Sht Schutzgruppenchemie h für

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1 Pi Prinzipien i i der Sht Schutzgruppenchemie h für Amine und Alkohole l Hendrik Herbst, Julian Horn, Steffen Mader, Simon Werrel

2 Warum Schutzgruppen? H 2 N R 2 H N H H 2 N R 2 H H 2 N R 1 H a R 2 R 1 b H N H 2 N H c R 2 H 2 N R 1 H N H R 1

3 Inhaltsübersicht 1. Überblick über die verschiedenen Schutzgruppen 2. Prinzip der orthogonalen Schutzgruppen 3. Prinzip der abgestuften Labilität 4. Praktische Beispiele

4 Labilität von Schutzgruppen mild, selektiv, effizient einführbar stabil während Synthese und Reinigung, stabilisierend für Molekül mild, selektiv, effizient abspaltbar Einführungs und Abspaltungsprodukte leicht aufzuarbeiten möglichst keine neuen Stereozentren vorteilhafte Eigenschaften für Intermediate (kristallisierbar, löslich, ) hohe Stabilität bei leichter Abspaltbarkeit M.Schelhaas, H. Waldmann, Angew. Chem., 108, 2192 (1996)

5 Säurelabile Schutzgruppen Acetalschutzgruppen säurekatalysierte Bildung und Hydrolyse stabil gegen Basen und Nucleophile THP (Tetrahydropyranyl ) R. Schwalm, H. Binder, J. Appl. Polym. Sci., 78, 208 (2000) Cyclopentylidenketal C.B. Reese, J.G. Ward, Tetrahedron Lett., 28, 2309 (1987)

6 Säurelabile Schutzgruppen Acetalschutzgruppen Me Me TFA, H 2 rt, 5 min, 81 % Me Me Me Me H H CDA (Cyclohexan 1,2 diacetal) P. Grice, S. V. Ley, J. Pietruszka, H. M. W. Priepke, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 35, 197 (1996)

7 Säurelabile Schutzgruppen Bildung stabilisierter Kationen bei der Abspaltung werden stabilisierte Kationen gebildet R AcH H Tr + 56 C, 7.5 h, 96 % R 3 Tr (Trityl ) itl) R. T. Blickenstaff, J. Am. Chem. Soc., 82, 3673 (1960) Boc (tert Butyloxycarbonyl ) G. L. Stahl, R. Walter, C. W. Smith, J. rg. Chem., 43, 2285 (1978)

8 Basenlabile Schutzgruppen Basische Hydrolyse Vor allem als Ester geschützte Alkohole Pv (Pivaloyl ) B. E. Griffin, M. Jarman, C. B. Reese, Tetrahedron, 24, 639 (1968)

9 Basenlabile Schutzgruppen Baseninduzierte β Eliminierung - S S R R 0.04 M K 2 C 3 aq. Dioxan 2 3, q C 2 20 C, 1 min, 100 % Psec (2 (Phenylsulfonyl)ethylcarbonyl ) N. Balgobin, S. Josephson, J. B. Chattopadhyaya, Tetrahedron Lett., 22, 3667 (1981)

10 Basenlabile Schutzgruppen Baseninduzierte β Eliminierung C 2 NHR Bu 4 NF, DMF rt, 2 min R NH 2 Fmoc (9 Fluorenylmethoxycarbonyl ) Y. Rew, D. Shin, I. Hwang, D. L. Boger, J. Am. Chem. Soc., 125, 1041 (1968)

11 Fluoridlabile Schutzgruppen typisch für Silylschutzgruppen erhöhter sterischer Anspruch höhere Stabilität TMS (Trimethylsilyl ) t Bu E. J. Corey, B. B. Snider, J. Am. Chem. Soc., 94, 2549 (1972) t Bu Si TBAF, THF 0 C, 24 h, 92 % ( t Bu) 2 SiF 2 H H DTBS (Di tert butylsilylen ) D. Kumagai, M. Miyazaki, S. I. Nishimura, Tetrahedron Lett., 42, 1953 (2001)

12 Enzymlabile Schutzgruppen hohe h Spezifität, breite Substrattoleranz tt AcZ (4 Acetoxybenzyloxycarbonyl ) H. Waldmann, E. Nägele, Angew. Chem., 107, 2425 (1995)

13 Reduktionslabile Gruppen Hydrogenolyse SG mit Benzylgruppen schonend hydrogenolysierbar Substituenten beeinflussen Geschwindigkeit i Bn, Bzl (Benzyl ) C. H. Heathcock, R. Ratcliffe, J. Am. Chem. Soc., 93, 1746 (1971) Bn R H 2 /Pd-C,EtH 20 C, 2 h, 76 % R H Z, Cbz (Benzyloxycarbonyl ) M. Adinolfi etal., Tetrahedron Lett., 41, 9305 (2000)

14 Reduktionslabile Gruppen Reduktive Eliminierung Reduktion durch Zn oder elektrochemisch (selten komplexe Hydride möglich) 2 Halogenethylester L. Somsak, K. Czifrák, E. Veres, Tetrahedron Lett.,, 45,, 9095 (2004) Dts (Dithiasuccinimid) E.Meinjohanns, M. Meldal, H. Paulsen, J. Chem.Soc. Perkin Trans. 1, 1995, 405

15 xidationslabile Gruppen Methoxybenzylgruppenspaltbar mit DDQoderCAN Mpm (p Methoxybenzyl ) T. Tanaka,. Yonemitsu, Tetrahedron, 42, 3021 (1986) 2,3 Dmpm (2,3 Dimethoxybenzyl ) T. Tanaka,. Yonemitsu, Tetrahedron, 42, 3021 (1986)

16 Metallunterstützte Schutzgruppenspaltung bei allylischen li Schutzgruppen Pd vermittelte Allylübertragung lüb auf Nucleophile (Amine, C H azide Verbindungen) All (Allyl-) D. R. Vutukuri, S. Thayumanavan, J. rg. Chem., 68, 1146 (2003) Alloc / Aloc / AC (Allyloxycarbonyl-) H. X. Zhang, F. Guibé, G. Balavoine, Tetrahedron Lett., 29, 623 (1988)

17 Photolabile Schutzgruppen NB (o Nitrobenzyl ) J. A. Barltrop, P. J. Plant, P. Schofield, Chem. Commun., 1966, 822 (1972) Desyl (2 xo 1,2 diphenylethyl ) HSDMS (o Hydroxystyryldimethylsilyl ) M.Schelhaas, H. Waldmann, Angew. Chem., 108, 2192 (1996)

18 Zwei Stufen Schutzgruppen stabile Form labile Form Abspaltung Mte (Methylthioethyl ) 3 (o Nitrophenyl)alkylcarbonyl M.Schelhaas, H. Waldmann, Angew. Chem., 108, 2192 (1996)

19 Strategien zur Auswahl von Sh Schutzgruppen Stets retrosynthetische Analyse Ausschluss bestimmter Schutzgruppen Auswahl der erforderlichen Schutzgruppe Temporär oder permanent Erproben von Alternativen

20 Strategien zur Auswahl von Sh Schutzgruppen Bsp.: Aldolreaktion Basenkatalysiert Lewis Säuren vermittelt itt gemäß Mukaiyama Variante i

21 Strategien zur Auswahl von Sh Schutzgruppen Stets retrosynthetische Analyse Ausschluss bestimmter Schutzgruppen Auswahl der erforderlichen Schutzgruppe Temporär oder permanent Erproben von Alternativen Eigene Schutzgruppenmuster für jede Synthese

22 Strategien zur Auswahl von Sh Schutzgruppen Zwei grundlegende Konzepte: Verwendung orthogonal stabiler Schutzgruppen Verwendung von Schutzgruppen abgestufter Labilität

23 rthogonale Stabilität

24 rthogonale Stabilität Saure Hydrolyse basische Hydrolyse Hydrogenolyse:

25 rthogonale Stabilität Fluoridlabile neben oxidationslabilen Schutzgruppen Allylgruppen yg neben säure und basenlabilen Schutzgruppen: Besonders milde Bedingungen bei Spaltung von Allylestern

26 rthogonale Stabilität Ausschnitt aus der Synthese des Rapamycins nach C. M. Hayward, D. Yohannes, S. J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115,

27 rthogonale Stabilität Enzymlabile neben säure und basenlabilen Schutzgruppen: Da stark kchemo, Regio und Stereoselektiv oft verwendet dt wenn: Labilität der Substrate nur neutrale Deblockierungsbedingungen erlauben Durch Enzym wird rthogonalität zwischen Schutzgruppen geschaffen

28 rthogonale Stabilität Chemoenzymatische Synthese des S palmitoylierten und S farnesylierten C terminalen Lipohexapeptids des menschlichen N Ras Proteins nach H. Waldmann, E. Nägele, Angew. Chem. 1995, 107,

29 rthogonale Stabilität Photolabile neben anderen Schutzgruppen: Anwendung der photolabilen o Nitrobenzylschutzgruppe in der Synthese des Calicheamycins γ I 1 nach K. C. Nicolaou u.a., J,. Am. Chem. Soc. 1993, 115,

30 rthogonale Stabilität Gegen Ende der Synthese unnötig orthogonale Stabilität aufrecht zu erhalten. rthogonale Stabilität zu Beginn einer Synthese Endstufen: ähnliche Labilität

31 Abgestufte Labilität Alle Schutzgruppen labil gegen ein Reagenz Empfindlichkeit verschieden stark ausgeprägt Unter geeigneten Bedingungen werden zuerst nur labilste Gruppen entfernt

32 Abgestufte Labilität

33 Abgestufte Labilität Vor und Nachteile der Verwendung von Schutzgruppen mit abgestufter Labilität + Bei Vielzahl funktioneller Gruppen einsetzbar + Keine hohe Verlängerung der Gesamtsynthese Weniger Sicherheit als orthogonal stabile Schutzgruppen Weniger Flexibilität als orthogonal stabile Schutzgruppen

34 Abgestufte Säurenoder Basenlabilität Erklärung Verschiedene säure oder basenlabile Schutzgruppen verfügen über unterschiedliche Labilitäten und lassen sich je nach ph Wert selektiv abgestuft deblockieren

35 Abgestufte Säurenoder Basenlabilität

36 Abgestufte Labilität von Silylschutzgruppen Durch Variation der Silyl Substituenten lässt sich gezielt die Labilität gegenüber Säuren, Basen und Fluorid Ionen beeinflussen Das Verhältnis der Reaktionsgeschwindigkeiten bei der Umsetzung mit Fluorid Ionen ist ähnlich denen der sauren/basischen Solvolyse

37 Abgestufte Labilität von Silylschutzgruppen Labilitäten einiger i Silyletherl

38 Abgestufte Labilität von Silylschutzgruppen

39 Abgestufte Labilität von Silylschutzgruppen

40 Abgestufte xidationslabilität idti xidationslabile lbil Mpm und Dmpm Ether reagieren unterschiedlich schnell mit DDQ Das elektronenreichere und somit leichter oxidierbare Dmpm bei 0 C zuerst 25 C 0 C Allgemein Elektronendonor Substituenten (+M/+I (M/IEffekt) erhöhen die Reaktivität gegenüber xidationsmitteln

41 Abgestufte xidationslabilität

42 Vereinheitlichung von Schutzgruppen Vor und Nachteile der Verwendung mehrerer verschiedenster Schutzgruppen + Hohe Flexibilität Starke Verlängerung der Gesamtsynthese aufgrund der Abspaltung gegen Ende Hohe Risiken zu Verlusten durch Instabilitäten bei Abspaltungsreaktionen am Ende

43 Vereinheitlichung von Schutzgruppen Deswegen verfolgt man die Strategie, so früh wie möglich Schutzgruppenzu zu verwenden, die untergleichen Reaktionsbedingungen abgespalten werden können Dieses vereinheitlichte Schutzgruppenmuster ermöglicht es am Ende der Synthese das Produktin nur wenigen Schritten zu entschützen

44 Einführung von Platzhaltern Fall: Polyfunktionelle Zielverbindungen Teilweise nicht genügend unterschiedliche Schutzgruppen Strategie Platzhalter für die benötigte funktionelle Gruppe Beispiel Carbonyl Verwendung von Alkohol Platzhaltern l h l Nach Deblockierung zum Carbonyl wird der Platzhalter oxidiert

45 Einführung von Platzhaltern Das Problem der nicht ausreichenden Schutzgruppen wird nicht gelöst, aber umgegangen da ungleich mehr Hydroxy Schutzgruppen vorhanden. Prinzip des Platzhalters Gewünschte Funktion erst später generieren und eine geeignete g Vorstufe geschützt durch die Synthese bringen!

46 Schutzgruppeneinfluss auf den Syntheseverlauf Achtung Aktiver Einfluss auf den Verlauf von Umsetzungen beachten Fähigkeit und Unfähigkeit zur Komplexierung Steuerungdes sterischen Verlaufs einer Reaktion Beeinflussung der Reaktivität

47 Schutzgruppeneinfluss auf den Syntheseverlauf Chelatisierende Gruppen

48 Synthese von FK506 Maskierung von zwei Hydroxyl Gruppen als Benzylether (PMB) Maskierung von vier Hydroxyl Gruppen als Silylether (TES, TIPS)

49 Entfernen von PMB Abspalten von PMB durch xidation mit DDQ Cl CN H Cl CN DDQH H Me Me Me

50 Dess Martin xidation Milde xidation von Alkoholen zu Aldehyden bzw. Ketonen Dess Martin Periodinan R R' Ac Ac I Ac H Ac I H R R' RT, 2 h AcH AcH Ac I R R'

51 Synthese von FK506 Entfernen der TES Schutzgruppe durch Trifluoressigsäure

52 Synthese von FK506 Simultane Entfernung aller restlichen Silylether mit Flourid Ionen

53 Merrifield Peptidsynthese Entwickelt von Robert Merrifield (Nobelpreis Chemie 1984) In der Festphasensynthese ist die wachsende Peptidkette an einen unlöslichen Träger gebunden Die Synthese kann automatisiert werden

54 Merrifield Peptidsynthese Kovalente Bindung als Benzylester an einen Polystyrol Träger

55 Merrifield Peptidsynthese Die Aminogruppe wird mit Boc geschützt Umsetzen der Aminosäure mit di tert Butyldicarbonat

56 Merrifield Peptidsynthese Die Boc Schutzgruppe wird mit Trifluoressigsäure entfernt

57 Merrifield Peptidsynthese

58 Merrifield Peptidsynthese Die funktionellen Gruppen von Aminosäureseitenketten müssen ebenfalls maskiert werden Die Schutzgruppen müssen säurestabil sein, da Boc unter sauren Bedingungen abgespalten werden muss Verwendung der Fmoc Schutzgruppe Sh N H 2, CH 3 CN N H R H N R NH 2

59 Merrifield Peptidsynthese Nach erfolgreicher Peptidsynthese werden alle Fmoc Schutzgruppen entfernt

60 Quellen P. Wuts, T. W. Greene, Greene s Protective Groups In rganic Synthesis 2007, 4. Auflage, John Wiley & Sons, New Jersey. M. Nakatsuka, J. A. Ragan, T. Sammatia, D. B. Smith, D. E. Uehling, S. L. Schreiber, Total Synthesis of FK506 and an FKBP Probe Reagent, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, K. Horita, T. Yoshioka, T. Tanaka, Y. ikawa,. Yonemitsu, n The Selectivity f Deprotection f Benzyl, MPM (4 Methoxybenzyl) And DMPM (3,4 Dimethoxybenzyl) Protecting Groups For Hydroxy Funktions, Tetrahedron 1986,, 42, 11, R. B. Merrifield, Festphasen Synthese (Nobel Vortrag), Angew. Chem. 1985, 10, P. Sieber, B. Kamber, A. Hartmann, A. Johl, B. Riniker, W Rittel, Helv. Chim. Actu 1974, 57, C. M. Hayward, D. Yohannes, S. J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, A. D. Piscopio, N. Minowa, T. K. Chakraborty, K. Koide, P. Bertinato, K. C. Nicolaou, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993, , ihrd. 1993, K. C. Nicolaou, T. K. Chakraborty, A. D. Piscopio, N. Mmowa, P. Bertindto, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, T. Tdnaka, Y. ikawa. T. Hamdda,. Yonemitsu. Tetrahedron Lett , M. Isohe, M. Kitamura, T. Goto, Tetrahedron Lett. 1979,