Organische Chemie 2: Struktur und Reaktivität

Transkript

1 Vorlesung rganische Chemie 2: Struktur und Reaktivität Prof. Dr. Thomas Lindel, TU Braunschweig Literatur: K. P. C. Vollhardt,. E. Schore, "rganische Chemie", Wiley-VC, 4. Aufl., Weinheim 2005; ISB: R. Brückner, "Reaktionsmechanismen", Springer Verlag, 3. Aufl., korr. achdruck, eidelberg 2007; ISB: L. Kürti, B. Czakó, "Strategic Applications of amed Reactions in rganic Synthesis", 1. Aufl., Elsevier 2005; ISB:

2 Termine Vorlesung C-2: WS 10/11; Fr, Uhr; S 20.2 Zentrale Anmeldung für Klausuren (Details im Studiendekanat)! Termine sind den Prüfungsplänen der Fakultät zu entnehmen: Tutorien: 3 Termine sind auszuwählen aus: Mo 17:00; Di 8:00, 17:00; Seminarraum Bibliothek Tutoren: Jörg Ewers, Florian Mann (finanziert aus Studiengebühren)

3 Einleitung Ziel der Vorlesung und Übung "Struktur und Reaktivität" (C-2) ist die Vermittlung eines gegenüber der Grundvorlesung (C-1) vertieften Verständnisses organisch-chemischer Reaktionen, sowie die Erweiterung des methodischen Repertoires. Die Fähigkeit zur gezielten Veränderung von Molekülen ist die Domäne der rganischen Chemie und liefert den Schlüssel zur Welt der Wirkstoffe und Materialien. 1. Cycloadditionen 2. Ausgewählte eteroaromaten 3. Umlagerungen 4. Aldehyde und Ketone

4 Einleitung Zur Erinnerung: Inhalt der Vorlesung C-1 A. Lewis-Formeln, LCA, ybridisierung, C-- und C-C-Bindungslängen B. Konformation und Energie der (Cyclo)alkane und -alkene C. omenklatur von bi- und azyklischen Kohlenwasserstoffen, Stereochemie, CIP und Projektionen D. Radikalische Reaktionen der Alkane, C-- und C-C-Bindungsenergien, ammond-postulat E. Stereoselektive nukleophile Substitution und Eliminierung: S 1, S 2, E1, E2, Lösungsmittel, ukleophile, -fugie (amensreaktionen: Finkelstein, Williamson, Gabriel) F. Alkene als ukleophile: Dihalogenierung, Markovnikov-Regel, ydroborierung, cis-dihydroxylierung, zonolyse, m- CPBA-Epoxidierung, heterogene ydrierung, Wilkinson-Katalysator, radikalische, kationische und anionische Polymerisation, Wohl-Ziegler-Bromierung G. Alkine, Standard-Bildungsenthalpie, Verbrennungsenthalpie, Lindlar-ydrierung von Alkinen, terminale und internale Alkine, Deprotonierung von Alkinen, Synthese aus Alkenen, Cycloalkine, 1,3-Dimethylallen. Geladene und ungeladene Aromaten, ückel-regel, S E Ar, Wheland-Komplex, Friedel-Crafts-Reaktionen, itrierung, Sulfonierung, Diazotierung, Azokupplung, regioselektive Zweitsubstitution, M-, I-Effekte, S Ar J. Alkohole: omenklatur, Mischbarkeit mit Wasser, pk a, xidationsreihe, Chrom(VI)-xidantien, KMn 4, xidationsmechanismus K. Aldehyde und Ketone: Fehling-, Tollens-Probe, Saccharose, funktionelle Gruppen mit C=-Bindungen, Reaktivitätsreihenfolge, geminale Diole, Reduktion mit ab 4, Imine, Enamine, ydrazone, -Deprotonierung von Ketonen mit LDA, Michael-Addition, Robinson-Anellierung L. Carbonsäurederivate : pk a, Reaktivität abh. von M- und I-Effekten, Veresterung, Verseifung, Decarboxylierung von β- Ketosäuren, Synthese von Säurechloriden, Reduktion mit LiAl 4, achweis von -Aminosäuren mit inhydrin, Peptide, Aspartam, Peptidkupplung mit DCC, Schutzgruppen Boc, Fmoc M. ukleophiler Kohlenstoff : Claisen-Kondensation, Knoevenagel-Kond., Enamine als ukleophile, Grignard- Reaktion, Wittig-Reaktion

5 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) + Dien Dienophil endo-cycloaddukt, kinetisch bevorzugt, entsteht. exo-cycloaddukt, thermodyn. stabiler, entsteht kaum. Als Folge der Stabilisierung d. endo-üz durch rbital-ww entsteht bevorzugt das endo-produkt. tto Diels ( ) Liebigs Ann. 1928, 98 obelpreis für Chemie 1950 Kurt Alder ( )

6 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) Dimerisierung von Cyclopentadien: Als Folge der Stabilisierung d. aromatischen endo-üz durch sekundäre rbital-ww entsteht bevorzugt das endo-produkt. endo-addukt bei Bizyklen: neue Substituenten auf der Seite der längeren Brücke, exo-addukt bei Bizyklen: neue Substituenten auf der Seite der kürzeren Brücke.

7 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) endo- und exo-übergangszustände (TS: "transition state") bei der Dimerisierung von Cyclopentadien in der Gasphase (quantenmech. Rechenmethode: B3LYP/6-311+G**): um 14 kj/mol stabiler als: Aktivierungsenergie E a = 100 kj/mol Aktivierungsenergie E a = 114 kj/mol Als Folge der Stabilisierung d. endo-üz durch sekundäre rbital-ww entsteht bevorzugt das endo-produkt. Schleyer, ouk, erges, et al., J. Comput. Chem. 2007, 28,

8 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) endo- und exo-übergangszustände der Reaktion von Cyclopentadien mit Maleinsäureanhydrid in der Gasphase (quantenmech. Rechenmethode: B3LYP/6-311+G**): um 6 kj/mol stabiler als: Aktivierungsenergie E a = 70 kj/mol Aktivierungsenergie E a = 76 kj/mol Als Folge der Stabilisierung d. endo-üz durch sekundäre rbital-ww entsteht bevorzugt das endo-produkt. Schleyer, ouk, erges, et al., J. Comput. Chem. 2007, 28,

9 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) endo-selektivität bei Monozyklen: Et Et C endo-produkt: -Atome zeigen auf dieselbe Seite Ursache: sekundäre M-WW

10 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) Welches Produktverhältnis resultiert aus einem Energieunterschied G akt = G akt,1 G akt,2 der Übergangszustände? = Verhältnis der Reaktionsgeschwindigkeiten k 2 /k 1 = exp(+ G akt /RT) z. B. G akt = 14 kj/mol, T = 298 K => k 2 /k ; G akt = 6 kj/mol, T = 298 K => k 2 /k 1 11 G akt = akt - T S akt (a) Sind die zu zwei Diastereomeren führenden Übergangszustände ähnlich geordnet, nähert sich dei Differenz S akt der Aktivierungsentropien dem Wert 0. (b) Die Differenz akt der Aktivierungssenthalpien und die Differenz ΔE akt der Aktivierungsenergien sind nahezu gleich. => Betrachtung von ΔE akt reicht zur Abschätzung des Diastereomerenverhältnisses aus. Übung: Wert von G akt, wenn bei 300 K ein Produktverhältnis von 5:1 erhalten wird? Welche Reaktionstemperatur muss man wählen, um bei G akt = 2 kj/mol ein Produktverhältnis von 2:1 zu erhalten?

11 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) Eyring-Gleichung: Reaktionsrate k(t) [s -1 ], Freie Aktivierungsenthalpie ΔG akt (T) = Δ akt - T ΔS akt [J mol -1 ] Temperatur T in K; h = J s (Planck-Konstante), k B = J K -1 (Boltzmann- Konstante), R = J K -1 mol -1 (Universelle Gaskonstante), κ: Transmissionskoeffizient (normalerweise 1). Reaktionsgeschwindigkeit "merklich": k >10-6 s -1 Je größer die Freie Aktivierungsenthalpie ΔG akt (T), desto langsamer die Reaktion. Programmieren Sie Ihre eigene Excel-Tabelle und spielen Sie mit den Parametern!

12 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) Regeln zur Diels-Alder-Reaktion Endo-Addukte bevorzugt (Alder-Regel). DARen sind reversibel (retro-dar). DARen sind stereospezifisch (Geometrie der Doppelbindungen wird ins Produkt übertragen). DARen desto leichter, je elektronisch unterschiedlicher Dien und Dienophil. Regioselektivität: den rbitalkoeffizienten der Ms und LUMs folgend.

13 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) Et 2 C + MeC, 40 C [4+2] endo C 2 Et Bildung 500-fach schneller exo 8 kj/mol stabiler + Et 2 C C 2 Et Et 2 C C 2 Et 2, - Ethen Et 2 C C 2 Et retro-diels-alder Et 2 C C 2 Et

14 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) Diels-Alder-Reaktionen: stereospezifisch

15 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) Diels-Alder-Reaktionen: stereospezifisch

16 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) DARen desto leichter, je elektronisch unterschiedlicher Dien und Dienophil. 3 C C 3 Cl Cl Je stärker der Elektronenzug, desto weniger positiv ist die Energie des LUMs, desto kleiner also dessen Energieabstand zum M des Reaktionspartners, desto schneller die Reaktion.

17 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) DARen desto leichter, je elektronisch unterschiedlicher Dien und Dienophil. Je stärker der Elektronendruck, desto weniger negativ ist die Energie des Ms, desto kleiner also dessen Energieabstand zum LUM des Reaktionspartners.

18 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) Sehr gute Donoreigenschaften beim "Danishefsky-Dien": "maskiertes Keton"

19 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) Grenzorbitale: LUM (lowest unoccupied molecular orbital) M (highest occupied molecular orbital) Grenzorbitale bestimmen die Möglichkeit und den Verlauf jeder chemischen Reaktion desto ausschließlicher, je ungeladener die Reaktanden sind ev (LUM) 10.2 ev (M) Ms hybridisierte As, p-rbitale linear zu kombinieren

20 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) 1,3-Butadien: rbitalkoeffizienten c i,n der Ae φ i : Anteil der Beteiligung am M n : LCA-Ansatz m C 2 a s LUM s a c i,n2 : relative Elektronendichte (wenn besetzt) am Kern i im M n. M a s Die Summen der Quadrate der.-k. sind in "waagerechter und in senkrechter Richtung" = 1. Q: bei Ethen? Woodward, offmann, Angew. Chem. 1969, 797. a: antisymmetrisch, s: symmetrisch bzgl. der Symmetrieelemente m (Spiegelebene) bzw. C 2 (Drehachse). s a

21 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) Zwei Ms reagieren nie, zwei LUMs auch nicht, aber M+LUM. Die Reaktion zweier Grenzorbitale setzt räumliche Überlappung und die Möglichkeit gleicher Vorzeichen der Basis-As voraus. What's the product? 1304 kj/mol 1325 kj/mol

22 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) DAR desto schneller, je kleiner die kleinste M- LUM-Differenz der Partner. am langsamsten Et C 185 C, 150 bar, 1.5 d

23 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) M- und LUM-Energien (in ev) verschiedener Dienophile LUM: M: 8.19 rganometallics 2003, Partnersuche. Spino et al., J. rg. Chem. 2004, 69,

24 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) Regioselektivität Et C Et + C Et + beide endo Et M ev Et LUM 0 ev E = 8.5 ev + C C Schritt 1: => DAR mit normalem Elektronenbedarf LUM ev M ev E = 13.4 ev Schritt 2: Regiokontrolle durch größtmögliche Ähnlichkeit der rbitalkoeffizienten des günstigeren M/LUM-Paars (hier jeweils gezeigt).

25 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) Regioselektivität: Dien: Elektronenschiebende Gruppe in 1-Stellung: größerer.-k. in 4-Stellung Elektronenschiebende Gruppe in 2-Stellung: größerer.-k. in 1-Stellung Dienophil: kleinerer.-k. in achbarschaft der elektronenziehenden Gruppe EDG EDG EWG EWG + auptprodukt cisoid EDG EDG + EWG EWG auptprodukt cisoid

26 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) Regioselektivität: Bindung bevorzugt zwischen den Atomen, die im energetisch ähnlicheren Grenzorbital-Paar die betragsmäßig größeren rbitalkoeffizienten aufweisen. cisoid + C X + X C X=: 70 : 30 X=C: 91 : 9 C X

27 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) Lewis-Säuren katalysieren die DAR durch Absenkung des LUMs des Dienophils: + Me 2 C C 2 Me + C 2 Me 25 C, 41 d 70 : C, 1 mol% AlCl 3, 3 h: 95 : 5 Me Cl 3 Al

28 1. Cycloadditionen [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) Regioselektivität Ph Ph + Ph Ph Ph + Ph 20 LUM M ev ev E = 9.8 ev Ph Ph Ph + Ph Schritt 1: => DAR mit neutralem Elektronenbedarf Schritt 2: Regioselektivität wird bestimmt durch größtmögliche Ähnlichkeit der rbitalkoeffizienten. 1 M ev LUM ev E = 9.5 ev

29 1. Cycloadditionen ,3-dipolare Cycloaddition zonolyse R 1 Primärozonid R 1 Elektronen: [4+2] Atome: [3+2] R 1 R 1 PPh 3 + reduktive Aufarb. z. B. m. Triphenylphosphan Sekundär -ozonid Triphenylphosphanoxid R 1 + PPh 3

30 1. Cycloadditionen ,3-dipolare Cycloaddition Basis-As Ms * n Allyl isoster zu 2 e 3 e 4 e

31 1. Cycloadditionen ,3-dipolare Cycloaddition C Pyrazolin normale 1,3-dipolare CA isoster

32 1. Cycloadditionen ,3-dipolare Cycloaddition C 2 2 C 3 Beobachtung: nicht nur Veresterung! Sichere Darstellung von Diazomethan (niemals aufkonzentrieren, explosiv!): S 1,3-Versch. S - Tos "Diazald"

33 1. Cycloadditionen ,3-dipolare Cycloaddition Man folge dem Formalismus: stereospezifisch ein itron

34 1. Cycloadditionen ,3-dipolare Cycloaddition Synthese von itriloxiden: R Cl 2, a R Cl R Cl R R ein Isoxazol itriloxid uisgen-reaktion: orthogonal zu funktionellen Gruppen biochemischer Systeme Cu-Katalyse (z. B. CuS 4 /a-ascorbat) eröffnet "Click-Chemie" (Sharpless).

35 1. Cycloadditionen [2+2]-Cycloaddition M d. angeregten Zustands LUM d. Grundzustands [2+2] h

36 1. Cycloadditionen [2+2]-Cycloaddition Paterno-Büchi-Reaktion aliphatische Ketone: nahezu stereospezifisch C + h C C n-> * oder -> * C aromatische Ketone: diastereomere Produkte über 1,4-Diradikal-Intermediate, deren relative Stabilität auch die Regioselektivität bestimmt. 3 C + 3 C Ph Ph h 3 C 3 C Ph Ph 3 C 3 C Ph Ph + 3 C 3 C Ph Ph

37 Photoschädigung der DA P dr dr dr dr trans-syn- Pyrimidin-Dimer cis-syn- Pyrimidin-Dimer h + dr dr h dr dr (6-4)-Photoaddukt dr dr analog Dewarbenzol >300 nm 1. Cycloadditionen [2+2]-Cycloaddition

38 1. Cycloadditionen [2+2]-Cycloaddition Cycloreversion unter Lichtemission: C + * Schmp. 76 C LUM "M*" Ar Ar 2 2 F: z. B. 9,10-Diphenylanthracen C 2 + C 2 * -2 Ar F - C 2 h + F F* + h Chemilumineszenz

39 1. Cycloadditionen [2+2]-Cycloaddition Cycloreversion Shimomura et al., ature 2000, 405, 372. Coelenterazin, ein "Luciferin". 1) Ca 2+ 2) Luciferase 2 via ydroperoxid R 1 R 2 R 3 Qualle Aequorea sp. - C 2 mögl. Mech. s. JACS 2005, R 1 * R 2 Coelenteramid* R 3 aequorin blue light max 486 nm

40 1. Cycloadditionen [2+2]-Cycloaddition Sonderfall Keten: [2+2]-Cycloaddition auch thermisch oder Cl Pyrolyse Et 3 C C 2 - Keten C + C 2 Diketen Et Et Acetessigester

41 1. Cycloadditionen [2+2]-Cycloaddition Keten reagiert schnell, anders als normale lefine, unter therm. Bed. Grund: Beide M/LUM-WW sind stabilisierend 1387 kj/mol 1538 kj/mol besonders leicht: elektronenarmes Keten + elektronenreiches Alken ("Ketenophil")

42 2. Ausgewählte eteroaromaten Resonanzstab. [kj/mol] / Bindungsl.-ausgleich [%] -M-Energieniveauschema von Furan 113 / 53 E 4 S 146 / / / 79 antibindend bindend LUM "Coulombintegral " (Bindung eines Elektrons in ein lokalisiertes 2p-A ) M 2 0 Knotenebenen 180 / S Überschuß- Aromaten 193 / 100 Bird, TET 1996, 9945; 1997,

43 2. Ausgewählte eteroaromaten Benennen Sie die eterozyklen: -Ms des Pyridins

44 2. Ausgewählte eteroaromaten Indol Aus der Purpurschnecke exaplex trunculus 6,6'-Dibromindigo Indigo-gefärbtes Tuch aus Westafrika Adolf von Baeyer ( ) 6-Bromindirubin-3'-oxim (zur Konservierung von Stammzellen)

45 2. Ausgewählte eteroaromaten Indol Fischer-Indolsynthese (Emil Fischer, 1883/4) (Lewis)-Säure Übungsbeispiele: Cbz Cl C 2 Et

46 2. Ausgewählte eteroaromaten Indol Mannich-Reaktion from the real world: Cl TFA-DCM (1:1) Cl Cl 81% Boc Mechanismus? M. A. Toczko, C.. eathcock, J. rg. Chem. 2000, 65,

47 2. Ausgewählte eteroaromaten Indol Mannich-Reaktion Aldehyd ohne - (nicht enolisierbar, hier: Formaldehyd) Iminium-Ion 2. Schritt: "Mannich-Base"

48 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyrrol Elektrophile aromatische Substitution an Furan und Pyrrol Furan reagiert mal schneller als Benzol, Pyrrol mal schneller als Furan (obwohl aromatischer). Grund: Carbenium-Iminium- Mesomerie bei Pyrrol; kleiner als bei Furan. Regioselektivität d. S E Ar zugunsten der 2-Position, da a) M-Koeffizient größer als in der 3-Position b) -Komplex stabiler stabilerer -Komplex Formulieren Sie die Bromierung von Pyrrol mit BS!

49 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyrrol Pyrrol ppm Elektronendichte pk a 17.5 (in Wasser) RC/ + FeCl 3 R - 2 R biologisch wichtig: Tetrapyrrole! ein Pyrrolyl(pyrrol-2-yliden)methan 2 C C 2 FeCl 3-2 Bilirubin: orange für R=Me Abbauprodukt des Blutfarbstoffs in der Galle (lat. "bilis" Galle; "ruber" rot) Biliverdin (ital./span. "verde" grün)

50 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyrrol im Blut: Ar 1. ArC, + 2. Chloranil oder 2 Ar 18 Ar Fe III cycl. Tetrapyrrole Ar Wenn statt Ar: Porphin Cl R 2 R 1 2 C C 2 R 1 R 2 R 1 R 2 Ac X X= (in situ), Me 2 R 2 R 1 R 2 R 1 ämin aus ämoglobin, erhalten durch Abspaltung vom Proteinteil und Fällung mit acl.

51 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyrrol im Blatt: zykl. Tetrapyrrole Coenzym zur Methylierung: R R=C 3 : Chlorophyll a Mg R=C: Chlorophyll b! Phytyl 2 C C 2 Me Phytyl = Cyanocobalamin: Corrin-Ringgerüst 3 erbst: Chlorophylle werden als Stickstoffquelle abgebaut, Carotinoide/Anthocyan-Farbstoffe (Flavylium) werden sichtbar. Katalysator v. Alkylierungen und Isomerisierungen

52 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyrrol cheletrop CCl 2 Cl Cl CCl 2 Cl C [2+2]-Cycloaddition, abnormale Reimer- Tiemann-R. S E Ar (Formylierung) normale Reimer- Tiemann-R. Cl Cl Dichlorcarben: Singulettcarben, "Elektronenpaar in einem der sp 2 -As"

53 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyrrol Mechanismus der normalen Reimer- Tiemann-Reaktion mit Dichlorcarben als Elektrophil. Vorteil: ortho-selektiv achteil: Ausbeute nur ca. 50%

54 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyrrol Pyrrol Retrosynthese (CX) Paal-Knorr 2 Komponenten antzsch 3 Komponenten aus -Keto-Verb. und Amin ( -Aminoacrylsäureester) Knorr 2 Komponenten erzeugt aus Keton: 1) R, 2) 2

55 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyrrol Paal-Knorr-Synthesen von Pyrrolen Ac, Ac, 110 C Me Me + 2 Bn P 2 5, PhMe, 110 C Diacetal von Succindialdehyd Bn t Bu + 2 Bn Ac, Me, rt Bn

56 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyrrol Knorr-Synthese von Pyrrolen R 2 R 1 2 X + R 3 R R 1 R 2 X R 4 R 3 X =, aber auch "X = 2 " z. B. Edukt: SB (4) is a selective - opioid receptor agonist, Glaxo- Smith-Kline, rg. Proc. Res. Dev. 2004, 279.

57 2. Ausgewählte eteroaromaten Furan Furan - Furan-2-carbonsäure aus C 6 -Zucker-Disäuren (z. B. Galaktarsäure); - 5-(ydroxymethyl)-2-furaldehyd aus Saccharose (Molisch-Probe). Pentosen (z. B. aus Kleie, lat. "furfur") 2 S C Cu, Chinolin - C Furfural Sdp. 162 C, "nachwachsender Rohstoff" Furan-haltige aturstoffe: S 2-Furylmethanthiol (im Kaffee-Aroma (neben anderen Furanen), Geruchsschwelle 5 ppb) Rosenfuran (Duftstoff des Rosenöls), monoterpenoid

58 2. Ausgewählte eteroaromaten Furan Furan a) Paal-Knorr-Synthese R 1 R 4 R 2 R 3 kat. Säure R 1 R 2 R 3 R 4 über -ydroxydihydrofuran z. B. 1,4-Diketon Br Br kat. p-ts Benzol, 80 C, 12 h, 70 % aus -Ketoamiden: ebenso: R 3 Si SiR 3 kat. p-ts % R 3 Si SiR 3 R 1 R 2

59 2. Ausgewählte eteroaromaten Furan b) Feist-Bénary-Synthese R 2 R 1 + X R 3 R 4 Base R 2 R 1 R 3 R 4 über -ydroxydihydrofuran -alocarbonylverb. -Ketoester auch für tetrasubstituierte Furane, z. B. Cl Et + K 57% reaktiver Think about the mechanism!

60 2. Ausgewählte eteroaromaten Furan b) Feist-Bénary-Synthese, z. B. von 2,3-freien, disubst. Furanen

61 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyridin Pyridin höchste Elektronendichte am, gefolgt von C-3/5. Bindungslängenausgleich 86 % S E Ar bevorzugt an C-3/5 (schwierig), S Ar bevorzugt an C-2/6. elektronenreicher 6 -Aromat Pyrrol elektronenarmer 6 -Aromat Pyridin

62 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyridin S E Ar schwierig; regioselektiv i. d. 3/5-Position; nur dann weist keine mesomere Grenzformel des kationischen - Komplexes eine itrenium-teilstruktur auf.

63 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyridin S E Ar unter drastischen Bedingungen: itrierung in 3 / 2 S 4 bei 300 C mit 15 % Ausb. an 3-itropyridin; aber: 70 % mit 2 5 in S 2. 3-Sulfonierung in leum/kat. g(ii) bei 250 C (70 %). 3- alogenierung mit Cl 2 oder Br 2 ab 200 C.

64 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyridin S Ar: bevorz. i. d. 2/4-Position. Additions/Eliminierungs-Mech. bei unsubst. Pyridinen: X = alogen, ; u = 2,, R, SR, RM,. z. B.: Tschitschibabin-Reaktion Toluol Eliminierungs/Additions-Mech. bei 3-Chlorpyridinen:

65 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyridin S Ar ca fach schneller bei Pyridinium-Salzen als bei Pyridinen: warum? z. B.: Red. von -Alkylpyridiniumsalzen (Synth.?) zu -Alkyldihydro- und -tetrahydropyridinen m. ab 4. ydrolyse von Pyridinium-Ionen:

66 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyridin antzsch-(dihydro)pyridin-synthese (1882): 4-Komponentenreaktion ifedipin: Ca 2+ -Kanal-Antagonist (gegen Bluthochdruck, Bayer AG) Me 2 C 2 C 2 Me mehrere Synthesewege möglich! 1,4-Dihydropyridin xidation

67 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyridin Birch-Reduktion von Pyridin mit a in protischem Medium: Einzel-Elektronen-Transfer über das Radikal-Anion, gefolgt von 1,2- oder 1,4- Addition eines Protons und folgend eines Elektrons. Arthur J. Birch 1,4-Dihydropyridin

68 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyridin vgl. Birch-Reduktion zu 1,4-Cyclohexadienen: Regioselektivität: aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

69 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyridin vgl. selektive ydrierung von Alkinen zu Alkenen E-selektiv E-konfiguriertes Alkenylanion sterisch ungehinderter Abwechselnd ein Elektron aus a und ein Proton aus 3. aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

70 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyridin xidation mit "AD + " (bzw. Reduktion mit "AD/ + ") ikotinsäure ikotin 2 P P 2 X = : ikotinamid-adenin-dinukleotid ("AD + ") X = P 3 : ("ADP + ") X + +, + 2 e "AD" bzw. "ADP" ydrid-donor R 1,4-Dihydropyridin

71 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyridin Pyridin-Alkaloide, z. B.: Epibatidin Cl wird von südamerikanischen Pfeilgiftfröschen mit der ahrung aufgenommen. 200-fach analgetische Wirkung von Morphin, allerdings als Acetylcholin-Agonist auf die icotin-rezeptoren. Isolierung 1992 durch Daly et al., Synthese z. B. durch Corey et al. (1993). icotin auptalkaloid der Tabakpflanze icotiana tabacum C 3 wirkt als Acetylcholin-Agonist, also als eurotransmitter, auf die icotin-rezeptoren. Tödliche Dosis: 100 mg für den Menschen. außerdem: Piperidin-Alk. Coniin aus dem Schierling (s. Sokrates)

72 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyridin 4-Dimethylaminopyridin (Steglichs Reagenz) DMAP: W. Steglich, G. öfle, Angew. Chem. 1969, Verbindung 3: M. R. einrich,. S. Klisa,. Mayr, W. Steglich,. Zipse, Angew. Chem. 2003, 4975.

73 2. Ausgewählte eteroaromaten Pyridin Zyklus der DMAPkatalysierten Alkohol- Veresterung Angew. Chem. 2004, 5552.

74 3. Umlagerungen Cope- und Claisen-Umlagerungen [3,3]-tss: Cope-Umlagerung (nur C in den -Systemen) ca. 140 kj/mol Sessel-ÜZ [3,3] Triebkraft zum Aldehyd; Beschleunigung bei Zusatz von K, da stabileres Enolat gebildet wird. C C 2 Et 150 C C C 2 Et 3 C 3 C CD 3 CD 3 3 C 3 C CD 3 CD 3 Arthur C. Cope

75 3. Umlagerungen Cope- und Claisen-Umlagerungen "Geklammerte" Cope-Umlagerungen: sehr schnell leicht 190 C nicht konzertiert aktives Pheromon WZ 20 min Inaktiviertes Pheromon Ectocarpen aus Braunalgen Boland et al., Angew. Chem. 1995

76 3. Umlagerungen Cope- und Claisen-Umlagerungen "Geklammerte" Cope-Umlagerungen: sehr schnell 20 C omotripiliden-umlagerung; cis-verknüpfte Ringe Bullvalen: bei 100 C ein einziges 1 -MR-Signal bei 4.2 ppm! ca. 60 kj/mol Semibullvalen G ca. 23 kj/mol (-143 C)

77 3. Umlagerungen Cope- und Claisen-Umlagerungen Claisen-Umlagerung: das erste Beispiel [3,3] 4n+2 tss [3,3] 4n+2 tss Zugang zu, -unges. Aldehyden und Ketonen: Mechanismus? Ludwig Claisen Me Me R 2 + R 1 EtC 2, R 1 R 2

78 3. Umlagerungen Cope- und Claisen-Umlagerungen Me Me R 2 + R 1 EtC 2, R 1 R 2 Mechanismus: + Me R 1 Me + R 2 + -Me R 1 Me - + Me R 1 R 2 Me R 1 R 2 -Me R 1 R 2 R 1 R 2 Lit.: P. Baeckström, L. Li, Tetr ahedr on 1991, 47,

79 3. Umlagerungen Cope- und Claisen-Umlagerungen Industrielle Synthese von Citral (BASF): C [3,3] [3,3] Claisen Cope Li-Enolate und Silylketenacetale: erleichterte Claisen-Umlagerung R R R LDA [3,3] Li Li 3 + TMSCl, - LiCl Ireland-Claisen-Uml.: R [3,3] R 3 + R TMS TMS

80 3. Umlagerungen Umlagerungen an Carbonsäurederivaten Beckmann-Umlagerung: xim zum Säureamid z. B. 2 -Cl, K, Me, 65 C, 3 h 1) MsCl, Et 3, DCM, -25 C, 1 h 2) DIBAL-, DCM, -78 C, 8 h Es wandert der zur X- Abgangsgruppe anti-ständige Rest. Wasserstoffe wandern nie.

81 3. Umlagerungen Umlagerungen an Carbonsäurederivaten Beckmann-Umlagerung: xim zum Säureamid 2 S 4, 2 2 ε-caprolactam (woher der ame?) n-mal n Polyamid 6 ("ylon 6", "Perlon")

82 3. Umlagerungen Umlagerungen an Carbonsäurederivaten Wanderung einer Alkylgruppe vom Carbonyl-C zum ofmann-u. Br (v. Säureamid) R 2 a -Eliminierung von Br Lossen-U. (v. ydroxamsäure) R 1) Ac 2 2) DBU R R C Curtius-U. (v. Säureazid) R oder h Isocyanat Retention der Stereochemie des wandernden Zentrums! Wanderung desto schneller, je elektronenreicher die wandernde Gruppe.

83 3. Umlagerungen Umlagerungen an Carbonsäurederivaten Mechanismus der ofmann-umlagerung: anionisch R 1 abr 2 R 3-2 R 3 R 2 R 1 R 2 Br a R 1 R 3 R 2 xaziridin a Br R 1 R 3 R 2 a Br Carbonylnitren (Singulett) R 2 R 1 R 3 a Br S. M. Mandel, M. S. Platz, rg. Lett. 2005, 7, a Br C R 1 R 2 R 3 Lossen-Umlagerung analog mit Acetat statt Bromid

84 3. Umlagerungen Umlagerungen an Carbonsäurederivaten ofmann-u. (i) Br 2, ame, Me, -78 C, 1 h (v. Säureamid) 2 (ii) 65 C, 1 h Lossen-U. (v. ydroxamsäure) 1) Ac 2, Pyridin 2) DBU, TF- 2, rf 2 Curtius-U. 2 C Bn DPPA, Et 3, PhMe, Bn (v. Säureazid) Ph Ph P 3 Diphenylphosphorylazid

85 3. Umlagerungen Umlagerungen an Carbonsäurederivaten Baeyer-Villiger-xidation: ebenreaktion b. d. Epoxidierung von Alkenen! Menthon Es wandert der höher substituierte Rest unter Retention der Stereochemie aus antiperiplanarer Position. zonolyse/reduktive Aufarbeitung des Silylenolethers (unten) zum regioisomeren Lacton aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

86 3. Umlagerungen Umlagerungen an Carbonsäurederivaten Baeyer-Villiger-xidation:?? TFAA- 2 2 (4 eq), DCM, 0 C, 3 h TFA

87 3. Umlagerungen Umlagerungen an Carbokationen Pinakol-Kupplung: "Pinakol" Pinakol-Uml.: Mech.? aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

88 3. Umlagerungen Umlagerungen an Carbokationen Wagner-Meerwein-1,2-Umlagerung von "Camphenhydrochlorid" zu Isoborneyl-2-chlorid Cl AlCl 3 -AlCl 3 Cl ans Meerwein Cl AlCl 3 Isoborneyl-2- chlorid icht-klassisches Carboniumion: 2-Elektronen-3-Zentrenbindung postuliert durch Winstein, Beweis durch lah Cl DFT-Berechnung: Smith, JC 2004, 4843.

89 3. Umlagerungen Umlagerungen an Carbokationen Von -Pinen zu Kampher (2-Bornanon): Wagner-Meerwein Uml. -Pinen Carbeniumion icht-klassisches Carboniumion Isoborneol (-)-Kampfer (2-Bornanon)

90 3. Umlagerungen Umlagerungen an Carbokationen carane norcaradiene Cinnamomum camphora thujane p-menthane-derived monoterpene skeletons: ideal subjects for Wagner-Meerwein rearrangements p-menthane pinane norpinane bornane = camphane norbornene but: camphene

91 3. Umlagerungen Umlagerungen an Carbokationen S-(+)-Carvon, Kümmelgeruch, aus Kümmelöl (85 %), Dillöl (60 %). Sdp. 230 C R-( )-Carvon, Krauseminzegeruch, aus Krauseminzeöl (70 %). Wichtigster ebenbestandteil in Kümmelöl: R-(+)-Limonen. R-(+)-Limonen, rangengeruch, aus Öl von Citrusfrüchten, industriell wichtigstes Monoterpen. Sdp. 175 C S-( )-Limonen, Terpentingeruch, aus Tannenöl. Racemat z. B. aus Zanthoxylum piperitum

92 4. Aldehyde und Ketone xidation R X prim. Alkohol gem. Diol Y sek. Alkohol x n Ladung Y R X x +n m m+2 2 R Aldehyd Carbonsäure Keton xidation: allgemeiner Mechanismus X + Y + + x n-2 Ladung-1 m, n: xidationsstufen. Wenn Y einfach an das xidationsmittel x gebunden, dann Freisetzung von Y. z. B.: R X Cr VI - 2 R X Cr VI R X + Cr IV Cr 3+ grün

93 4. Aldehyde und Ketone xidation Cr 3 -verd. 2 S 4 od. Ac in Aceton (Jones-xidation, "sledge hammer method") Cr 3 2 Pyr in DCM (wasserfr. => x. nur zum Aldehyd, "Collins-Reag.") Pyridiniumchlorochromat (PCC, schwach sauer), Pyridiniumdichromat (PDC, neutral) Cr 3 Cl Ley-xidation: kat. n Pr 4 Ru VII 4 (Tetra-n-propylammoniumperruthenat, TPAP), stöch. M. R 1 R 2 n Pr 4 + Ru 4 - (5 mol-%), M (1.5 Äquiv.), DCM-MeC (9:1), Mol.-sieb, rt R 1 R 2 - f. prim. od. sek. Alkohole; - milder als Ru VIII 4, löslich in org. LM; - auch andere xidationstufen von Ru sind beteiligt. -Methylmorpholin--oxid

94 4. Aldehyde und Ketone xidation Swern-xidation; Agens "aktiviertes DMS": S DMS Cl Cl xalylchlorid S Cl Cl S Cl Cl + + Cl S C C, + Cl R 1 R 2 Edukt R 1 R 2 S Et 3 R 1 R 2 S C2 R 2 R 1 + S Produkt Reaktion bei -78 C; zuerst Bildung von C 2 und C abwarten, dann Zugabe des Edukts und nach ca. 30 min Zugabe von Et 3.

95 4. Aldehyde und Ketone xidation Dess-Martin-xidation C 2 KBr 3 o-iodbenzoesäure I IBX I Ac 2 Ac I Ac Ac Dess-Martin- Periodinan (DMP) R 1 R 2 - Ac Ac I R 1 Ac R 2 R 1 R 2 - Ac Ac I Ac - gelingt auch mit IBX, was allerdings nur in DMS löslich ist

96 4. Aldehyde und Ketone xidation Pinnick-xidation: Aldehyd zur Carbonsäure mit atriumchlorit (acl 2 ): a a R R Cl Cl alternativer Cl-Fänger (Zusatz v. z. B. 10 Äquiv.): R + acl stark oxidierend, kann durch 2 2 zu Chlorit reoxidiert werden (Reaktion?) Cl Cl

97 4. Aldehyde und Ketone xidation Iodoformprobe auf Methylketone (aloform-reaktion) R KI 3 a R I I I R CI 3 a R a + I I I I Auch mit Cl 2, Br 2 ausführbar; Erweiterung: Trichlormethylketone als aktivierte Carbonsäure. R a + I I gelb, fest

98 4. Aldehyde und Ketone Reduktion Transfer-ydrierungen a) mit Alkoholen: Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion (Rückreaktion der ppenauer-xidation) z. B.: (i) wasserfr. ipr, 20 Äquiv. Al(iPr) 3, Rückfl., 24 h (ii) 5% Cl dr 4:1 1. MeI, Et 4 Br, K, TF, rt, 18 h 2. Übersch. Al 3, TF, rt, 2 h

99 4. Aldehyde und Ketone Reduktion b) mit Aldehyden: Cannizzaro-Disproportionierung z. B.: K 2 K C, 5 min 41 % 38 % über c) mit Ameisensäure: Reduktive Aminierung nach Leuckart-Wallach R 1 R 2 + R R C C - C 2 R R 1 R R 2 via R2 R 2 R 1

100 4. Aldehyde und Ketone Reduktion ab 4 Luche-Reduktion: Carbonyl-Sauerstoff von Ketonen basischer als der von Aldehyden (wg. des doppelten +I-Effekts der flankierenden Alkylgruppen). auch: 1,2-Reduktion von,β-unges. Ketonen. Carbonyl-Kohlenstoff von Aldehyden ist reaktiver als der von Ketonen. ab 4 wird in Wasser nur langsam zersetzt und eignet sich für nur wasserlösliche Substrate. ab(me) 3 bildet sich aus ab 4 /Me und ist aktiver. Informieren Sie sich über Superhydrid und L-Selectrid!

101 4. Aldehyde und Ketone Reduktion Einelektronen-Reduktionen mit Metallen hier: von Ketonen ein Test auf Wasser in Lösungsmitteln! aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

102 4. Aldehyde und Ketone Wittig-Varianten Wittig-Reaktion: Beispiele Wie synthetisiert man die Wittig-Reagenzien? Georg Wittig ( ) obelpreis Chemie 1979 stab. Phosphoran nicht stab. Ylid E-Alken Wittig-orner- Emmons, Wittig Schlosser-Wittig Z-Alken Still-Gennari Wittig

103 4. Aldehyde und Ketone Wittig-Varianten Mechanismus der Wittig-Reaktion R 1 R 2 + R 3 R 4 PPh 3 R 1 R 2 R 3 PPh 3 R 4 xaphosphetan-intermediat R 1 R 2 + R 3 R 4 P Ph Ph Ph Triphenylphosphanoxid (Bildung ist Triebkraft der Wittig-Reaktion) Bildung disubstituierter Alkene: Z-Konfiguration, wenn nicht stabilisiertes Ylid E-Konfiguration, wenn stabilisiertes Phosphoran PPh 3 Ph 3 P C 3

104 4. Aldehyde und Ketone Wittig-Varianten Schlosser-Variante:Synthese von (E)-Alkenen ausgehend von nicht stabilisierten Yliden Zusatz von LiX verhindert xaphosphetan-bildung. PhLi deprotoniert β-xyylid zum konfigurationslabilen Carbanion. Epimerisierung

105 4. Aldehyde und Ketone Wittig-Varianten WE-lefinierung Still-Gennari-lefinierung aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

106 4. Aldehyde und Ketone Wittig-Varianten orner-wadsworth-emmons-reaktion Zur Darstellung des Diethylphosphonats: Arbusov-Reaktion Et Br C 3 Et P Et Et Et P Br C 3 - EtBr Et Et P C 3 LDA, -ipr 2 C 3 - Li + (Et) 2 P 4 Et Et P Li + C 3

107 Anhang e2 e1 e3 Grenzorbitale D F, 4 G C * LUM LUM: lowest unoccupied molecular orbital M: highest occupied molecular orbital Grenzorbitale, reaktivitätsbestimmend! Beide können SMs sein (singly occupied Ms). 0 Energie der Ms: M E.-Diff. zw. - und *-Ms > E.-Diff. zw. - und *-Ms B E, 3 A E. der Ms steigt mit steigender Zahl von Knotenflächen. Für weitere Reihung Rechnung nötig.

108 Anhang Ethen: 2x 2s(C), 6x 2p(C), 4x 1s() => 12 Valenz-Ae => 12 Me (7 davon gezeigt); 2x4 + 4x1 = 12 Valenzelektronen zu verteilen, idealerweise in 6 Men. LUM... unbesetzt E LUM: lowest unoccupied molecular orbital M: highest occupied molecular orbital... M quantenmechanische Rechnung: 6-31G** (Spartan-Programm) (niedriger liegende 1s Kohlenstoff-Rumpforbitale weggelassen)

109 Anhang erweiterte Sicht: 8 p-ae liefern 8 -Me Styrol J. Comput. Chem. 2003, 23, 928

110 Anhang 1*, 2 * LUM LUM * M M 1, 2 Korrelationsdiagramm der Diels-Alder-Reaktion Butadien + Ethen

111 Anhang äherung (des Grenzorbital-Terms der Klopman-Salem-Gleichung): ΔE' ΔE'' Energiegewinn bei Bindungsbildung ΔE** = ΔE' + ΔE''

112 Anhang: En-Reaktion Addition eines π-systems an ein Allylsystem höhere Aktivierungenergie als DAR, da σ-bindung gespalten wird.

113 Anhang: En-Reaktion Regioselektivität: ydrid wird auf die elektronenreichere Position übertragen. Stereoselektivität: cis-addition.