Tuberkulose Was gibt es Neues? Klaus Magdorf, Berlin

Transkript

1 Tuberkulose Was gibt es Neues? Klaus Magdorf, Berlin

2 Tuberkulose Was gibt es Neues? Klaus Magdorf, Berlin

3

4 TB - A WORLD TRAVELLER THAT DOESN'T NEED A VISA

5

6 Bundesrepublik Deutschland: Tuberkulose im Kindesalter absolute Zahlen (ab 2001 Meldungen gemäß Infektionsschutzgesetz) Alte Bundesländer Bundesrepublik gesamt 1000 Alter [Jahre]

7 "Wie Kinder Tuberkulose bekommen..."

8 Bisherige Problematik der TB-Diagnostik im Kindesalter Anamnese Tuberkulin-Hauttest Radiologie Bakteriologie negativer prädiktiver Wert 99,8% geringe Spezifität geringe Spezifität geringe Sensitivität

9 Evaluation eines NYCDOH-Fragebogens zur Risikoabschätzung des gezielten Tuberkulintests bei Kindern (4 Items) Ozuah, PO et al., JAMA, 2001;285: Hat ihr Kind Kontakt zu Tuberkulose gehabt? 2. Ist jemand aus ihrer Familie, ihr Kind eingeschlossen, in einem Land mit hoher Tuberkulosehäufigkeit geboren oder hat sich (innerhalb der letzten zwei Jahre) für längere Zeit in einem solchen Land aufgehalten? 3. Hat ihr Kind regelmäßigen Kontakt mit Erwachsenen, die ein hohes Tuberkulose-Risiko besitzen (z.b. Obdachlose, Drogenkonsumenten)? 4. Hat ihr Kind eine HIV-Infektion (Immundefekt)?

10 Evaluation eines NYCDOH-Fragebogens zur Risikoabschätzung des gezielten Tuberkulintests bei Kindern (4 Items) Ozuah, PO et al., JAMA, 2001;285: Ergebnisse: 413 Kinder (14%) mit mindestens einem Risikofaktor davon 23 (5,6%) mit positiver Tuberkulinreaktion 4 (0,16%) der 2507 Kinder ohne Risikofaktor mit positiver Tuberkulinreaktion Sensitivität: 85,2%, Spezifität: 86,0% Negativer prädiktiver Wert: 99,8% Positiver prädiktiver Wert: 5,4% OR: 35,2 (95% Konfidenz-Intervall: 12,1-102,4)

11 Vorschlag Einmal jährliches Abfragen der 4 Items. Sofern mindestens eines der Items mit "ja" beantwortet wird: Durchführung der gezielten Tuberkulintestung. Ansonsten keine Tuberkulintestung.

12 Bis 1978: Generelle BCG-Impfung in Deutschland : Indikations-BCG-Impfung Seit 1998: BCG-Impfung in Deutschland generell ausgesetzt (Robert Koch-Institut) Tuberkulinkataster (jährliche Tuberkulintestung) seit 2001 nicht mehr empfohlen Seither: Gezielte Tuberkulintestung entsprechend der Infektionsanamnese. Ggf. Therapie der latenten Infektion (LTBI)

13 Tuberkulinversorgung in Deutschland November 2004 Mitteilung von Chiron Behring an das RKI, DZK und PEI: Einstellung der Tuberkulin-Produktion in Deutschland GT (Chiron Behring) nur noch bis März 2005 verfügbar September 2005 Zulassung und Markteinführung von RT 23 (SSI) in Deutschland Vertrieb durch Pharmore GmbH Gildestraße 75, Ibbenbüren Tel.: Fax:

14 Tuberkulintestung nach Mendel-Mantoux Intrakutantest (2 TU RT23) Ablesen nach 72 Stunden Induration tasten Markieren Durchmesser ermitteln Eintrag in den Impfausweis Beurteilungskriterien abhängig von der Infektionsprävalenz des jeweiligen Kollektivs: hoch: >5 mm Ø niedrig:>10 mm Ø sehr niedrig: > 15 mm Ø

15 Differenzierte Interpretation von Indurationsdurchmessern: Kriterien zur Intervention (Diagnostik und ggf. Chemotherapie) Population Interventions-Cut-Off Kinder mit aktuellem Kontakt zu infektiöser Tuberkulose Kinder mit häufigem Kontakt zu Tb-Risikopopulationen Kinder mit Konversion innerhalb von 2 J. Kinder < 4 Jahren ohne Kontakt zu Tuberkulose bzw. Tb-Risikopopulationen Kinder > 4 Jahre ohne Kontakt zu Tuberkulose bzw. Tb-Risikopopulationen BCG-geimpfte Kinder Induration > 5 mm Induration > 10 mm Induration > 10 mm Induration > 10 mm Induration > 15 mm Induration > 15 mm American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention: Targeted tuberculin testing, and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161(4): S221-S247. Myers J.: New recommendations for the treatment of tuberculosis. Curr Opin Infect Dis :

16 Differenzierte Interpretation von Indurationsdurchmessern: Kriterien zur Intervention (Diagnostik und ggf. Chemotherapie) Population Interventions-Cut-Off Kinder mit aktuellem Kontakt zu infektiöser Tuberkulose Kinder mit häufigem Kontakt zu Tb-Risikopopulationen Warum überhaupt unterschiedliche Kinder mit Konversion innerhalb von 2 J. Interventions-Cut-Offs? Kinder < 4 Jahren ohne Kontakt zu Tuberkulose bzw. Tb-Risikopopulationen Induration > 5 mm Induration > 10 mm Induration > 10 mm Induration > 10 mm Kinder > 4 Jahre ohne Kontakt zu Induration > 15 mm Tuberkulose bzw. Tb-Risikopopulationen BCG-geimpfte Kinder Induration > 15 mm American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention: Targeted tuberculin testing, and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161(4): S221-S247. Myers J.: New recommendations for the treatment of tuberculosis. Curr Opin Infect Dis :

17 Tuberkulose im Kindesalter : absolute Zahlen (ab 2001 Meldungen gemäß Infektionsschutzgesetz) Nichttuberkulöse Mykobakteriosen 2003: 0-4 Jahre (Niederlande): 2,3/ Kinder 1-3 Jahre (Deutschland): 0,9/ Kinder 1500 Alte Bundesländer Bundesrepublik gesamt 1000 Alter [Jahre] Wiese-Posselt M, Siedler A, Rademacher A, Haas W: ESPID-Study-Group 2 Incidence of Nontuberculous Mycobacteria (NTM) in Children Aged < 15 Years, Germany ESPID Annual Meeting, Tampere, Finland, May 2004 Haverkamp MH, Arend SM, Lindeboom JA, Hartwig NG, van Dissel JT: Nontuberculousmycobacterial infection in children: a 2-year prospective surveillance study in the Netherlands Clin Infect Dis :

18 Mantoux results for 29 children with cultureproven nontuberculous mycobacterial lymphadenitis: M. avium-intracellulare complex (MAC), M. haemophilum (HAEM), M. scrofulaceum (SCROF), M. simiae (SIM) PPD-S Induration (mm) MAC HAEM SCROF SIM Haimi-Cohen Y et al: Skin Indurations in Response to Tuberculin Testing in Patients with Nontuberculous Mycobacterial Lymphadenitis Clinical Infectious Diseases 2001, 33:

19 Diagnostisches Dilemma in der Pädiatrie: Zervikale Lymphadenopathie M. tuberculosis Therapie a) Unkomplizierte Tuberkulose Pyrazinamid Rifampicin Isoniazid Monate b) Komplizierte Tuberkulose Pyrazinamid Rifampicin Isoniazid Monate

20 Diagnostisches Dilemma in der Pädiatrie: Zervikale Lymphadenopathie M. tuberculosis M. avium

21 Diagnostisches Dilemma in der Pädiatrie: Zervikale Lymphadenopathie Nontuberculous mycobacteria cervical lymphadenitis is still treated primarily by surgical excision alone, with a 95% cure rate. A clarithromycin-containing regimen should be considered for patients with extensive disease or a poor response to surgery. M. avium American Thoracic Society: Diagnosis and Treatment of Disease Caused by Nontuberculous Mycobacteria Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: S1-S25 Lindeboom J et al: Clinical Infectious Diseases 2007; 44:

22 "Wie Kinder M. avium bekommen..."

23 Welche neuen Möglichkeiten gibt es zur Diskriminierung unterschiedlicher mykobakterieller Infektionen?

24 Interferon-g Tests T SPOT TM.TB QuantiFERON - Tb Gold In-Tube ELISPOT in vitro Stimulation von isolierten Lymphozyten mit ESAT-6 und CFP-10 Inkubation h Zählung spezifischer IFN- g-produzierender T-Zellen Positiv: > 5 Spots ELISA in vitro Stimulation von Vollblut mit ESAT- 6, CFP-10 und Tb7.7 Inkubation h Messung von IFN-g Positiv: > 0,35 IU/l

25 ESAT-6 und CFP-10: hochspezifische M. tuberculosis-antigene aus der RD1 Region David O'Connell Nature Reviews Immunology 3, 440 (2003)

26 Tuberkulin enthält mehr als 200 verschiedene mykobakterielle Antigene ESAT-6 und CFP-10 sind hochspezifische M. tuberculosis-antigene aus der RD1 Region... kommen nicht in M. bovis BCG und den meisten Umweltmykobakterien vor... sind allerdings vorhanden in M. kansasii M. marinum M. szulgai M. flavescens Lalvani, A. et al. Am J Respir Crit Care Med 163: (2001)

27 Induktion der IFN g-synthese IFN-gR1 IFN-g IFN-gR2 IFN-gR1 IFN-gR2 IFN-g IL-12 p35 IL-12Rß1 Makrophage/ dendritische Zelle IL-12 p40 IL-23 p19 IL-23 p40 IL-12Rß1 IL-12Rß2 IL-23R T Zelle/ NK Zelle Casanova und Abel: Nat Rev Immunol 4, 55 (2004); Casanova: Swiss Med Wkly 131 (2001)

28 Sensitivität und Spezifität

29

30 Flow diagram summarizing patient recruitment, exclusion criteria, and the patient groups, NTM: nontuberculous mycobacteria; TB: tuberculosis 91 children eligible Seen at Pediatric Department (n=64) Sent from referral hospitals (n=27) 73 children included 18 children excluded Sample arrived >24 hours (n=4) Data or study measures incomplete (n=3) >4 weeks TB therapy (n=8) Systemic steroid therapy (n=3) TB No TB Group A n = 28 Confirmed TB Group B n = 23 Confirmed NTM-lymphadenitis Group C n = 22 Other respiratory tract infections

31

32 LTBI (Latente TB-Infektion)

33 T Cell-Based Diagnosis of Childhood Tuberculosis Infection (LTBI) - Review In the absence of a gold-standard test for latent TB infection, TB exposure was used as a surrogate marker; ELISpot generally correlates better with TB exposure than TST, while ELISA correlates broadly similarly. Lalvani A, Millington KA T Cell-Based Diagnosis of Childhood Tuberculosis Infection Current Opinion in Infectious Diseases :

34 Offene Fragen Zeitverzögerung bis zur Analyse der Proben? Interferon-g Tests bei Immunsuppression? Interferon-g Assays als Verlaufskontrolle bei antituberkulotischer Therapie?

35 Use of T-SPOT.TB in latent tuberculosis infection diagnosis in general and immunosuppressed populations 197 immunosuppressed, haematological patients who were contacts of 2 infectious TB cases were tested with TST (5TU with a cut-off >5mm) and T-SPOT.TB. 324 community contacts of infectious TB cases were also tested with TST and T-SPOT.TB. In the community contacts TST positivitywas 84.9% and T-SPOT.TB positivitywas 51.5%. Only TST was correlated to prior BCG vaccination. In the immunosuppressed group TST positivitywas 17.3% and T-SPOT.TB positivitywas 35.5%. In community contacts T-SPOT.TB was indeterminate in 2.8% of subjects increasing to 6.0% in the immunosuppressed group. Federica Piana, Luigi Ruffo Codecasa, Rossella Baldan, Paolo Miotto, Maurizio Ferrarese, Daniela Maria Cirillo New Microbiologica 2007, 30:

36 Interferon-g release assays in children with tuberculosis and tuberculosis-infection before and after treatment Detjen A, Mauch H, Wahn U, Magdorf K Academic Year Day, Capetown, August IU/ml * QFT-IT Spots 150 T-SPOT ESAT-6 20 * before end after 0 before end after Mean (SD) before end t p Mean (SD) after 150 Spots ns CFP-10 QFT-IT 9.37 (6.4) 5.42 (5.2) * (4.11) 100 ESAT-6 39 (32) (19.7) * (13.2) 50 CFP (33.4) (32) , ns 49.1 (39.7) 0 before end after

37 Internationale und nationale Empfehlungen über den Einsatz von IGRAs

38 CDC (USA): Guidelines for using the QuantiFERON - TB Gold Test for Detecting M. tuberculosis Infection QFT-g may be used in all circumstances in which the TST is used Contact investigations Evaluation of recent immigrants Sequential testing survey programs for infection control (Health Care Workers) Mazurek GH et al. MMWR (2005)

39 NHS National Institute for Health and Clinical Excellence - NICE (UK) März 2006 Empfehlungen für den Einsatz von IGRAs: Bestätigungstest bei positivem THT Diagnostik der LTBI, besonders bei immunsupprimierten Patienten Aktive Tb: Interferon-gamma Assays als ein Baustein der Diagnostik, besonders bei extrapulmonaler Tb (z.b. periphere LK-Tb)

40 DZK (D) Empfehlung 2007 Empfehlungen für die Umgebungsuntersuchungen bei Tuberkulose Pneumologie 2007 Mai 23 [epub] Diel R, Forßbohm M, Loytved G, Haas W, Hauer B, Maffei D, Magdorf K, Nienhaus A, Rieder HL, Schaberg T, Zellweger JP, Loddenkemper R. Deutsches Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK), Berlin Nach gezielter Tuberkulintestung: "stepwise testing" d.h. bei positivem Tuberkulin-Hauttest: sequentieller Einsatz der Interferon-g-Release- Assays (IGRA) zur Bestätigung bzw. Ausschluß einer tuberkulösen Infektion.

41 Aktuelle Strategie zur Tb-Diagnostik und Prävention bei Kindern Tuberkulose Rö. path. und IFNg-Test positiv Gezielte Tuberkulintestung positiv latente Tb-Infektion: LTBI Rö. o.b. und IFNg-Test positiv NTM-Infektion Rö. o.b. und IFNg-Test negativ

42 TB-Diagnostik und Intervention bei nicht BCG-geimpften Kindern: Chemoprophylaxe, Chemoprävention, kombinierte Chemotherapie Tb-Exposition und Tub.-Test (2 TU RT23) negativ Gezielte Tuberkulin-Testung positiv und Interventionskriterien erfüllt * Röntgen-Thorax o.b. Röntgen-Thorax o.b. und IFNg-Test positiv Röntgen-Thorax path. und IFNg-Test positiv Tb-Exposition Latente Tb-Infektion Tuberkulose Chemoprophylaxe Chemoprävention Kombinierte Chemotherapie INH für 3 Monate Nachtestung (Tuberkulin-Hauttest) INH für 9 Monate, (Rö.-Kontrolle nach 3 Monaten zum sicheren Ausschluß einer Tuberkulose) INH, RMP, PZA (für 2 Monate) anschließend: INH + RMP (für weitere für 4 Monate bei unkompl. Tb bzw. 7 Monate bei kompl. Tb) negativ Ende Tub.-Test pos. IGRA pos. Rö. o.b. weitere 6 Monate INH * Interventionskriterien: Kinder mit aktuellem Kontakt zu infektiöser Tuberkulose:Induration > 5 mm bzw. jegliche Induration Kinder mit häufigem Kontakt zu Risikopopulationen: Induration > 10 mm Kinder < 4 Jahren ohne Kontakt zu Tuberkulose bzw. Risikopopulationen: Induration > 10 mm Kinder > 4 Jahre ohne Kontakt zu Tuberkulose bzw. Risikopopulationen: Induration > 15 mm BCG-geimpfte Kinder: Induration > 15 mm

43 The effectiveness of a 9-month regimen of isoniazid alone versus 3- and 4-month regimens of isoniazid plus rifampin for treatment of latent tuberculosis infection in children: results of an 11-year randomized study (...) All patients (>900) were observed for > or = 3 years (...) CONCLUSIONS: Short-course treatment with isoniazid and rifampin for 3-4 months is safe and seems to be superior to a 9-month course of isoniazid monotherapy. Spyridis NP, Spyridis PG, Gelesme A, Sypsa V, Valianatou M, Metsou F, Gourgiotis D, Tsolia MN Clin Infect Dis 45: , 2007

44 Short-course therapy with rifampin plus isoniazid, compared with standard therapy with isoniazid, for latent tuberculosis infection: a meta-analysis (...) The mean duration of follow-up varied from 13 to 37 months. (...) CONCLUSION: Short-course therapy with rifampin plus isoniazid was equivalent to standard therapy with isoniazid in terms of efficacy, the proportion of severe side effects that occurred, and mortality. Ena J, Valls V. Clin Infect Dis. 40: , 2005

45 Beste derzeitige Strategie zur Tb-Prävention Gezielte Tuberkulintestung bei Tb-Risiko, kein allgemeines Screening Bei pos. Tb-Hauttest zur Bestätigung: In vitro Testverfahren (IGRA) Frühe Therapie nach Detektion einer tuberkulösen Infektion

46

47