodilataton LAMA/LABA ist besser als LABA/ICS in Bezug auf Exazerbationen Wedzicha J et al. New Engl J Med 2016; DOI: /NEJMoa

32 Tripple-Therapie LAMA/LABA/ICS versus duale Bronchodilatation LAMA/LABA versus inhalative Kombinationstherapie ICS/LABA IMPACT Study Design 52 weeks Double-blind 2 weeks Current COPD meds R FF/UMEC/VI 100/62.5/25 µg OD* (n=4151) FF/VI 100/25 µg OD* (n=4134) 1 week Follow-up UMEC/VI 62.5/25 µg OD* (n=2070) Co-primary treatment comparisons (ITT population) Annual rate of moderate/severe exacerbations comparing FF/UMEC/VI with FF/VI FF/UMEC/VI with UMEC/VI * For all combinations, delivered doses were as follows: FF (92 µg), UMEC (55 µg) and VI (22 µg); all treatments were administered via the ELLIPTA inhaler. ITT, intent-to-treat; OD, once daily. 1. Lipson DA, et al. N Engl J Med. 2018; in press; 2. Lipson DA, et al. N Engl J Med. 2018; in press (supplementary). Lipson DA et al. New Engl J Med 2018;378:

33 Duale Bronchodilataton LAMA/LABA ist besser als LABA/ICS in Bezug auf Exazerbationen IMPACT: Baseline demographics 1 FF/UMEC/VI (n=4151) FF/VI (n=4134) UMEC/VI (n=2070) Overall (N=10355) Age (years) (Mean (SD)) 65.3 (8.2) 65.3 (8.3) 65.2 (8.3) 65.3 (8.3) Sex (% male) 67% 66% 66% 66% Former smoker (n (%)) 2715 (65%) 2711 (66%) 1342 (65%) 6768 (65%) Post-bronchodilator FEV 1 % predicted (Mean (SD)) COPD exacerbations in prior year (n (%)) 45.7 (15.0) 45.5 (14.8) 45.4 (14.7) 45.5 (14.8) 1 moderate and no severe (29%) 1242 (30%) 616 (30%) 3056 (30%) 2 moderate or 1 severe 2953 (71%) 2892 (70%) 1454 (70%) 7299 (70%) 1 severe 1087 (26%) 1069 (26%) 515 (25%) 2671 (26%) Baseline COPD medications* 2 (n (%)) ICS + LABA + LAMA 1581 (38%) 1563 (38%) 826 (40%) 3970 (38%) ICS + LABA 1220 (29%) 1177 (28%) 576 (28%) 2973 (29%) LABA + LAMA 361 (9%) 331 (8%) 187 (9%) 879 (8%) LAMA 288 (7%) 346 (8%) 146 (7%) 780 (8%) * These were the most common baseline combinations; treatment combinations may have included PDE4i and/or Xanthine. 1. Lipson DA, et al. N Engl J Med. 2018; in press; 2. Lipson DA, et al. N Engl J Med. 2018; in press (supplementary). Lipson DA et al. New Engl J Med 2018;378:

34 Duale Bronchodilataton LAMA/LABA ist besser als LABA/ICS in Bezug auf Exazerbationen Mortalität Relative Risk Reduction: FF/UMEC/VI vs UMEC/VI 42.1% HR 0.58 (95% CI: 0.38, 0.88) p=0.011 FF/VI vs UMEC/VI 38.7% HR 0.61 (95% CI: 0.40, 0.93) p=0.022 Lipson DA et al. New Engl J Med 2018;378:

35 IMPACT and FLAME Patient Population IMPACT 1 3 FLAME 4,5 Prior diagnosis of asthma but not current asthma Mod/sev COPD exacerbations in prior year: 1: 45% 2: 55% GOLD B*: 30% GOLD D*: 70% History and current asthma, blood eosinophils >600 excluded COPD exacerbations in prior year: 1: 81% 2: 19% GOLD B*: 69% GOLD D* 6 : 31% Run-in Continuation of baseline COPD maintenance treatment (27% of patients failed screening) 4 weeks wash-out, treatment with TIO only (37% of patients failed screening) Comparators 2:2:1 FF/UMEC/VI FF/VI UMEC/VI All treatments OD 1:1 IND/GLY FP/SAL IND/GLY OD vs FP/SAL BD 1. Pascoe SJ, et al. Eur Respir J. 2016;48: ; 2. Lipson DA, et al. N Engl J Med. 2018; in press; 3. Lipson DA, et al. N Engl J Med. 2018;378: ; 4. Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. 2016;374: ; 5. Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. 2016;374: (supplemental); 6. Vogelmeier CF, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195:A

36 Tripple-Therapie bei COPD mit sehr häufigen Exazerbationen Impact hat COPD-Patienten mit einem sehr hohen Exazerbationsrisiko in die Studie aufgenommen. Mehr als 40% aller Patienten hatten im Jahr vor der Untersuchung zwei oder mehr Exazerbationen Patienten wurden «schlagartig» auf die Studienmedikamente umgestellt. Sechzig Prozent der Patienten hatten vor der Studie ein ICS verwendet Patienten hatten eine Asthmadiagnose in der Vergangenheit Bei der Flame Studie hatten 80% nur eine Exazerbation im Jahr davor; somit handelt es sich um eine andere Studienpopulation 36

37 «More» ist manchmal aber doch auch «more» Bewegung Cheng SWM et al BMC Public Health 2018;18:268 37

38 «More» ist manchmal aber doch auch «more» Bewegung Cheng SWM et al BMC Public Health 2018;18:268 38

39 Zusammenfassung Bei leichtem Asthma ist die inhalative Kombinationstherapie Budesonide/Formoterol bei Bedarf einer kontinuierlichen Therapie mit Budesonide in Bezug auf Exazerbationsreduktion nicht unterlegen bei aber deutlich weniger ICS-Gesamtdosis. Der Einsatz von LABAs kombiniert mit ICS ist bei Asthma nicht mit einem erhöhten Sicherheitsrisiko verbunden. Das Risiko eine Asthma-Exazerabtion zu erleiden wird durch den gleichzeitigen Einsatz von ICS und LABA klar reduziert. ICS werden zu häufig und nicht gruppengerecht bei der COPD eingesetzt. ICS haben keinen zusätzlichen Nutzen zur bestehenden Bronchodilatationstherapie bei Patienten mit niedrigem COPD-Exazerbationsrisiko. Bei schwerer aber stabiler COPD können ICS schrittweise reduziert werden, wenn Patienten auf einer dualen Bronchodilatation sind (kein erhöhtes Exazerbationsreduktion). Etwa 20% der schweren COPD-Patienten profitieren zusätzlich zur fixen dualen Bronchodilatation mit LAMA/LABA von ICS (Tripple-Therapie). Bluteosinophilie und/oder die anamnestische Angabe von mehr als zwei Exazerbationen pro Jahr könnte ein möglicher Prädiktor für das Ansprechen auf zusätzliche ICS in Patienten mit COPD sein. 39